Доксорубіцін-віста конц д/р-ну д/інф 2мг/мл 5мл (10мг/5мл) №1

для медичного застосування лікарського засобу

ДОКСОРУБІЦИН-ВІСТА

(DOXORUBICINE-VISTA)

Склад:

діюча речовина: doxorubicin;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 2 мг доксорубіцину гідрохлориду;

допоміжні речовини: натрію хлорид, розчин кислоти хлористоводневої 0,1 М, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин червоного кольору.

Фармакотерапевтична група.

Протипухлинні засоби. Антрацикліни і споріднені сполуки.

Код АТХ L01D B01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Доксорубіцин − антрацикліновий антибіотик. Точний механізм дії остаточно не з’ясований. Припускається, що доксорубіцин виявляє свій протипухлинний ефект через цитотоксичні механізми дії, особливо шляхом інтеркаляції ДНК, пригнічення ферменту топоізомерази II, а також утворення активних форм кисню (АФК). Всі вони мають шкідливий вплив на синтез ДНК: інтеркаляція молекули доксорубіцину призводить до пригнічення РНК і ДНК-полімерази шляхом порушення розпізнавання основ і специфічності послідовностей. Пригнічення топоізомерази II спричиняє одно- і дволанцюгові розриви спіралі ДНК. Розщеплення ДНК також виникає внаслідок хімічної реакції з високоактивними формами кисню, такими як гідроксильний радикал ОН^*, наслідками чого є мутагенез та хромосомні аберації.

Специфіка токсичності доксорубіцину, очевидно, пов’язана насамперед з проліферативною активністю здорової тканини. Таким чином, кістковий мозок, шлунково-кишковий тракт і статеві залози є основними пошкодженими нормальними тканинами.

Однією з головних причин неефективності лікування доксорубіцином та іншими антрациклінами є розвиток резистентності. Для подолання клітинної резистентності до доксорубіцину слід застосовувати антагоністи кальцію, наприклад верапаміл, оскільки первинною мішенню є клітинна мембрана. Верапаміл блокує повільні кальцієві канали і може посилювати клітинне захоплення доксорубіцину. Слід зазначити, що при комбінованому застосуванні доксорубіцину і верапамілу спостерігаються тяжкі токсичні ефекти.

Фармакокінетика.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення доксорубіцин швидко виводиться з крові і широко розповсюджується по тканинах, включаючи легені, печінку, серце, селезінку, лімфатичні вузли, кістковий мозок та нирки. Об’єм розподілу становить близько 25 л/кг. Ступінь зв’язування з білками становить 60-70%.

Доксорубіцин не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр, хоча за наявності метастазів головного мозку або лейкозної церебральної дисемінації у лікворі можуть досягатися більш високі рівні препарату. Доксорубіцин швидко поширюється в асцит, де він досягає більш високих концентрацій, ніж у плазмі. Доксорубіцин виділяється у грудне молоко.

Виведення

Виведення доксорубіцину з крові є трифазним із періодами напіввиведення в 12 хвилин (розподіл), 3,3 години та 30 годин. Доксорубіцин піддається швидкому метаболізму в печінці. Основним метаболітом є фармакологічно активний доксорубіцинол. Іншими метаболітами є деоксирубіцин аглікон, глюкуронідний і сульфатний кон’югат. Близько 40-50% дози виділяється з жовчю протягом 7 днів, з яких близько половини виводяться з організму у вигляді незміненого лікарського засобу, а решта у вигляді метаболітів. Тільки 5-15% введеної дози виводяться з сечею.

Особливі групи пацієнтів

Оскільки виведення доксорубіцину здійснюється в основному через печінку, дисфункція печінки призводить до уповільненої екскреції, а отже, збільшення утримання та накопичення в плазмі крові і тканинах.

Хоча ниркова екскреція є другорядним шляхом виведення для доксорубіцину, тяжка ниркова недостатність може впливати на повне виведення.

У дослідженні серед пацієнтів з надмірною вагою (>130% від ідеальної маси тіла) кліренс доксорубіцину був скорочений, а період напіврозпаду збільшувався у порівнянні з контрольною групою пацієнтів з нормальною масою тіла.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування широкого спектра неопластичних захворювань, у тому числі гострої лейкемії, лімфоми, злоякісних новоутворень у дітей та солідних пухлин у дорослих, зокрема карциноми молочної залози та легень.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або інших складових лікарського засобу, інших антрациклінів або антрацендіонів. Вагітність, період годування груддю.

При внутрішньовенному введенні:

персистувальна мієлосупресія (у тому числі у пацієнтів із високим ризиком кровотеч); тяжкі порушення функції печінки; тяжкі порушення функції міокарда; нестабільна стенокардія; нещодавно перенесений інфаркт міокарда; тяжка аритмія; серцева недостатність 4-го ступеня; гостра запальна кардіоміопатія; гострий інфаркт міокарда; гостра інфекція; стоматит; наявність виразок ротової порожнини; продромальними симптомами може бути відчуття печіння, подовження лікування при наявності цього симптому не рекомендовано; гострий розвиток серцевої недостатності; попереднє лікування максимальними кумулятивними дозами доксорубіцину, даунорубіцину, епірубіцину, ідарубіцину та/або іншими антрациклінами та антрацендіонами.

