Ксiгдуо пролонг таб пролонг в/о 10мг/1000мг №28

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КСІГДУО Пролонг

(XIGDUO Prolong)

Склад:

5/1000 мг: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, пролонгованої дії містить дапагліфлозину пропандіолу 6,15 мг, що еквівалентно 5 мг дапагліфлозину та метформіну гідрохлориду 1005,04 мг;

10/1000 мг: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, пролонгованої дії містить дапагліфлозину пропандіолу 12,30 мг, що еквівалентно 10 мг дапагліфлозину та метформіну гідрохлориду 1005,04 мг;

10/500 мг: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, пролонгованої дії містить дапагліфлозину пропандіолу 12,30 мг, що еквівалентно 10 мг дапагліфлозину та метформіну гідрохлориду 502,61 мг;

допоміжні речовини: натрію карбоксиметилцелюлоза, гіпромелоза 2208, гіпромелоза 2910 (для 10/500 мг), целюлоза мікрокристалічна РН102 (для 10/500 мг), кремнію діоксид, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна РН302, лактоза безводна, кросповідон, барвник Opadry^® II Yellow 85F12372 (для 10/1000 мг), барвник Opadry^® II Pink 85F94333 (для 10/500 мг), барвник Opadry^® II Pink 85F94592 (для 5/1000 мг).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості:

5/1000 мг: таблетка, вкрита плівковою оболонкою, від рожевого до темно-рожевого кольору, двоопукла, овальна, з гравіруванням ″1071″ і ″5/1000″ з однієї сторони та плоска з іншої сторони.

10/500 мг: таблетка, вкрита плівковою оболонкою, рожевого кольору, двоопукла, капсулоподібна, з гравіруванням ″1072″ і ″10/500″ з однієї сторони та плоска з іншої сторони.

10/1000 мг: таблетка, вкрита плівковою оболонкою, від жовтого до темно-жовтого кольору, двоопукла, овальна, з гравіруванням ″1073″ і ″10/1000″ з однієї сторони та плоска з іншої сторони.

Фармакотерапевтична група. Засоби для лікування цукрового діабету. Метформін в комбінації з дапагліфлозином. Код ATX A10B D15.

Фармакологічні властивості.

КСІГДУО Пролонг поєднує в собі два гіпоглікемічні засоби з механізмами дії, що доповнюють один одного, для поліпшення контролю глікемії у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу: дапагліфлозин, селективний та зворотний інгібітор натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (НЗКТГ-2), і метформіну гідрохлорид, бігуанід.

Дапагліфлозин

Натрійглюкозний котранспортер 2-го типу (SGLT2), який експресується в проксимальних ниркових канальцях, відповідає за реабсорбцію більшої частини відфільтрованої глюкози з просвіту канальців. Дапагліфлозин є селективним та зворотним інгібітором SGLT2. Шляхом інгібування SGLT2 дапагліфлозин зменшує реабсорбцію відфільтрованої глюкози і знижує нирковий поріг для глюкози, тим самим збільшує екскрецію глюкози з сечею.

Метформіну гідрохлорид

Метформін покращує толерантність до глюкози у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, знижуючи базальний та постпрандіальний рівні глюкози в плазмі крові. Метформін знижує синтез глюкози в печінці, знижує всмоктування глюкози в кишечнику й підвищує чутливість до інсуліну шляхом посилення периферичного захоплення й утилізації глюкози. Метформін не спричиняє гіпоглікемії ні у хворих на цукровий діабет 2-го типу, ні у здорових добровольців, за винятком незвичайних обставин, і не викликає гіперінсулінемії. Під час лікування метформіном секреція інсуліну не змінюється, при цьому рівень інсуліну натщесерце та добове значення плазмового рівня інсуліну можуть у дійсності знизитися.

Фармакодинаміка.

Дапагліфлозин

У здорових учасників дослідження та пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу після застосування дапагліфлозину спостерігалося збільшення кількості глюкози, виведеної із сечею. Приблизно 70 г глюкози виводилося із сечею на добу при застосуванні дапагліфлозину в дозі 5 або 10 мг на добу у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу протягом 12 тижнів. Подібне максимальне виведення глюкози спостерігалося в разі застосування дапагліфлозину в добовій дозі 20 мг. Така екскреція глюкози з сечею при застосуванні дапагліфлозину також призводить до збільшення об’єму сечі.

Кардіоелектрофізіологія

Застосування дапагліфлозину не було пов'язано з клінічно значущим подовженням інтервалу QTc у разі застосування препарату в добових дозах до 150 мг (доза, яка 15 разів перевищувала рекомендовану дозу) у дослідженні за участю здорових добровольців. Крім того, клінічно значущого впливу на інтервал QTc не спостерігалося після застосування здоровими добровольцями дапагліфлозину в разових дозах до 500 мг (доза, яка в 50 разів перевищувала рекомендовану дозу).

Фармакокінетика.

Застосування КСІГДУО Пролонг вважається біоеквівалентним сумісному застосуванню відповідних доз дапагліфлозину («Форксіга») і оригінального метформіну гідрохлориду пролонгованої дії, які застосовуються разом у вигляді окремих таблеток.

Застосування препарату КСІГДУО Пролонг здоровими добровольцями після стандартного прийому їжі та натще забезпечує однакову експозицію для дапагліфлозину та метформіну сповільненого вивільнення. Порівняно з застосуванням препарату натще, у разі застосування препарату під час стандартного прийому їжі спостерігаються зменшення на 35 % та затримка на 1-2 години в досягненні максимальних концентрацій дапагліфлозину в плазмі крові. Такий вплив прийому їжі не вважається клінічно значущим. Прийом їжі не чинить істотного впливу на фармакокінетику метформіну у разі його застосування у складі препарату КСІГДУО Пролонг.

Всмоктування

Дапагліфлозин

Після перорального застосування дапагліфлозину максимальні концентрації препарату в плазмі крові (C_max), як правило, досягаються протягом 2 годин після застосування препарату натще. Значення C_max і AUC збільшуються пропорційно збільшенню дози дапагліфлозину у разі підвищення дози препарату в діапазоні терапевтичних доз. Абсолютна біодоступність дапагліфлозину після перорального застосування препарату в дозі 10 мг становить 78 %. Застосування препарату з їжею з високим вмістом жирів знижує C_max дапагліфлозину на 50 % і подовжує показник T_max приблизно на 1 годину, але не змінює показник AUC порівняно з прийомом препарату натще. Ці зміни не вважаються клінічно значущими і дапагліфлозин може застосовуватися незалежно від прийому їжі.

Метформіну гідрохлорид

Після одноразового перорального прийому метформіну сповільненого вивільнення медіана досягнення C_max дорівнює 7 годинам та має діапазон від 4 до 8 годин. Ступінь всмоктування метформіну (за визначенням по AUC) із метформіну сповільненого вивільнення у вигляді таблеток підвищується приблизно на 50 % при прийомі з їжею.

Впливу їжі на C_max і T_max метформіну не спостерігалося.

Дапагліфлозин

Дапагліфлозин зв'язується з білками приблизно на 91%. У пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки зв'язування препарату з білками не змінюється.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження розподілу метформіну сповільненого вивільнення не проводилися; проте уявний об’єм розподілу (V/F) метформіну після одноразового перорального застосування метформіну з негайним вивільненням у дозі 850 мг становив у середньому 654 ± 358 л. Метформін незначною мірою зв’язується з білками плазми крові, на відміну від сульфонілсечовини, ступінь зв’язування з білками якої дорівнює більше 90 %. Метформін проникає в еритроцити.