При внутрішньоміхуровому введенні:

інфекції сечовидільного тракту; запалення сечового міхура; гематурія.

Не застосовувати інтравезикально для лікування раку сечового міхура хворим зі стенозом уретри, у яких не можлива катетеризація; хворим з інвазивними пухлинами, які проникли крізь стінки сечового міхура.

Особливі заходи безпеки.

Доксорубіцин є сильнодіючим цитотоксичним лікарським засобом, який можуть призначати, підготовлювати та вводити тільки фахівці, які пройшли підготовку щодо безпечного використання лікарського засобу. При застосуванні доксорубіцину слід дотримуватися таких інструкцій.

Приготування:

1. Цитостатики підготовлюються для застосування тільки персоналом, який пройшов навчання щодо безпечного поводження з такими лікарськими засобами. Перед початком роботи ознайомтеся з відповідними чинними настановами.
2. Вагітних жінок не слід допускати до роботи з цим лікарським засобом.
3. Персонал, який працює з доксорубіцином, повинен використовувати захисний одяг: окуляри, халат, одноразові рукавички і маски.
4. Всі матеріали, що використовуються для розчинення, введення або прибирання, включаючи рукавички, слід зібрати в пакети, призначені для високотоксичних відходів, з метою подальшої високотемпературної утилізації (700 ^○С).
5. Завжди мийте руки після зняття рукавичок.

Забруднення:

1. У разі контакту препарату зі шкірою забруднену ділянку слід ретельно промити з милом водою або розчином натрію бікарбонату. Однак при цьому не слід використовувати щітку. М’який крем можна використовувати для лікування транзиторного свербежу шкіри.
2. У разі контакту лікарського засобу з очима промийте око (очі), притримуючи повіки, великою кількістю води щонайменше протягом 15 хвилин або звичайним розчином натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %). Потім зверніться до лікаря.
3. Розчин, що витік або був розлитий, слід розвести розчином натрію хлориду з 1 % активного хлору або фосфатним буфером (pH>8) до знебарвлення розчину. Використовуйте тканину/губку, що зберігається у вказаному місці. Промийте два рази водою. Покладіть всі тканини у пластиковий пакет і герметично закрийте для спалювання.

Утилізація:

Препарат призначений тільки для одноразового використання. Будь-який невикористаний продукт або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог. Дотримуйтеся інструкції для роботи з цитостатичними лікарськими засобами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Доксорубіцин переважно слід застосовувати у комбінації із іншими цитотоксичними препаратами. Може відбуватися адитивний ефект токсичності, особливо стосовно впливу на кістковий мозок/гематологію та шлунково-кишковий тракт. При застосуванні доксорубіцину у комбінованій хіміотерапії із іншими потенційно кардіотоксичними сполуками або у комбінації з іншими препаратами, що впливають на серце (наприклад, блокаторами кальцієвих каналів і верапамілом), у період лікування необхідно контролювати функцію серця. Максимальна концентрація доксорубіцину у плазмі крові, термінальний період напіввиведення і об’єм розподілу можуть збільшуватися при одночасному застосуванні верапамілу. Зміни функцій печінки внаслідок супутнього лікування можуть змінювати метаболізм та фармакокінетику доксорубіцину, терапевтичну ефективність та/або токсичність. При застосуванні доксорубіцину після або у поєднанні з іншими кардіотоксичними або протипухлинними (особливо мієлотоксичними) препаратами необхідна обережність. Одночасне застосування інших протипухлинних препаратів, таких як антрацикліни (даунорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин), цисплатин, циклофосфамід, циклоспорин, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, 5-фторурацил, мітоміцин С і таксани посилює ризик спричиненої доксорубіцином застійної серцевої недостатності.

Клозапін збільшує ризик і серйозність гематологічної токсичності доксорубіцину.

Доксорубіцин може спричиняти загострення геморагічного циститу, який розвинувся внаслідок попередньої терапії циклофосфамідом.

Оскільки доксорубіцин швидко метаболізується і виводиться переважно з жовчю, при одночасному застосуванні гепатотоксичних хіміотерапевтичних засобів (наприклад 6-меркаптопурину, метотрексату, стрептозоцину) токсичність доксорубіцину може збільшуватися внаслідок зниження печінкового кліренсу препарату. Дозування доксорубіцину слід коригувати, якщо супутня терапія гепатотоксичними лікарськими засобами є обов’язковою.

При комбінованій терапії циклоспорином у високих дозах і доксорубіцином концентрації обох сполук у сироватці крові підвищуються. Комбінована терапія циклоспорином і доксорубіцином може призвести до взаємного зниження метаболізму і кліренсу обох речовин з послідовним збільшенням їх вмісту у крові. Це може спричинити більш виражене пригнічення функції кісткового мозку та надмірну імуносупресію.

Застосування разом з препаратами, які впливають на мієлоїдну функцію (у т .ч. антиретро-вірусні препарати, аміодарон, фенітоїн, цитостатики, сульфоніламіди, хлорамфенікол), може спричинити порушення функції кровотворення.

При комбінованій терапії доксорубіцином і цитостатиками (у т. ч. цитарабіном, цисплатином) посилюються токсичні ефекти на організм пацієнта.

Слід уникати комбінації доксорубіцину з амфотерицином В через виникнення яскраво вираженої нефротоксичності.

При застосуванні доксорубіцину разом з ритонавіром повідомлялося про підвищення рівня доксорубіцину у сироватці крові.

Застосування барбітуратів може призвести до прискореного виведення доксорубіцину з плазми крові.

Абсорбція протиепілептичних засобів (наприклад карбамазепіну, фенітоїну, вальпроату) знижується після одночасного застосування доксорубіцину.

Застосування лікарських засобів, які затримують виведення сечової кислоти (наприклад, сульфаніламідів та деяких діуретиків) може призвести до гіперурикемії.

Доксорубіцин може знизити біодоступність при пероральному прийомі дигоксину. Тому слід регулярно контролювати рівень дигоксину у плазмі крові під час терапії доксорубіцином.

Під час лікування із застосуванням доксорубіцину гідрохлориду пацієнтам не слід проводити вакцинацію. Ризик збільшується у пацієнтів з імунітетом, ослабленим через основне захворювання. Під час лікування доксорубіцином пацієнти мають також уникати контакту з особами, яким нещодавно було проведено щеплення проти поліомієліту.

Доксорубіцин зв’язується з гепарином та 5-фторурацилом, що призводить до випадання осаду та втрати ефективності обох препаратів.

Інгібітори ферментів системи цитохрому Р450 (наприклад, циметидин і ранітидин) можуть уповільнювати метаболізм доксорубіцину, що призводить до посилення токсичних ефектів. Індуктори ферментів системи цитохрому Р450 (наприклад фенобарбітал та рифампіцин) можуть стимулювати метаболізм доксорубіцину та знижувати ефективність терапії.

Доксорубіцин потенціює дію опромінення і може навіть через деякий час після закінчення курсу променевої терапії спричиняти тяжкі симптоми в опроміненій ділянці. Променева терапія посилює кардіотоксичність та гепатотоксичність.

При комбінованій терапії доцетакселом і доксорубіцином вища імовірність розвитку нейтропенії.

При комбінованій терапії доксорубіцином і циклофосфамідом, паклітакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастузумабом або зосуквідаром токсичні ефекти можуть посилюватися. Пацієнти, які застосовують антрацикліни (наприклад доксорубіцин) після припинення лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо з довгим періодом напіввиведення, такими як трастузумабом, також мають підвищений ризик розвитку кардіотоксичності. Період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28-38 днів, і препарат може продовжувати циркулювати в крові до 27 тижнів. Тому слід уникати лікування антрациклінами протягом 27 тижнів після припинення лікування трастузумабом. Якщо антрацикліни призначати раніше цього терміну, слід ретельно контролювати функцію серця.

Якщо до початку введення доксорубіцину застосовували паклітаксел, це може призвести до збільшення концентрації доксорубіцину та/або його метаболітів. Деякі дані вказують на менше зростання концентрацій, якщо доксорубіцин застосовувати перед паклітакселом. Супутнє введення паклітакселу викликає зниження кліренсу доксорубіцину і підвищення частоти випадків нейтропенії і стоматиту.

Посилення нейтропенії і тромбоцитопенії були зареєстровані після одночасного застосування прогестерону.

Підвищення (21-47 %) або відсутність зміни показника AUC доксорубіцину спостерігалися при сумісному застосуванні із сорафенібом у дозі 400 мг 2 рази на добу. Клінічна значущість цих даних невідома.

Особливості застосування.

Лікування доксорубіцином має здійснюватися під контролем досвідченого лікаря-онколога. Рекомендується, щоб принаймні перша фаза терапії доксорубіцином проходила в умовах стаціонару, оскільки в цей час пацієнти потребують ретельного нагляду і регулярного контролю головних лабораторних показників. Дози доксорубіцину слід визначати з урахуванням виду пухлини, функції серця і печінки, а також супутньої хіміотерапії. До початку лікування доксорубіцином необхідно провести дослідження функції серця і печінки, а також аналіз крові з визначенням головних гематологічних показників.

Особливу обережність слід проявляти щодо хворих, яким призначена в минулому, теперішньому або майбутньому променева терапія. При застосуванні доксорубіцину можлива тяжка місцева реакція у ділянках опромінення. Повідомлялося про пов’язану з цим тяжку, іноді летальну гепатотоксичність.

Попереднє опромінення середостіння підвищує кардіотоксичність доксорубіцину. У цьому випадку не слід перевищувати максимальну кумулятивну загальну дозу 400 мг/м² площі поверхні тіла.

До або під час терапії доксорубіцином слід провести такі дослідження (частота їх проведення залежить від загального стану пацієнта, призначеної дози та супутньої терапії): флюорографія грудної клітки; ЕКГ; моніторинг фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ), наприклад за допомогою ехокардіографії або радіонуклідної ангіографії; щоденний огляд порожнини рота і глотки для виявлення виразок слизових оболонок; аналізи крові (для визначення гематокриту, тромбоцитів, гематологічних показників, АЛТ, АСТ, ЛДГ, білірубіну, сечової кислоти. Якщо наявний гепатит B або гепатит C в анамнезі (за необхідності, провести тест на антитіла), необхідно робити печінкові проби під час і після лікування, оскільки можлива реактивація хвороби.