Дапагліфлозин

Метаболізм дапагліфлозину опосередковується, головним чином, UGT1A9; метаболізм, опосередкований CYP, у людей незначний. Дапагліфлозин інтенсивно метаболізується, в першу чергу з утворенням дапагліфлозину 3-O-глюкуроніду, що є неактивним метаболітом. Дапагліфлозину 3-О-глюкуронід складає 61 % від дози [14С]-дапагліфлозину 50 мг і є переважаючим у плазмі крові людини компонентом, пов'язаним з препаратом.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження з внутрішньовенним введенням одноразової дози здоровим добровольцям показали, що метформін екскретується у незміненому вигляді з сечею та не піддається метаболізму в печінці (у людей не було виявлено ніяких метаболітів) або екскреції з жовчю.

Дослідження метаболізму метформіну із сповільненим вивільненням у разі застосування препарату в таблетках не проводилися.

Дапагліфлозин

Дапагліфлозин і пов’язані з ним метаболіти в основному виводяться за допомогою екскреції із сечею. Після застосування [14С]-дапагліфлозину в разовій дозі 50 мг 75 % і 21 % загальної радіоактивності виводиться відповідно із сечею та калом. Із сечею менше 2 % дози препарату виводиться у незміненому вигляді. З калом у незміненому вигляді виводиться приблизно 15 % дози препарату.

Середній кінцевий період напіввиведення з плазми крові (t_1/2) дапагліфлозину становить приблизно 12,9 години після одноразового перорального прийому дапагліфлозину в дозі 10 мг.

Метформіну гідрохлорид

Нирковий кліренс метформіну перевищує кліренс креатиніну приблизно в 3,5 раза, що вказує на канальцеву секрецію як на основний шлях елімінації метформіну. Після перорального застосування метформіну приблизно 90 % препарату, що всмоктався, виводиться нирками протягом перших 24 годин. Період напіввиведення з плазми крові становить близько 6,2 години. Період напіввиведення становить приблизно 17,6 години, що вказує на можливу участь еритроцитів в ролі депо розподілу препарату.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Дапагліфлозин

При рівноважній концентрації препарату (20 мг дапагліфлозину один раз на добу протягом 7 днів) пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу та з порушеннями функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня (що було визначено за розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ)) мали геометричні середні значення системної експозиції дапагліфлозину, які були вище на 45 %, в 2,04 і 3,03 раза, відповідно, ніж аналогічні показники у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з нормальною функцією нирок. Більш висока системна експозиція дапагліфлозину у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та з порушеннями функції нирок не призводив відповідно до більш високої добової екскреції глюкози. Добова екскреція глюкози з сечею при рівноважній концентрації препарату у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та з порушеннями функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня була відповідно на 42 %, 80 % і 90 % нижче, ніж у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з нормальною функцією нирок. Вплив гемодіалізу на експозицію дапагліфлозину невідомий.

Метформіну гідрохлорид

У пацієнтів зі зниженою функцією нирок (за рШКФ) період напіввиведення метформіну з плазми крові та крові подовжується, і нирковий кліренс знижується пропорційно зниженню рШКФ.

Дапагліфлозин

У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня (клас А і В за класифікацією Чайлда-П’ю) середні показники C_max і AUC дапагліфлозину були відповідно на 12 % і 36 % вище порівняно з показниками підібраних за певними параметрами здорових учасників дослідження в контрольній групі після разового застосування дапагліфлозину в дозі 10 мг. Ці відмінності не розглядалися як клінічно значущі. У пацієнтів з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) середні показники C_max і AUC дапагліфлозину були відповідно на 40 % і 67 % вище порівняно з показниками підібраних за певними параметрами здорових учасників дослідження в контрольній групі.

Метформіну гідрохлорид

Фармакокінетичні дослідження метформіну за участю пацієнтів з порушеннями функції печінки не проводилися.

Пацієнти літнього віку

Дапагліфлозин

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, вік не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози препарату не потрібна.

Метформіну гідрохлорид

Деякі дані, отримані у ході проведення контрольованих фармакокінетичних досліджень метформіну за участю здорових осіб літнього віку, свідчать про те, що загальний плазмовий кліренс метформіну знижується, період напіввиведення препарату подовжується і C_max збільшується порівняно з аналогічними показниками у здорових осіб молодшого віку.

Таким чином, зміна фармакокінетики метформіну з віком, перш за все, пояснюється зміною функції нирок.

Фармакокінетика препарату КСІГДУО Пролонг в педіатричній популяції не вивчалась.

Дапагліфлозин

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, стать не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози препарату не потрібна.

Метформіну гідрохлорид

Фармакокінетичні параметри метформіну у здорових осіб і пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу суттєво не відрізнялися під час проведення аналізу даних за ознакою статі (чоловіки = 19, жінки = 16). Крім того, в контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу гіпоглікемічний ефект метформіну був порівнянним у чоловіків і жінок.

Дапагліфлозин

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, расова належність (представники європеоїдної, негроїдної або монголоїдної раси) не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози препарату не потрібна.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження фармакокінетичних параметрів метформіну залежно від расової належності не проводилися. У ході проведення контрольованих клінічних досліджень застосування метформіну пацієнтам з цукровим діабетом 2-го типу гіпоглікемічний ефект був порівнянним у представників європеоїдної (n = 249), негроїдної (n = 51) раси та вихідців з Латинської Америки (n = 24).

Дапагліфлозин

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, маса тіла не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози препарату не потрібна.

Окремі фармакокінетичні дослідження лікарської взаємодії з препаратом КСІГДУО Пролонг не проводилися, хоча такі дослідження були проведені з окремими компонентами препарату дапагліфлозином і метформіном.

Дапагліфлозин

У ході проведення досліджень в умовах in vitro дапагліфлозин і дапагліфлозину 3-О-глюкуронід не пригнічували активність CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 та не індукували активність CYP 1A2, 2B6 або 3A4. Дапагліфлозин є слабким субстратом для активного переносника Р-глікопротеїну (Р-gp), а дапагліфлозину 3-O-глюкуронід є субстратом для активного переносника OAT3. Дапагліфлозин або дапагліфлозину 3-О-глюкуронід суттєво не пригнічували активність активних переносників P-gp, OCT2, OAT1 або OAT3. В цілому, дапагліфлозин навряд чи впливає на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарських препаратів, які є субстратами для P-gp, OCT2, OAT1 або OAT3.

У таблиці нижче представлені ефекти інших одночасно застосовуваних препаратів на метформін.

Вплив одночасно застосовуваних препаратів на плазмову системну експозицію метформіну

*Метформін і всі одночасно застосовувані препарати застосовувалися у вигляді разових доз.

† Процентна зміна (з/без одночасного застосування препарату і без зміни = 0 %); ↑ і ↓ вказують відповідно на збільшення і зменшення експозиції.

‡ AUC = AUC(INF) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу від нуля до нескінченності).

§ Співвідношення арифметичних середніх значень.

Вплив метформіну на інші препарати

У таблиці нижче представлені ефекти метформіну на інші одночасно застосовувані препарати.

*Метформін і всі одночасно застосовувані препарати застосовувалися у вигляді разових доз.

† Процентна зміна (з/без одночасного застосування препарату і без зміни = 0 %); ↑ і ↓ вказують відповідно на збільшення і зменшення експозиції.

‡ AUC = AUC(INF) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу від нуля до нескінченності), якщо не вказано інше.

§ Співвідношення арифметичних середніх значень, p-значення різниці < 0,05.

¶ Значення AUC (0−24 год) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу від нуля до 24 год), про які повідомлялося.

# Співвідношення арифметичних середніх значень.

У таблиці нижче представлені ефекти одночасно застосовуваних препаратів на дапагліфлозин. Корекція дози дапагліфлозину не потрібна.

*Одноразова доза, якщо не вказано інше.

†Процентна зміна (з/без одночасного застосування препарату і без зміни = 0 %); ↑ і ↓ вказують відповідно на збільшення і зменшення експозиції.

‡ AUC = AUC(INF) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу від нуля до нескінченності) для препаратів, які застосовувалися у вигляді разових доз, і AUC = AUC(TAU) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу з мінімальною концентрацією в кінці першого інтервалу доз) для препаратів, які застосовувалися у вигляді багаторазових доз.

У таблиці нижче представлені ефекти дапагліфлозину на інші одночасно застосовувані препарати. Дапагліфлозин суттєво не впливав на фармакокінетику одночасно застосовуваних препаратів.

* Одноразова доза, якщо не вказано інше.

† Процентна зміна (з/без одночасного застосування препарату і без зміни = 0 %); ↑ і ↓ вказують відповідно на збільшення і зменшення експозиції.

‡ AUC = AUC(INF) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу від нуля до нескінченності) для препаратів, які застосовувалися у вигляді разових доз, і AUC = AUC(TAU) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу з мінімальною концентрацією в кінці першого інтервалу доз) для препаратів, які застосовувалися у вигляді багаторазових доз.

Клінічні характеристики.

Показання.

КСІГДУО Пролонг показаний як доповнення до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічного контролю у дорослих з цукровим діабетом 2-го типу, для яких лікування дапагліфлозином і метформіном вважається доцільним.

Протипоказання.

КСІГДУО Пролонг протипоказаний пацієнтам з:

- гіперчутливістю до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин;

- будь-яким видом гострого метаболічного ацидозу (таким як молочнокислий ацидоз, діабетичний кетоацидоз);

- діабетичною прекомою;

- тяжкою нирковою недостатністю (СКФ < 30 мл/хв) (дивись розділ «Особливості застосування»;

- гострими станами, які можуть впливати на функцію нирок, такими як:

- дегідратація,

- тяжка інфекція,

- шок;

- гострим або хронічним захворюванням, яке може спричинити гіпоксію тканин, таким як:

- серцева або дихальна недостатність,

- недавно перенесений інфаркт міокарда,

- шок;

- порушенням функції печінки

- гострою алкогольною інтоксикацією, алкоголізмом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Позитивний тест на наявність глюкози в сечі

Дапагліфлозин

Моніторинг глікемічного контролю з проведенням тестів на наявність глюкози в сечі не рекомендується пацієнтам, які приймають інгібітори SGLT2, оскільки інгібітори SGLT2 збільшують екскрецію глюкози з сечею, і це призведе до отримання позитивних результатів при визначенні вмісту глюкози в сечі. При проведенні моніторингу глікемічного стану слід використовувати альтернативні методи дослідження.

Дапагліфлозин

Моніторинг глікемічного контролю з проведенням аналізу на визначення 1,5-АГ не рекомендується, оскільки вимірювання рівнів 1,5-АГ є ненадійним методом дослідження в оцінці глікемічного стану в пацієнтів, які приймають інгібітори SGLT2. При проведенні моніторингу глікемічного стану слід використовувати альтернативні методи дослідження.

Топірамат або інші інгібітори карбоангідрази (наприклад, зонісамід, ацетазоламід або дихлорфенамід) часто спричиняють зниження рівня бікарбонату у сироватці крові та призводять до гіперхлоремічного метаболічного ацидозу без змін аніонного інтервалу, гіперхлоремічного метаболічного ацидозу. Сумісне застосування цих лікарських засобів із препаратом КСІГДУО Пролонг підвищує ризик розвитку молочнокислого ацидозу. Може бути доцільним більш частий контроль стану таких пацієнтів.

Препарати, що виводяться нирками шляхом канальцевої секреції (наприклад, катіонні препарати, такі як циметидин), здатні до взаємодії з метформіном через конкурування за загальну канальцеву транспортну систему нирок, можуть збільшувати кумуляцію метформіну і підвищувати ризик розвитку лактоацидозу. Може бути доцільний більш частий контроль стану таких пацієнтів.

Алкоголь

Алкоголь здатен потенціювати дію метформіну на метаболізм лактату. Потрібно застерегти пацієнтів від надмірного споживання алкоголю під час застосування препарату КСІГДУО Пролонг.

Метформіну гідрохлорид

Деякі лікарські засоби здатні спричиняти розвиток гіперглікемії та можуть призвести до втрати глікемічного контролю. До таких препаратів належать тіазиди та інші сечогінні засоби, кортикостероїди, фенотіазини, гормони щитовидної залози, естрогени, пероральні протизаплідні засоби, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів та ізоніазид. Коли такі препарати призначають пацієнту, який приймає препарат КСІГДУО Пролонг, необхідно встановити ретельне спостереження за пацієнтом, щоб підтримувати необхідний рівень глікемічного контролю. Коли застосування таких препаратів відміняють для пацієнта, який приймає препарат КСІГДУО Пролонг, необхідно встановити ретельне спостереження за пацієнтом на предмет розвитку гіпоглікемії.

Під час проведення досліджень взаємодій шляхом введення одноразової дози здоровим добровольцям фармакокінетика метформіну та пропранололу, а також метформіну та ібупрофену не змінилася.

Особливості застосування.

Молочнокислий ацидоз

У післяреєстраційний період сповіщалось про випадки молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, включаючи летальні випадки. У цих випадках молочнокислий ацидоз починався майже непомітно і супроводжувався неспецифічними симптомами, такими як нездужання, міалгія, абдомінальний біль, респіраторний дистрес або посилення сонливості; проте при тяжкому ацидозі спостерігалися гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентна брадіаритмія. Молочнокислий ацидоз, пов’язаний із застосуванням метформіну, характеризувався підвищенням концентрацій лактату в крові (> 5 ммоль/л), ацидозом із аніонним інтервалом (без ознак кетонурії або кетонемії), та збільшенням співвідношення лактат:піруват; рівні метформіну у плазмі крові зазвичай становили > 5 мкг/мл. Метформін знижує захоплення лактату печінкою, підвищуючи рівні лактату у крові, що збільшує ризик розвитку молочнокислого ацидозу, особливо у пацієнтів групи ризику.

У разі підозри на молочнокислий ацидоз, пов’язаний із застосуванням метформіну, потрібно негайно вдатися до підтримувальних заходів в умовах стаціонару, а також негайно припинити застосування препарату КСІГДУО Пролонг. Якщо у пацієнтів, яких лікують препаратом КСІГДУО Пролонг, діагностовано молочнокислий ацидоз або є сильна підозра на його наявність, рекомендується негайно провести гемодіаліз з метою корекції ацидозу та виведення накопиченого метформіну (метформіну гідрохлорид виводиться шляхом діалізу із кліренсом до 170 мл/хв за умов належної гемодинаміки). Гемодіаліз часто сприяв зникненню симптомів та одужанню пацієнта.

Необхідно повідомити пацієнтам та їх родинам про симптоми молочнокислого ацидозу і проінструктувати їх, щоб у разі появи цих симптомів вони припинили застосування препарату КСІГДУО Пролонг та повідомили про появу цих симптомів своєму лікарю.

Рекомендації щодо зниження ризику та корекції молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, у разі наявності факторів ризику, наведені нижче.

Порушення функції нирок: випадки молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, у післяреєстраційний період переважно траплялися у пацієнтів зі значними порушеннями функції нирок. Ризик кумуляції метформіну та розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, зростає зі збільшенням тяжкості порушення функції нирок, оскільки мтеофрмін значною мірою виводиться нирками.

• Перед початком терапії препаратом КСІГДУО Пролонг необхідно розрахувати швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ).
• КСІГДУО Пролонг не рекомендований пацієнтам із помірною нирковою недостатністю (рШКФ менше 60 мл/хв/1,73 м²), оскільки ефективність дапагліфлозину залежить від функції нирок та знижується у пацієнтів із помірним порушенням функції нирок та відсутня у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м²).
• протипоказаний пацієнтам із рШКФ менше 60 мл/хв/1,73 м².
• рШКФ слід визначати щонайменше щороку всім пацієнтам, які одержують КСІГДУО Пролонг. Пацієнтам, які мають підвищений ризик порушення функції нирок (наприклад, літні особи), функцію нирок слід оцінювати частіше.