Тяжкі інфекції та/або кровотечі необхідно швидко і ефективно лікувати. Наявні інфекції слід лікувати до початку терапії.

Стан пацієнта повинен відновитися після гострого токсичного впливу попереднього лікування цитотоксичними засобами (наприклад, при стоматиті, нейтропенії, тромбоцитопенії та генералізованій інфекції) перед початком лікування доксорубіцином.

У пацієнтів із ожирінням (тобто >130 % ідеальної маси тіла) системний кліренс доксорубіцину знижений.

При терапії доксорубіцином нудота, блювання і запалення слизових оболонок часто бувають тяжкими і вимагають відповідного лікування.

Доксорубіцин не слід вводити інтратекально або внутрішньом’язово, підшкірно або у формі довготривалої інфузії (оскільки є повідомлення про те, що доксорубіцин у комбінації із гепарином та 5-фторурацилом утворює осад); також його не можна змішувати з будь-якими іншими лікарськими засобами.

При наявності у пацієнта порушень функції нирок корекція доз зазвичай не потрібна.

Пацієнти репродуктивного віку (і жінки, і чоловіки) мають користуватися ефективними контрацептивними засобами під час і щонайменше протягом 3 місяців після закінчення лікування доксорубіцином.

Екстравазація

Екстравазація доксорубіцину спричиняє тяжкий і прогресуючий некроз тканин. Симптомами екстравазації є біль та/або печіння у місці внутрішньовенного введення препарату. У разі підозрюваної екстравазації слід негайно припинити введення доксорубіцину і продовжити його в іншу вену. До ураженого місця необхідно прикласти пакет з льодом. Повідомлялося про вживання в таких випадках з різним успіхом таких заходів, як: промивання сольовим розчином, локальне введення кортикостероїдних засобів або розчину бікарбонату натрію (8,4 %), а також застосування диметилсульфоксиду. Сприятливий вплив забезпечується місцевим нанесенням 1 % мазі гідрокортизону. У разі екстравазації слід проконсультуватися з фахівцем з пластичної хірургії стосовно необхідності широкого розтину ураженої ділянки.

Кардіотоксичність

Лікування антрациклінами асоційоване із ризиком кардіотоксичності, що може маніфестувати у вигляді ранніх (гострих) та пізніх (відстрочених) проявів.

Прояви ранньої (гострої) кардіотоксичності. Ранні прояви кардіотоксичного впливу доксорубіцину переважно являють собою синусову тахікардію та/або неспецифічні зміни сегменту ST-T на електрокардіограмі. Також повідомлялося про тахіаритмії, включаючи шлуночкові екстрасистоли, шлуночкову тахікардію та брадикардію, а також передсердно-шлуночкову блокаду та блокаду ніжок пучка Гіса. Як правило, ці прояви не супроводжуються виникненням відстроченої кардіотоксичності і загалом не вимагають припинення лікування доксорубіцином.

Пізні (відстрочені) прояви кардіотоксичності. Відстрочена кардіотоксичність, як правило, виникає у пізній період застосування препарату або через 2-3 місяці після завершення лікування. Однак повідомлялося про розвиток більш пізніх проявів через кілька місяців або років після завершення лікування. Віддалена кардіоміопатія проявляється зменшенням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або симптомами застійної серцевої недостатності, такими як диспное, набряк легенів, периферичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцит, плевральний випіт і ритм галопу. Відзначені також підгострі прояви, такі як перикардит/міокардит. Найважчою і небезпечною для життя формою антрациклініндукованої кардіоміопатії є застійна серцева недостатність, яка є кумулятивним дозообмежувальним проявом токсичності препарату.

Ризик розвитку серцевої недостатності в онкологічних пацієнтів, які лікувалися доксорубіцином, зберігається впродовж усього життя. Серцева недостатність, спричинена доксорубіцином, може бути резистентною до традиційного лікування.

Оскільки встановлено, що зі збільшенням кумулятивної дози антрациклінів зростає ризик розвитку кардіоміопатії, кумулятивна доза доксорубіцину не повинна перевищувати 450- 550 мг/м² поверхні тіла. При вищих дозах ризик розвитку серцевої недостатності значно зростає. Крім того, перед початком кожного курсу терапії у таких пацієнтів необхідно вимірювати фракцію викиду лівого шлуночка.

При наявності у пацієнта кардіологічних захворювань після променевої терапії ділянки серця або середостіння, а також лікування іншими кардіотоксичними неантрацикліновими протипухлинними препаратами кумулятивна доза не повинна перевищувати 400 мг/м² поверхні тіла, і необхідний ретельний моніторинг функції серця.

Пацієнтам групи підвищеного ризику розвитку кардіологічної патології доксорубіцин рекомендується вводити шляхом 24-годинних безперервних внутрішньовенних інфузій, а не ін’єкцій. При такому способі введення кардіотоксичні ефекти спостерігаються рідше, а ефективність лікування не зменшується.