Взаємодія з лікарськими засобами: одночасне застосування препарату КСІГДУО Пролонг із певними препаратами підвищує ризик розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну; до таких препаратів належать лікарські засоби, що пошкоджують функцію нирок, призводять до значних змін гемодинаміки, впливають на кислотно-лужний баланс або посилюють кумуляцію метформіну (наприклад, катіонні препарати). Тому може бути доцільний більш частий контроль стану таких пацієнтів.

Вік 65 або більше років: ризик розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, зростає зі збільшенням віку, оскільки у пацієнтів літнього віку частіше трапляється порушення функції печінки, нирок або серця, ніж у пацієнтів більш молодого віку. Пацієнтам літнього віку слід частіше оцінювати функцію нирок.

Рентгенологічні дослідження із застосуванням контрастних речовин: внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин пацієнтам, які отримували метформін, призводило до гострого погіршання ниркової функції та розвитку молочнокислого ацидозу. Пацієнтам, які мають в анамнезі порушення функції печінки, алкоголізм або серцеву недостатність та пацієнтам, яким будуть вводити йодовані контрастні речовини внутрішньоартеріально, необхідно припинити застосування препарату КСІГДУО Пролонг на час проведення процедури обстеження, що передбачає введення йодованих контрастних речовин, або до неї. Через 48 годин після процедури слід повторно оцінити рШКФ, і якщо функція нирок виявиться стабільною, застосування препарату КСІГДУО Пролонг можна поновити.

Хірургічне втручання та інші процедури: припинення споживання їжі та рідин на час хірургічних або інших процедур збільшує ризик гіповолемії, розвитку артеріальної гіпотензії та порушення функції нирок. Застосування препарату КСІГДУО Пролонг слід тимчасово припинити, поки споживання пацієнтами їжі та рідини обмежене.

Гіпоксичні стани:декілька випадків молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, у післяреєстраційний період трапились у пацієнтів із гострою застійною серцевою недостатністю (зокрема такою, що супроводжувалася гіпоперфузією та гіпоксемією. Серцево-судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда, сепсис, та інші стани, що супроводжуються гіпоксемією, спричиняли появу молочнокислого ацидозу, а також можуть спричинити преренальну азотемію. Якщо виникнуть подібні явища застосування препарату КСІГДУО Пролонг слід припинити.

Надмірне споживання алкоголю: алкоголь потенціює вплив метформіну на метаболізм лактату, що збільшує ризик розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну. Слід застерегти пацієнтів від надмірного споживання алкоголю під час застосування препарату КСІГДУО Пролонг.

Порушення функції печінки: у пацієнтів із порушеннями функції печінки траплялися випадки молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну. Це може бути зумовлено порушенням кліренсу лактату, що призводить до більш високих рівнів лактату у крові. Тому пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками хвороби печінки слід уникати застосування препарату КСІГДУО Пролонг.

Дапагліфлозин викликає зменшення внутрішньосудинного об’єму. Симптоматична артеріальна гіпотензія може виникнути після початку лікування дапагліфлозином, особливо у пацієнтів з порушеною функцією нирок (рШКФ менше 60 мл/хв/1,73 м²), у пацієнтів літнього віку або пацієнтів, які отримують петльові діуретики. Перед початком лікування препаратом КСІГДУО Пролонг у таких пацієнтів необхідно оцінити та відкоригувати ступінь зневоднення. Після початку терапії рекомендується проводити моніторинг симптомів розвитку артеріальної гіпотензії.

Випадки кетоацидозу, серйозного, загрозливого для життя стану, що вимагає негайної госпіталізації, були зареєстровані у період післяреєстраційного спостереження у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го і 2-го типу, які застосовували інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (НЗКТГ2), у тому числі дапагліфлозин. У пацієнтів, які застосовували дапагліфлозин, зареєстровані випадки кетоацидозу з летальним наслідком. Лікарський засіб КСІГДУО Пролонг не призначений для застосування пацієнтам із цукровим діабетом 1-го типу.

Пацієнтів, у яких на тлі застосування препарата КСІГДУО Пролонг виникають симптоми тяжкого метаболічного ацидозу, потрібно обстежити на наявність кетоацидозу, незалежно від концентрації глюкози у крові, оскільки на тлі застосування КСІГДУО Пролонг кетоацидоз може бути наявним, навіть якщо рівень глюкози у крові нижче 250 мг/дл. У разі підозри на кетоацидоз слід припинити застосування препарату, обстежити пацієнта і невідкладно розпочати лікування. Для корекції кетоацидозу може потребуватися застосування інсуліну, введення рідин і поповнення нестачі вуглеводів.

За даними післяреєстраційних повідомлень, у багатьох випадках, особливо у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу, наявність кетоацидозу була розпізнана не одразу, і лікування розпочато із затримкою через те, що концентрація глюкози у крові була нижчою за рівні, що зазвичай очікуються у випадку діабетичного кетоацидозу (часто менше 250 мг/дл). Симптоми на момент обстеження свідчили про дегідратацію і тяжкий метаболічний ацидоз і включали у себе нудоту, блювання, біль у животі, загальне нездужання і задишку. В деяких випадках були виявлені фактори схильності до кетоацидозу, такі як зменшення дози інсуліну, гостре захворювання з гарячкою, зменшення споживання калорій через хворобу або хірургічне втручання, розлади з боку підшлункової залози, що дають підстави припустити недостатність інсуліну (наприклад, цукровий діабет 1-го типу, наявність в анамнезі панкреатиту або хірургічного втручання на підшлунковій залозі), та зловживання алкоголем.

Перед початком застосування препарата КСІГДУО Пролонг слід врахувати наявність в анамнезі пацієнта факторів, що можуть сприяти розвитку кетоацидозу, в тому числі зумовлену будь-якими причинами панкреатичну недостатність інсуліну, обмежене споживання калорій і зловживання алкоголем. За пацієнтами, які застосовують КСІГДУО Пролонг, потрібно спостерігати на випадок розвитку кетоацидозу і тимчасово припинити застосування препарату у клінічних ситуаціях, що можуть спровокувати розвиток кетоацидозу (наприклад, тривале голодування через гостру хворобу або хірургічне втручання).

Дапагліфлозин спричиняє зменшення внутрішньосудинного об’єму і може спричинити порушення функції нирок. Надходили післяреєстраційні повідомлення про випадки гострого ураження нирок у пацієнтів, які одержували дапагліфлозин, деякі із цих пацієнтів потребували госпіталізації та проведення діалізу; деякі повідомлення стосувалися пацієнтів віком до 65 років.

Перед початком застосування препарату КСІГДУО Пролонг слід зважити на наявність факторів, що можуть провокувати розвиток гострого ураження нирок, включаючи гіповолемію, хронічну ниркову недостатність, застійну серцеву недостатність та супутнє застосування лікарських засобів (діуретиків, інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину-ІІ, НПЗЗ). Може бути доцільною тимчасова відміна КСІГДУО Пролонг у разі зменшення перорального споживання їжі (наприклад, через гостру хворобу або голодування) або втрати рідини (через шлунково-кишкове захворювання або надмірний вплив високих температур); слід спостерігати за пацієнтами на випадок появи симптомів гострого ураження нирок. У разі гострого ураження нирок необхідно негайно припинити застосування препарату КСІГДУО Пролонг і розпочати лікування.

Дапагліфлозин підвищує рівні креатиніну у сироватці крові і знижує рШКФ. Пацієнти літнього віку та пацієнти із порушеннями функції нирок можуть бути більш схильними до цих змін. Небажані реакції, пов’язані з нирковою функцією, можуть виникнути після початку лікування препаратом КСІГДУО Пролонг. Перед початком лікування препаратом КСІГДУО Пролонг, а також періодично після того слід проводити оцінку функції нирок. Препарат протипоказаний пацієнтам із рШКФ менше 60 мл/хв/1,73 м².

У післяреєстраційний період у пацієнтів, які застосовували інгібітори НЗКТГ2, у тому числі дапагліфлозин, зареєстровані випадки серйозних інфекцій сечовивідних шляхів, в тому числі уросепсису і пієлонефриту, що вимагали госпіталізації. Застосування інгібіторів НЗКТГ2 підвищує ризик виникнення інфекцій сечовивідних шляхів. Пацієнтів необхідно обстежити на наявність симптомів інфекцій сечовивідних шляхів та за наявності показань негайно

Застосування з лікарськими засобами, які викликають розвиток гіпоглікемії

Дапагліфлозин

Інсулін або стимулятори секреції інсуліну, як відомо, викликають розвиток гіпоглікемії. Дапагліфлозин збільшує ризик розвитку гіпоглікемії у поєднанні з інсуліном або стимулятором секреції інсуліну.

Тому, щоб звести до мінімуму ризик розвитку гіпоглікемії, можна знизити дози інсуліну або стимулятора секреції інсуліну при їх застосуванні у комбінації з препаратом КСІГДУО Пролонг.

Метформіну гідрохлорид

Гіпоглікемія не розвивається у пацієнтів, які отримують монотерапію метформіном за звичайних умов застосування, але може мати місце при споживанні недостатньо калорійної їжі, коли інтенсивні фізичні навантаження не компенсуються калорійними добавками, або на фоні супутнього застосування інших препаратів, що знижують рівень глюкози (таких як сульфонілсечовина та інсулін), чи етилового спирту. Особливо чутливими до гіпоглікемічного впливу є пацієнти літнього віку, ослаблені пацієнти та пацієнти, які погано харчуються, а також пацієнти з недостатністю надниркових залоз чи гіпофіза або з алкогольною інтоксикацією. У пацієнтів літнього віку та в пацієнтів, які застосовують бета-адренергічні блокатори, гіпоглікемію може бути складно розпізнати.

Під час контрольованих клінічних досліджень застосування метформіну, що тривали протягом 29 тижнів, приблизно у 7 % пацієнтів спостерігалося зменшення рівнів вітаміну В₁₂ у сироватці крові нижче норми, що не супроводжувалося жодними клінічними проявами. Ймовірно, це зниження зумовлене впливом комплексу «вітамін В₁₂-внутрішній фактор Кастла» на абсорбцію вітаміну В₁₂, однак воно дуже рідко супроводжується анемією і при припиненні прийому метформіну або при призначенні вітаміну В₁₂ досить швидко зникає. Пацієнтам, які приймають препарат КСІГДУО Пролонг, рекомендується щорічно проводити оцінку гематологічних параметрів, а при виявленні будь-яких очевидних порушень проводити необхідне обстеження та лікування.

У деяких осіб (із недостатнім рівнем споживання або засвоєння вітаміну В₁₂ чи кальцію) спостерігається схильність до зниження рівнів вітаміну В₁₂ нижче норми. Для таких пацієнтів може бути корисним регулярне, кожні 2−3 роки, визначення рівнів вітаміну В₁₂ у сироватці крові.

Застосування дапагліфлозину збільшує ризик розвитку грибкових інфекцій статевих органів. Пацієнти з наявністю в анамнезі грибкових інфекцій статевих органів були більш схильні до розвитку грибкових інфекцій статевих органів.

Рекомендований моніторинг і проведення належного лікування.

У разі застосування дапагліфлозину спостерігається підвищення рівнів X-ЛПНЩ. Після початку лікування препаратом КСІГДУО Пролонг рекомендований моніторинг рівнів Х-ЛПНЩ і проведення лікування відповідно до стандарту надання медичної допомоги.

У ході проведення 22 клінічних досліджень повідомлялося про вперше діагностовані випадки раку сечового міхура в 10 з 6045 пацієнтів (0,17 %), які отримували дапагліфлозин, і в 1 з 3512 пацієнтів (0,03 %), які отримували плацебо/препарат порівняння. Після виключення пацієнтів, у яких вплив досліджуваним препаратом на момент встановлення діагнозу раку сечового міхура становив менше одного року, було зареєстровано 4 випадки раку сечового міхура у разі застосування дапагліфлозину і не спостерігалося жодного випадку у разі застосування плацебо/препарату порівняння. Фактори ризику розвитку раку сечового міхура та наявність гематурії (потенційного показника вже наявних пухлин) були збалансовані між групами лікування на вихідному рівні. Було зареєстровано занадто мало випадків, щоб визначити, чи розвиток цих явищ пов’язаний із застосуванням дапагліфлозину.

Даних, щоб визначити, чи впливає дапагліфлозин на вже наявні пухлини сечового міхура, недостатньо. Отже, препарат КСІГДУО Пролонг не рекомендується застосовувати для лікування пацієнтів з активним раком сечового міхура. Для пацієнтів з раком сечового міхура в анамнезі необхідно розглянути переваги глікемічного контролю порівняно з невідомими ризиками рецидиву раку у разі застосування препарату КСІГДУО Пролонг.

Клінічні дослідження, які б надали переконливі докази зниження ризику розвитку макросудинних захворювань при застосуванні препарату КСІГДУО Пролонг або будь-яких інших протидіабетичних засобів, не проводилися.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані щодо застосування препарату КСІГДУО Пролонг або дапагліфлозину вагітним жінкам відсутні. Дослідження на щурах, які отримували дапагліфлозин, продемонстрували токсичну дію препарату на розвиток нирок у періоди, які відповідають другому і третьому триместрам вагітності у людини.

Тому застосування цього лікарського засобу не рекомендується під час другого та третього триместрів вагітності. Обмежені дані щодо застосування метформіну вагітним жінкам не вказують на підвищений ризик вроджених вад розвитку. У дослідженнях на тваринах із застосуванням метформіну не відзначалося негативного впливу на вагітність, ембріональний або фетальний розвиток, пологи або постнатальний розвиток.

Коли пацієнтка планує завагітніти, а також під час вагітності, для лікування цукрового діабету рекомендовано застосовувати не цей лікарський засіб, а інсулін для підтримки рівня глюкози у крові, максимально наближеного до нормального, з метою зниження ризику виникнення вад розвитку плоду, пов’язаних з неналежним рівнем глюкози у крові.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється цей лікарський засіб або дапагліфлозин (та/або його метаболіти) у грудне молоко людини. Наявні дані щодо фармакодинаміки/токсикології у тварин виявили екскрецію дапагліфлозину/метаболітів у молоко, а також фармакологічно-опосередковані ефекти у потомства під час грудного вигодовування. Метформін виділяється у грудне молоко людини у невеликих кількостях. Ризик для новонароджених/немовлят не може бути виключений. Не слід застосовувати цей лікарський засіб під час годування груддю.

Репродуктивна функція

Вплив цього лікарського засобу або дапагліфлозину на репродуктивну функцію у людини не вивчався. У самців і самок щурів дапагліфлозин у будь-якій досліджуваній дозі не впливав на репродуктивну функцію. Дослідження на тваринах не виявили репродуктивної токсичності метформіну.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дапагліфлозін і метформін не впливають або чинять незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами. Якщо дапагліфлозин застосовують у комбінації з сульфонілсечовиною або інсуліном, слід попередити пацієнтів через ризик розвитку гіпоглікемії.

Спосіб застосування та дози.

Лікарю необхідно індивідуалізувати початкову дозу препарату КСІГДУО Пролонг, враховуючи поточне лікування пацієнта.

Препарат КСІГДУО Пролонг слід приймати один раз на добу, вранці, з прийомом їжі, поступово збільшуючи дозу, щоб зменшити частоту побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ), що розвиваються через дію метформіну. Таблетки препарату КСІГДУО Пролонг слід ковтати цілими, не подрібнювати, не розламувати і не жувати. Іноді неактивні компоненти препарату КСІГДУО Пролонг виводитимуться з калом у вигляді м’якої гідратованої маси, що може нагадувати оригінальну таблетку.