Ризик розвитку кардіотоксичних уражень вищий у пацієнтів, які отримували променеву терапію на ділянку середостіння або перикарда, лікувалися раніше антрациклінами та/або антрацендіонами, хворих з кардіологічними захворюваннями в анамнезі, пацієнтів літнього віку (від 70 років) і дітей (до 15 років).

Кардіотоксичні ефекти можуть проявлятися при дозах нижче рекомендованої максимальної кумулятивної дози. Необоротна застійна серцева недостатність може розвинутися навіть при загальній дозі 240 мг/м² поверхні тіла. Тому при визначенні допустимої кумулятивної дози для кожного пацієнта слід враховувати попередню або супутню терапію іншими потенційно кардіотоксичними препаратами, зокрема циклофосфамідом (внутрішньовенно), мітоміцином С або дакарбазином, іншими антрациклінами (наприклад, даунорубіцином), а також променеву терапію на ділянку середостіння або перикарду.

Повідомлялося про розвиток гострих тяжких аритмій під час або через кілька годин після введення доксорубіцину.

При лікуванні доксорубіцином можуть спостерігатися такі зміни ЕКГ, як зменшення амплітуди комплексу і пролонгація систолічного інтервалу, а також зниження фракції викиду лівого шлуночка.

Пацієнти, які отримують антрацикліни після припинення лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо з довгим періодом напіввиведення, такими як трастузумаб, також мають підвищений ризик розвитку кардіотоксичності. Період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28,5 дня, і препарат може продовжувати циркулювати в крові до 24 тижнів. Тому слід по можливості уникати лікування антрациклінами протягом 24 тижнів після припинення лікування трастузумабом. Якщо антрацикліни призначають раніше цього терміну, слід ретельно контролювати функцію серця.

Особлива обережність необхідна при лікуванні доксорубіцином хворих з кардіологічними захворюваннями в анамнезі (такими як нещодавній інфаркт міокарда, серцева недостатність, кардіоміопатія, перикардит, аритмії), а також пацієнтів, які отримували інші кардіотоксичні препарати, наприклад циклофосфамід.

У дітей та підлітків вищий ризик виникнення проявів віддаленої кардіотоксичності внаслідок застосування доксорубіцину. Імовірність кардіотоксичності у жінок більша, ніж у чоловіків. Для контролю такого впливу препарату рекомендовані подальші кардіологічні обстеження.

Існує імовірність того, що токсичний вплив доксорубіцину та інших антрациклінів або антраценедіонів може бути адитивним.

Контроль функції серця

Функцію серця необхідно оцінювати до початку лікування доксорубіцином, регулярно контролювати у процесі лікування, а також перевіряти після закінчення терапії доксорубіцином. Рекомендується проводити ЕКГ-дослідження до і після кожного введення препарату. Такі зміни ЕКГ, як депресія або інверсія зубця Т, депресія сегмента SТ або аритмії, є звичайними ознаками гострої, але транзиторної (оборотної) токсичної дії доксорубіцину і не є підставами для призупинення терапії препаратом. Проте стійке зниження амплітуди комплексу QRS і подовження систолічного інтервалу вважаються ознаками розвитку кардіотоксичних уражень, спричинених антрациклінами. При зниженні на 30 % амплітуди комплексу QRS або зменшенні на 5 % фракції вкорочення лікування доксорубіцином рекомендується припинити.

Оптимальним методом прогнозування розвитку кардіоміопатії є оцінка зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ), яка визначається за допомогою ультразвукового або сцинтиграфічного дослідження серця. ФВЛШ необхідно визначати до початку лікування доксорубіцином і перевіряти кожного разу після збільшення кумулятивної дози на 100 мг/м² поверхні тіла. Дослідження також слід проводити при появі будь-яких клінічних ознак розвитку серцевої недостатності. Як правило, зниження абсолютного показника ФВЛШ до рівня нижче 50 % або більше ніж на 10 % у пацієнтів з нормальними початковими показниками (ФВЛШ > 50 %) вважається ознакою розвитку порушень функції серця. У таких випадках необхідно ретельно зважити потенційний ризик і користь від продовження терапії доксорубіцином.

Мієлосупресія

Оскільки при терапії доксорубіцином часто спостерігається пригнічення функції кісткового мозку, необхідний моніторинг гематологічних показників. При комбінованій хіміотерапії мієлосупресія може бути більш вираженою внаслідок адитивної дії препаратів. Частіше за все розвивається нейтропенія, рідше – тромбоцитопенія та анемія. Мінімальна кількість формених елементів крові спостерігається через 10-14 діб після введення доксорубіцину. Гематологічні показники зазвичай нормалізуються через 21 добу після введення препарату. Також можуть виникати тромбоцитопенія та анемія. Клінічними проявами тяжкої мієлосупресії є гарячка, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія. Можливий летальний наслідок.

Терапію доксорубіцином не можна розпочинати або продовжувати, якщо кількість полінуклеарних гранулоцитів менша за 2000/мм³. При лікуванні гострого лейкозу ця межа, залежно від обставин, може бути нижчою.

Унаслідок тяжкої мієлосупресії можуть розвиватися кровотечі або суперінфекція, що свідчить про необхідність зниження доз або призупинення терапії доксорубіцином.

Оскільки доксорубіцин діє як імуносупресор, слід вживати заходи для запобігання розвитку вторинної інфекції.

Вторинний лейкоз. Вторинний лейкоз, із прелейкемічною фазою або без неї, відзначався у пацієнтів, які лікувалися антрациклінами. Вторинний лейкоз частіше розвивається у разі застосування таких препаратів у комбінації із ДНК-пошкоджуючими антинеопластичними засобами, коли пацієнти тяжко перенесли попереднє лікування цитотоксичними препаратами або при підвищенні доз антрациклінів. При таких лейкозах латентний період може тривати від 1 до 3 років.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Доксорубіцин має еметогенні властивості. Запалення слизової оболонки або стоматит зазвичай виникають невдовзі після початку лікування і у важких випадках можуть прогресувати до виразки слизових оболонок протягом декількох днів. Більшість пацієнтів одужує від цих побічних ефектів впродовж третього тижня терапії.

Вторинні новоутворення у ротовій порожнині

Були повідомлення про дуже рідкі випадки раку ротової порожнини у пацієнтів, які проходили тривалу (більше 1 року) терапію доксорубіцином або отримували сукупну дозу препарату, що перевищувала 720 мг/м². Випадки вторинного раку ротової порожнини діагностували як під час лікування доксорубіцином, так і протягом 6 років після останньої дози. Пацієнтів слід регулярно обстежувати на наявність виразки ротової порожнини або будь-якого дискомфорту, який може свідчити про вторинний рак ротової порожнини.

Шкірні реакції у місці введення

Флебосклероз може виникати при введенні в малі вени або при повторному введенні в одну і ту ж вену. Суворе дотримання встановленого способу введення знижує ризик флебіту/тромбофлебіту у місці введення.

Легенева токсичність

У разі комбінованої хіміотерапії з іншими цитостатиками (наприклад, гемцитабіном, блеоміцином, таксанами або ритуксимабом), у тому числі у поєднанні з променевою терапією на ділянку середостіння, а також при лікуванні пацієнтів зі схильністю до легеневих захворювань необхідно враховувати можливість токсичної дії доксорубіцину на легені.

Гіперурикемія

Як і при лікуванні іншими антинеопластичними препаратами, при терапії доксорубіцином швидкий лізис пухлини може спричинити гіперурикемію з розвитком гострої подагри або уратної нефропатії.

Необхідно регулярно контролювати рівень сечової кислоти у крові. Пацієнти повинні вживати достатню кількість рідини (мінімум 3 л/м² поверхні тіла на добу). При необхідності можна застосовувати інгібітори ксантиноксидази (алопуринол).

Порушення функції печінки

Оскільки доксорубіцин екскретується переважно з жовчю, при наявності порушень функції печінки або печінкової недостатності виведення доксорубіцину може уповільнюватися, а токсичні ефекти – посилюватися. Тому перед початком і в процесі терапії рекомендується проводити функціональні печінкові тести (визначати рівні аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази і білірубіну). Пацієнтам із тяжкою формою порушення функції печінки не слід призначати доксорубіцин.

Зміна забарвлення сечі

Пацієнтів слід попереджати, що доксорубіцин може забарвлювати сечу у червоний колір, особливо незабаром після введення. Це не повинно викликати у них тривогу.

Інше. Доксорубіцин може потенціювати токсичність інших протипухлинних препаратів. Повідомлялося про випадки загострення геморагічного циститу, спричиненого циклофосфамідами, та посилення гепатотоксичності 6-меркаптопурину. Також відзначався токсичний вплив променевої терапії (на міокард, слизові оболонки, шкіру та печінку).

Як і у випадку застосування інших цитотоксичних засобів, при застосуванні доксорубіцину інколи відзначалися випадки тромбофлебіту та тромбоемболічних явищ, у тому числі емболії легеневих артерій (у деяких випадках летальні).

Синдром лізису пухлин. Доксорубіцин може викликати гіперурикемію як наслідок екстенсивного катаболізму пуринів, що супроводжує швидкий лізис неопластичних клітин (синдром лізису пухлини), індукований препаратом. Тому після початку лікування в крові слід визначити рівень сечової кислоти, калію, фосфату кальцію і креатиніну. Гідратація, алкалізація сечі і профілактика гіперурикемії алопуринолом зводять до мінімуму імовірність ускладнень синдрому лізису клітин.

Вакцинація. Застосування живих або живих ослаблених вакцин у пацієнтів із послабленим імунітетом внаслідок хіміотерапії, у тому числі доксорубіцину, може призвести до серйозних або летальних інфекцій. Слід уникати щеплення живою вакциною пацієнтів, які застосовують доксорубіцин. Нейтралізована або інактивована вакцина може бути призначена, але відповідь на таку вакцинацію може бути слабка.

Внутрішньоміхурове введення доксорубіцину може призвести до виникнення симптомів хімічного циститу (таких як дизурія, поліурія, ноктурія, утруднене сечовипускання, гематурія, відчуття дискомфорту у ділянці сечового міхура, некроз стінки міхура) та спазму сечового міхура. Особливу увагу слід приділити проблемам катетеризації (наприклад, при обструкції уретри з причини об’ємних внутрішньоміхурових пухлин).