Дозу препарату можна коригувати відповідно до ефективності та переносимості препарату, не перевищуючи при цьому максимальну рекомендовану добову дозу 10 мг для дапагліфлозину і 2000 мг для метформіну гідрохлориду.

Перед початком лікування препаратом КСІГДУО Пролонг пацієнти, які приймають вечірню дозу метформіну подовженої дії, повинні пропустити прийом останньої дози.

У пацієнтів з гіповолемією рекомендується відкоригувати цей стан до початку лікування препаратом КСІГДУО Пролонг.

Необхідно проводити оцінку функції нирок до початку терапії препаратом КСІГДУО Пролонг і періодично після цього.

КСІГДУО Пролонг протипоказаний пацієнтам із розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ) менше 60 мл/хв/1,73 м².

Немає необхідності коригувати дозу препарату КСІГДУО Пролонг для пацієнтів із легкими порушеннями функції нирок (рШКФ = 60 мл/хв/1,73 м² або більше).

Припинення застосування препарату через проведення обстежень із застосуванням йодованих контрастних речовин

Пацієнтам, які мають в анамнезі захворювання печінки, алкоголізм або серцеву недостатність, та пацієнтам, яким будуть вводити йодовані контрастні речовини внутрішньоартеріально, необхідно припинити застосування препарату КСІГДУО Пролонг на час проведення процедури обстеження, що передбачає введення йодованих контрастних речовин, або до неї. Через 48 годин після процедури слід повторно оцінити рШКФ; якщо функція нирок виявиться стабільною, застосування препарату КСІГДУО Пролонг можна поновити.

Пацієнти літнього віку

Немає необхідності у зміні режиму дозування препарату КСІГДУО Пролонг для пацієнтів залежно від віку. Рекомендується більш часто проводити оцінку функції нирок у пацієнтів літнього віку.

Дапагліфлозин

В об’єднаній групі пацієнтів (у складі 21 подвійного сліпого, контрольованого клінічного дослідження безпеки та ефективності застосування дапагліфлозину) в цілому 1424 (24 %) з 5936 пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином, були віком від 65, а 207 (3,5 %) пацієнтів мали вік від 75 років. Після проведення моніторингу за рівнем ниркової функції (рШКФ) був зроблений висновок, що ефективність застосування препарату пацієнтами віком до 65 років і пацієнтами понад 65 років була схожою. Серед пацієнтів віком ≥ 65 років більший відсоток тих, кого лікували дапагліфлозином, зазнали небажаних реакцій, пов’язаних із гіповолемією і порушенням функції нирок або нирковою недостатністю, ніж у групі пацієнтів, які отримували плацебо.

Метформіну гідрохлорид

Контрольовані клінічні дослідження застосування метформіну не передбачали достатньої кількості пацієнтів літнього віку, щоб визначити, чи відповідь на застосування препарату у пацієнтів літнього віку відрізняється від відповіді у пацієнтів молодшого віку, хоча за іншими зареєстрованими даними про клінічний досвід застосування препарату не виявлено різниці у відповіді між пацієнтами літнього віку і пацієнтами молодшого віку.

Метформін в основному виводиться з організму нирками, і ризик розвитку молочнокислого ацидозу в разі застосування метформіну більший у пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок.

Загалом, дозу для літніх пацієнтів слід підбирати з обережністю, починаючи з нижнього значення діапазону доз, з огляду на більшу частоту погіршення функції печінки, нирок або серця, а також наявність супутніх захворювань, або застосування інших лікарських засобів та більш високий ризик розвитку молочнокислого ацидозу.

Пацієнтам похилого віку рекомендована більш часта оцінка функції нирок.

Дапагліфлозин

В об’єднану групу пацієнтів (у складі 21 подвійного сліпого, з використанням активного препарату і плацебо в якості контролю, клінічного дослідження безпеки та ефективності застосування препарату (дапагліфлозин в якості монотерапії або в комбінації з іншими протидіабетичними засобами) були включені 53 % (4906/9339) пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого ступеня тяжкості. Профіль безпеки у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого ступеня тяжкості схожий з профілем безпеки, що спостерігається в загальній популяції.

Порушення функції печінки

Застосування метформіну пацієнтам із порушеннями функції печінки було пов’язано із деякими випадками молочнокислого ацидозу. КСІГДУО Пролонг не рекомендований пацієнтам із порушеннями функції печінки.

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату КСІГДУО Пролонг педіатричним пацієнтам (віком до 18 років) не встановлені.

Передозування.

Дапагліфлозин

Під час клінічних досліджень не було зареєстровано жодного дапагліфлозину. У разі передозування доцільним буде проведення підтримувальних заходів залежно від клінічного стану пацієнта. Виведення дапагліфлозину з організму за допомогою гемодіалізу не вивчалося.

Метформіну гідрохлорид

Під час застосування метформіну гідрохлориду були зареєстровані випадки передозування препарату, включаючи прийом препарату в дозах > 50 г. Гіпоглікемія повідомлялося приблизно в 10 % випадків, але причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням метформіну гідрохлориду встановлений не був.

Про розвиток молочнокислого ацидозу повідомлялося приблизно в 32 % випадків передозування метформіну. Метформін піддається діалізу з кліренсом до 170 мл/хв за умов належної гемодинаміки. Таким чином, для пацієнтів, у яких підозрюється передозування метформіну, гемодіаліз може бути корисним для видалення накопиченого препарату.

Побічні реакції.

Дапагліфлозин і метформіну гідрохлорид

Для оцінки безпеки були використані дані, отримані за участю попередньо визначеної групи пацієнтів у складі 8 короткострокових плацебо-контрольованих досліджень супутнього застосування дапагліфлозину і метформіну негайного або сповільненого вивільнення. У цю об'єднану групу досліджень були включені декілька додаткових досліджень: дослідження монотерапії метформіном і дослідження комбінованого застосування інгібітора дипептидилпептидази-4 (ДПП4) та метформіну або інсуліну та метформіну, 2 дослідження ранньої комбінованої терапії метформіном, а також 2 дослідження за участю пацієнтів з серцево-судинним захворюванням (ССЗ) і цукровим діабетом 2-го типу, які отримували своє звичайне лікування (метформін як базова терапія). Для участі у дослідженнях, під час яких забезпечувалося проведення базової терапії із застосуванням або без застосування метформіну, в об'єднану групу 8 плацебо-контрольованих досліджень були включені тільки ті пацієнти, які отримували лікування метформіном. У ході проведення цих 8 досліджень 983 пацієнти один раз на добу отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та метформіном і 1185 пацієнтів отримували плацебо і метформін. У цих 8 дослідженнях середня тривалість експозиції становила 23 тижні. Середній вік популяції становив 57 років, 2 % осіб були віком понад 75 років. 54 % популяції становили чоловіки; 88 % осіб були європеоїдної раси, 6 % – азіатського походження і 3 % – негроїдної раси або афроамериканці. На вихідному рівні учасники дослідження мали цукровий діабет із середньою тривалістю 8 років; середній рівень гемоглобіну A1c (HbA1c) становив 8,4 %; у 90 % пацієнтів функція нирок була нормальною або із незначними змінами, у 10 % пацієнтів відзначалося помірне порушення функції нирок.

Загальна частота небажаних явищ в об’єднаній групі пацієнтів (у 8 короткострокових, плацебо-контрольованих дослідженнях), які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та метформіном, становила 60,3 % порівняно з 58,2 % у групі застосування плацебо і групі лікування метформіном. Частота випадків припинення терапії через розвиток небажаних явищ у пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та метформіном, становила 4 % порівняно з 3,3 % у групі застосування плацебо і групі лікування метформіном. Найбільш частими явищами, що призвели до припинення лікування і були зареєстровані принаймні у 3 пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та метформіном, були порушення ниркової функції (0,7 %), підвищення рівнів креатиніну в крові (0,2 %), зниження ниркового кліренсу креатиніну (0,2 %) та інфекції сечовивідних шляхів (0,2 %).

У таблиці нижче наводяться найбільш часті небажані реакції, пов'язані із застосуванням дапагліфлозину та метформіну. Ці небажані реакції були відсутні на вихідному рівні, реєструвалися частіше у групі лікування дапагліфлозином та метформіном, ніж у групі застосування плацебо, і спостерігалися принаймні у 2 % пацієнтів, які отримували лікування або дапагліфлозином у дозі 5 мг, або дапагліфлозином у дозі 10 мг.

Небажані реакції, зареєстровані у плацебо-контрольованих дослідженнях у ≥ 2 % пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином і метформіном

* Грибкові інфекції статевих органів включають в себе такі небажані реакції (перераховані в порядку зменшення частоти, які спостерігаються у жінок): вульвовагінальна грибкова інфекція, вагінальна інфекція, інфекція статевих органів, вульвовагініт, грибкова інфекція статевих органів, кандидозний вульвовагініт, абсцес вульви, генітальний кандидоз та бактеріальний вагініт. (Кількість (N) жінок: плацебо і метформін = 534, дапагліфлозин у дозі 5 мг і метформін = 223, дапагліфлозин у дозі 10 мг і метформін = 430).

† Інфекції сечовивідних шляхів включають в себе такі небажані реакції (перераховані в порядку зменшення частоти): інфекція сечовивідних шляхів, цистит, пієлонефрит, уретрит і простатит.

‡ Грибкові інфекції статевих органів включають в себе такі небажані реакції (перераховані в порядку зменшення частоти, які спостерігаються у чоловіків): баланіт, грибкова інфекція статевих органів, кандидозний баланіт, генітальний кандидоз, інфекція статевих органів, запалення крайньої плоті, баланопостит.

(Кількість (N) чоловіків: плацебо і метформін = 651, дапагліфлозин у дозі 5 мг і метформін = 187, дапагліфлозин у дозі 10 мг і метформін = 553).

§ Збільшення частоти сечовипускання включає в себе такі небажані реакції (перераховані в порядку зменшення частоти): полакіурія, поліурія і підвищений діурез.

Метформіну гідрохлорид

У плацебо-контрольованих дослідженнях монотерапії метформіном сповільненого вивільнення випадки діареї і нудоти/блювання повідомлялося в > 5 % пацієнтів, які отримували лікування метформіном, і частіше, ніж у пацієнтів з групи застосування плацебо (діарея: 9,6 % порівняно з 2,6 %; нудота/блювання: 6,5 % порівняно з 1,5 %). Поява діареї призвела до припинення застосування досліджуваного лікарського засобу в 0,6 % пацієнтів, які отримували лікування метформіном сповільненого вивільнення.

Дані, представлені в таблиці 2, отримані у ході проведення 12 плацебо-контрольованих досліджень тривалістю від 12 до 24 тижнів. В 4 дослідженнях дапагліфлозин застосовувався як монотерапія, у 8 дослідженнях дапагліфлозин застосовувався як доповнення до основної терапії протидіабетичними лікарськими засобами або у складі комбінованої терапії з метформіном.

Ці дані відображають дію дапагліфлозину у 2338 пацієнтів із середньою тривалістю експозиції 21 тиждень. Пацієнти отримували плацебо (N = 1393), дапагліфлозин у дозі 5 мг (N = 1145) або дапагліфлозин у дозі 10 мг (N = 1193) один раз на добу.

Середній вік популяції становив 55 років і 2 % осіб були віком понад 75 років. 50 % популяції становили чоловіки; 81 % осіб були європеоїдної раси, 14 % – азіатського походження і 3 % – негроїдної раси або афроамериканці. На вихідному рівні учасники дослідження мали цукровий діабет із середньою тривалістю 6 років; середній рівень HbA1c становив 8,3 %; 21 % учасників дослідження мали підтверджені мікросудинні ускладнення цукрового діабету. Функція нирок на вихідному рівні була нормальною або злегка порушеною у 92 % пацієнтів, помірно порушеною – у 8 % пацієнтів (середня рШКФ – 86 мл/хв/1,73 м²).

У таблиці нижче наводяться найбільш часті небажані реакції, пов'язані із застосуванням дапагліфлозину. Ці небажані реакції були відсутні на вихідному рівні, реєструвалися частіше у групі лікування дапагліфлозином, ніж у групі застосування плацебо, і спостерігалися принаймні у 2 % пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 5 мг або 10 мг.

*Грибкові інфекції статевих органів включають в себе такі небажані реакції (перераховані в порядку зменшення частоти, яка спотерігається у жінок): вульвовагінальна грибкова інфекція, вагінальна інфекція, кандидозний вульвовагініт, вульвовагініт, інфекція статевих органів, генітальний кандидоз, грибкова інфекція статевих органів, вульвіт, інфекція сечостатевого тракту, абсцес вульви та бактеріальний вагініт. (Кількість (N) жінок: плацебо = 677, дапагліфлозин у дозі 5 мг = 581, дапагліфлозин у дозі 10 мг = 598).

†Інфекції сечовивідних шляхів включають в себе такі небажані реакції (перераховані в порядку зменшення частоти): інфекція сечовивідних шляхів, цистит, інфекція сечовивідних шляхів, викликана Escherichia, інфекція сечостатевого тракту, пієлонефрит, тригоніт, уретрит, ниркова інфекція і простатит.

‡Збільшення частоти сечовипускання включає в себе такі небажані реакції (перераховані в порядку зменшення частоти): полакіурія, поліурія і підвищений діурез.

§Грибкові інфекції статевих органів включають в себе такі небажані реакції, перераховані в порядку зменьшення частоти, повідомленої для чоловіків): баланіт, грибкова інфекція статевих органів, кандидозний баланіт, генітальний кандидоз, інфекція статевих органів у чоловіків, інфекція статевого члена, баланопостит, інфекційний баланопостит, інфекція статевих органів, запалення крайньої плоті. (Кількість (N) чоловіків: плацебо = 716, дапагліфлозин у дозі 5 мг = 564, дапагліфлозин у дозі 10 мг = 595).

Безпека і переносимість дапагліфлозину в дозі 10 мг також були оцінені за даними плацебо-контрольованих досліджень. Дані включали у себе дані/результати 13 плацебо-контрольованих досліджень, зокрема, 3 дослідження монотерапії, 9 досліджень доповнення дапагліфлозину до основної терапії протидіабетичними лікарськими засобами, а також дослідження ранньої комбінованої терапії метформіном. У ході проведення цих 13 досліджень 2360 пацієнтів один раз на добу отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг із середньою тривалістю експозиції 22 тижні. Середній вік популяції становив 59 років, і 4 % осіб віком від 75 років. 58 % популяції становили чоловіки; 84 % осіб були європеоїдної раси, 9 % – азіатського походження і 3 % – негроїдної раси або афроамериканці. На вихідному рівні учасники дослідження мали цукровий діабет із середньою тривалістю 9 років; середній рівень HbA1c становив 8,2 %; 30 % учасників дослідження мали підтверджене мікросудинне захворювання. Функція нирок на вихідному рівні була нормальною або злегка порушеною у 88 % пацієнтів, помірно порушеною – у 11 % пацієнтів (середня рШКФ – 82 мл/хв/1,73 м²).

Зменьшення внутрішньосудинного об’єму

Дапагліфлозин викликає осмотичний діурез, що може призвести до зниження внутрішньосудинного об'єму. Для груп досліджень, що об'єднували 12 і 13 короткострокових, плацебо-контрольованих досліджень, небажані реакції, пов'язані з виснаженням об’єму (включаючи повідомлення про зневоднення, гіповолемію, ортостатичну гіпотензію або артеріальну гіпотензію), наведені в таблиці нижче.