Внутрішньоміхурова терапія поверхневого раку сечового міхура і карциноми in situ

Оптимальна тривалість лікування дотепер не визначена, вона може бути у межах від 6 до 12 місяців. При внутрішньоміхуровому застосуванні (на відміну від внутрішньовенного) немає обмеження максимальної кумулятивної дози, оскільки у цьому випадку системна абсорбція доксорубіцину дуже незначна.

Введення у сечовий міхур не показане пацієнтам із інвазивними пухлинами із проникненням у стінку сечового міхура, інфекційними захворюваннями сечовивідних шляхів, запальними захворюваннями сечового міхура.

Доксорубіцин не можна застосовувати інтратекально, внутрішньом’язово або підшкірно. Доксорубіцин не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами.

Внутрішньоартеріальне застосування доксорубіцину (транскатетерна артеріальна емболізація) рекомендується для локалізованої або регіональної терапії первинної гепатоцелюлярної карциноми або метастазів у печінці. Внутрішньоартеріальне введення може спричинити (окрім проявів системної токсичності, якісно подібних до тих, що спостерігаються при внутрішньовенному введенні доксорубіцину) виразки шлунка та дванадцятипалої кишки (вірогідно, у результаті рефлюксу препарату в артерії шлунка) та звуження жовчних протоків внаслідок медикаментозно індукованого склерозивного холангіту. Цей шлях введення може призвести до поширеного некрозу тканин у зоні перфузії.

Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності. Доксорубіцин проявляв генотоксичні та мутагенні властивості у тестах in vitro та in vivo.

У жінок доксорубіцин може спричиняти безпліддя протягом часу застосування препарату. Доксорубіцин може спричиняти аменорею. Овуляція та менструальний цикл повертаються до норми після завершення терапії, хоча можливе передчасне настання менопаузи.

Доксорубіцин проявляє мутагенні властивості і може спричиняти пошкодження хромосом у сперматозоїдах людини. Олігоспермія або азооспермія можуть бути постійними; однак повідомлялося, що кількість сперматозоїдів у деяких випадках поверталася до норми. Це може відбуватися через кілька років після завершення терапії. Чоловіки у період лікування доксорубіцином повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Протипоказане. Є підстави вважати, що доксорубіцин може спричиняти серйозні вади розвитку плода, тому його не слід застосовувати у період вагітності. Дослідження репродуктивної токсичності на тваринах показали, що доксорубіцин є тератогенним та ембріотоксичним.

Пацієнтки репродуктивного віку мають користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом.

Доксорубіцин проникає у материнське молоко, тому препарат не можна застосовувати у період годування груддю.

Доксорубіцин може спричинити аменорею і безпліддя. Овуляція та менструальний цикл повертаються до норми після завершення терапії, хоча можливе передчасне настання менопаузи.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Через часту появу нудоти та блювання не рекомендується керувати автомобілем або працювати з іншими механічними засобами.

Спосіб застосування та дози.

Доксорубіцин-Віста слід вводити тільки під наглядом кваліфікованого лікаря з великим досвідом цитотоксичного лікування. Крім того, необхідно здійснювати ретельний моніторинг стану пацієнта під час лікування.

Через ризик летальної кардіоміопатії перед кожним застосуванням необхідно зважувати ризики та користь індивідуально для кожного пацієнта.

Доксорубіцин-Віста призначається для внутрішньовенного або внутрішньоміхурового введення.

Внутрішньовенне введення.

Доксорубіцин-Віста можна вводити внутрішньовенно у вигляді болюса протягом декількох хвилин, у вигляді короткої інфузії протягом години або у вигляді безперервної інфузії протягом до 24 годин. При монотерапії дозу можна розділити і вводити протягом 2-3 послідовних днів. Розчин вводять за допомогою трубки у вигляді внутрішньовенної інфузії із вільним потоком рідини, використовуючи розчин хлориду натрію 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій або розчин декстрози 50 мг/мл (5 %) для ін’єкцій, протягом 2-15 хвилин. Цей метод мінімізує ризик появи тромбофлебіту або перивенозних крововиливів, які можуть призвести до серйозних місцевих реакцій у вигляді запалення підшкірної клітковини, утворення пухирів і некрозу тканин. Введення шляхом струменевої ін’єкції не рекомендоване через ризик екстравазації, що може відбуватися навіть при наявності адекватного зворотного току крові при аспірації через голку.

Доза доксорубіцину залежить від режиму застосування, загального стану і попереднього лікування пацієнта. Режим застосування доксорубіцину може варіювати залежно від показань (солідні пухлини або гострий лейкоз) та залежно від його використання у певній схемі лікування (у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими цитотоксичними засобами або у складі багатопрофільної процедури, яка включає комбінацію хіміотерапії, хірургічної процедури та променевої терапії, а також гормональне лікування).

Монотерапія. Доза зазвичай розраховується на основі площі поверхні тіла (мг/м²). Виходячи з цього, рекомендується доза 60-75 мг/м² площі поверхні тіла кожні три тижні у разі застосування доксорубіцину у вигляді монотерапії.