Небажані реакції, пов'язані із зменшенням внутрішньосудинного об’єму¹, в клінічних дослідженнях застосування дапагліфлозину

¹ Зменшення внутрішньосудинного об’єму включає повідомлення про зневоднення, гіповолемію, ортостатичну гіпотензію або артеріальну гіпотензію.

Застосування дапагліфлозину було пов’язано зі збільшенням у сироватці крові рівнів креатиніну та зменшенням рШКФ (див. таблицю нижче). У пацієнтів з нормальною або злегка порушеною функцією нирок на початковому рівні показники сироваткового креатиніну і рШКФ повернулися до початкових значень на тижні 24. Небажані реакції, пов'язані з порушеннями ниркової функції, включаючи ниркову недостатність і збільшення рівнів креатиніну в крові, із більшою частотою зустрічались у пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином (див. таблицю нижче). Пацієнти літнього віку і пацієнти з порушеннями функції нирок були більш схильні до цих небажаних реакцій (див. таблицю нижче). Стійкі зниження рШКФ були помічені у пацієнтів з помірними порушеннями ниркової функції (рШКФ від 30 до 60 мл/хв/1,73 м²).

Відсоток пацієнтів з принаймні однією небажаною реакцією, пов'язаною з порушеннями функції нирок

¹ Підгрупа пацієнтів у складі 12 об'єднаних плацебо-контрольованих з довгостроковою розширеною фазою досліджень

² Підгрупа пацієнтів у складі 13 об'єднаних плацебо-контрольованих з довгостроковою розширеною фазою досліджень

Безпека застосування дапагліфлозину оцінювалась в дослідженні за участю пацієнтів з помірними порушеннями ниркової функції (рШКФ від 30 до менш ніж 60 мл/хв/1,73 м²). У цьому дослідженні під час лікування тривалістю до 104 тижнів у 13 пацієнтів спостерігалися переломи кісток. Жодного випадку переломів не було зареєстровано в групі застосування плацебо, 5 випадків переломів було зареєстровано в групі застосування дапагліфлозину в дозі 5 мг і 8 випадків переломів – в групі застосування дапагліфлозину в дозі 10 мг. Вісім з цих 13 переломів були зареєстровані у пацієнтів, які на вихідному рівні мали рШКФ від 30 до 45 мл/хв/1,73 м². Про одинадцять з 13 переломів було повідомлено протягом перших 52 тижнів. Очевидного типового варіанту щодо анатомічної локалізації перелому немає.

Частота епізодів гіпоглікемії, які були зареєстровані під час проведення дослідження, показана в таблиці нижче. Епізоди гіпоглікемії спостерігалися частіше, коли дапагліфлозин додавали до сульфонілсечовини або інсуліну.

*Епізоди гіпоглікемії тяжкого ступеня були визначені як симптомні епізоди, що вимагають надання зовнішньої (сторонньої) допомоги через серйозні порушення свідомості або поведінки, із показниками глюкози в капілярній крові або плазмі крові на рівні < 54 мг/дл і швидким відновленням стану після введення глюкози або глюкагону.

† Невеликі епізоди гіпоглікемії були визначені або як симптомний епізод із показниками глюкози в капілярній крові або плазмі крові на рівні < 63 мг/дл, незалежно від необхідності у наданні зовнішньої допомоги, або як безсимптомний епізод із значеннями глюкози в капілярній крові або плазмі крові на рівні < 63 мг/дл, який не може кваліфікуватися як епізод тяжкого ступеня.

‡ ППД = лікування пероральними протидіабетичними лікарськими засобами.

Грибкові інфекції статевих органів частіше реєструвалися у разі лікування дапагліфлозином. Грибкові інфекції статевих органів (12 плацебо-контрольованих досліджень) спостерігалися у 0,9 % пацієнтів, які отримували плацебо, у 5,7 % пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 5 мг, і у 4,8 % пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг. Через розвиток інфекції статевих органів достроково припинили участь у дослідженні 0 % пацієнтів, які отримували плацебо, і 0,2 % пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг. Інфекції частіше спостерігалися у жінок. Найбільш частими повідомлюваними грибковими інфекціями статевих органів були вульвовагінальні грибкові інфекції у жінок і баланіт у чоловіків. У пацієнтів з грибковими інфекціями статевих органів в анамнезі частіше реєструвалися грибкові інфекції статевих органів під час дослідження, ніж у пацієнтів, у яких у анамнезі такі інфекції були відсутні (10,0 %, 23,1 % і 25,0 % порівняно з 0,8 %, 5,9 % і 5,0 % у групі застосування плацебо, дапагліфлозину в дозі 5 мг і дапагліфлозину в дозі 10 мг відповідно).

Під час лікування дапагліфлозином повідомлялося про реакції гіперчутливості (наприклад, ангіоневротичний набряк, кропив'янка, підвищена чутливість до препарату). Під час клінічних досліджень серйозні анафілактичні реакції і тяжкі небажані реакції з боку шкіри та випадки ангіоневротичного набряку спостерігалися у 0,2 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом порівняння, і у 0,3 % пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином. Якщо виникають реакції гіперчутливості, необхідно припинити застосування дапагліфлозину; лікування проводять відповідно до стандарту надання медичної допомоги.

Лабораторні тести

Збільшення гематокриту

Дапагліфлозин

В об'єднаній групі пацієнтів збільшення порівняно з вихідним рівнем середніх показників гематокриту спостерігалося у пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином, починаючи з тижня 1, і тривало до тижня 16, коли різниця між середніми показниками гематокриту порівняно з середніми показниками гематокриту на вихідному рівні досягла максимальних значень. На тижні 24 середні значення показників гематокриту порівняно з вихідним рівнем змінилися на - 0,33 % у групі застосування плацебо і на 2,30 % – у групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг. На тижні 24 показники гематокриту на рівні > 55 % були зареєстровані в 0,4 % пацієнтів, які отримували плацебо, і в 1,3 % пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг.

Дапагліфлозин

В об’єднаній групі пацієнтів збільшення порівняно з вихідним рівнем середніх показників сироваткових рівнів фосфору було зареєстровано на Тижні 24 у пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (збільшення середніх показників відповідно на 0,13 мг/дл порівняно з – 0,04 мг/дл). Більш високий відсоток пацієнтів з вираженими відхиленнями лабораторних показників до рівня гіперфосфатемії (> 5,6 мг/дл для пацієнтів віком 17−65 років або > 5,1 мг/дл у пацієнтів віком > 66 років) був зареєстрований на тижні 24 у групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг порівняно з групою застосування плацебо (відповідно 1,7 % проти 0,9 %).

Збільшення рівнів холестерину ліпопротеїдів низької щільності (Х-ЛПНЩ) у разі застосування дапагліфлозину

В об’єднаній групі пацієнтів зміна порівняно з вихідним рівнем середніх значень показників ліпідного обміну спостерігалась в групі пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Середній відсоток порівняно з вихідним рівнем на Тижні 24 змінився на 0,0 % порівняно з 2,5 % для загального холестерину і на – 1,0 % порівняно з 2,9 % для холестерину ЛПНЩ у групі застосування плацебо і групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг відповідно.

Метформіну гідрохлорид

Метформін може знижувати сироваткові концентрації вітаміну В₁₂. Пацієнтам, які приймають препарат КСІГДУО Пролонг, рекомендується щорічно проводити оцінку гематологічних параметрів, а при виявленні будь-яких очевидних порушень проводити необхідне обстеження та лікування.

Післяреєстраційний досвід

Додаткові побічні реакції були ідентифіковані після реєстрації дапагліфлозіну. Оскільки повідомлення про ці реакції добровільні і надходять із популяції невизначеного розміру, зазвичай, неможливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату, а саме:

· кетоацидоз

· гостре ураження нирок та порушення функції нирок;

· уросепсис і пієлонефрит.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі нижче 30 ºС.

Зберігати в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 7 таблеток у блістері; по 4 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

4601 Хайуей 62 Іст, Маунт Вернон, IN, 47620, США.