Комбінована терапія. При введенні доксорубіцину гідрохлориду в комбінації з іншими протипухлинними лікарськими засобами, що можуть потенціювати токсичний вплив, такими як циклофосфамід внутрішньовенно у високих дозах або споріднені антрациклінові сполуки, такі як даунорубіцин, ідарубіцин та/або епірубіцин, дозу доксорубіцину потрібно зменшити до 30-60 мг/м² кожні 3-4 тижні.

Для пацієнтів, які не можуть отримувати повну дозу (наприклад, у випадку імуносупресії, пацієнти похилого віку), альтернативна доза становить 15-20 мг/м² поверхні тіла на тиждень.

Для профілактики кардіоміопатії рекомендується, щоб сукупна загальна доза доксорубіцину протягом життя (включаючи споріднені лікарські засоби, такі як даунорубіцин), не перевищувала 450-550 мг/м² площі поверхні тіла. Для пацієнтів із супутньою хворобою серця, які отримують опромінення середостіння та/або серця, попередньо лікувалися алкілувальними лікарськими засобами або отримують супутню терапію потенційно кардіотоксичними лікарськими засобами, а також для пацієнтів з групи підвищеного ризику (пацієнти, які хворіють на артеріальну гіпертензію вже більш ніж 5 років, мають коронарні, клапанні або міокардіальні серцеві порушення, пацієнти віком понад 70 років) рекомендована максимальна кумулятивна доза не повинна перевищувати 400 мг/м² площі поверхні тіла, також потрібен ретельний моніторинг функції серця таких пацієнтів.

Порушення функції печінки

При порушенні функції печінки дозу слід зменшувати, як показано у таблиці 1:

Таблиця 1

Доксорубіцин не слід застосовувати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (>85 мкмоль/л).

Порушення функції нирок

Пацієнтам із нирковою недостатністю із швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) менше за 10 мл/хв слід призначати 75% розрахованої дози.

Пацієнти з надмірною вагою

Може потребуватися зниження початкової дози або подовження інтервалу між застосуванням доз пацієнтам з надмірною вагою.

Внутрішньоміхурове введення.

Доксорубіцин-Віста може застосовуватись для внутрішньоміхурової інстиляції для лікування поверхневого раку сечового міхура або з метою профілактики рецидиву раку після трансуретральної резекції (ТУР). Рекомендована доза однієї інстиляції для внутрішньоміхурової терапії поверхневого раку сечового міхура складає 30-50 мг препарату, розчиненого в 25-50 мл фізіологічного розчину. Оптимальна концентрація становить приблизно 1 мг/м. Розчин повинен залишатися в міхурі протягом 1-2 годин. Протягом цього періоду пацієнту слід змінювати положення тіла на 90 градусів кожні 15 хвилин. Для уникнення небажаного розбавлення сечею слід попередити пацієнтів, щоб вони утримались від споживання напоїв протягом 12 годин до інстиляції (це має знизити виділення сечі приблизно до 50 мл на годину). Інстиляції можуть проводитися з тижневим або місячним інтервалом, в залежності від того, це терапевтичне чи профілактичне лікування.

Діти.

У зв’язку з істотним ризиком кардіотоксичності доксорубіцину дітям слід застосовувати максимальні сукупні дози, які залежать від віку. Для дітей (віком до 12 років) максимальною сукупною дозою вважається 300 мг/м², в той час як для підлітків (віком від 12 років) максимальна сукупна доза становить 450 мг/м². Для немовлят максимальні кумулятивні дози ще не встановлені, але передбачається ще нижча переносимість.

Дози для дітей слід зменшити, оскільки вони мають підвищений ризик розвитку кардіотоксичності, особливо відстроченої токсичності. Передбачається розвиток мієлотоксичності, щонайменше протягом 10-14 днів після початку лікування.

Передозування.

Гостре передозування доксорубіцином може призвести до мієлосупресії (зокрема, до лейкопенії і тромбоцитопенії), як правило, через 10-14 днів, шлунково-кишкових токсичних ефектів (зокрема, запалення слизової оболонки) і гострих серцевих змін, які можуть спостерігатися протягом 24 годин. Лікування включає внутрішньовенні антибіотики, переливання гранулоцитів і тромбоцитів, а також лікування шлунково-кишкових симптомів і дисфункцій серця. Слід розглянути можливість переміщення пацієнта у стерильну кімнату і використання гемопоетичних факторів росту.

Одноразові дози 250 мг і 500 мг доксорубіцину виявилися летальними.

Хронічне передозування сумарною дозою, яка перевищує 550 мг/м², збільшує ризик кардіоміопатії та може призвести до серцевої недостатності, лікування якої здійснюється традиційними засобами. Уповільнена форма серцевої недостатності може спостерігатися до шести місяців після передозування.

Можлива терапія із застосуванням процедури гемодіалізу, якщо немає інтоксикації, викликаної доксорубіцином, оскільки доксорубіцин має дуже великий обсяг розповсюдження, та тільки 5 % дози виводиться нирками.

Побічні реакції.

Дозолімітуючими токсичними ефектами є пригнічення функції кісткового мозку і кардіотоксичність. Доксорубіцин може потенціювати побічні ефекти променевої терапії та інших хіміотерапевтичних препаратів (стрептозоцину, метотрексату, циклофосфаміду).

З боку серцевої системи

Кардіоміопатія, серцева недостатність; симптоми кардіотоксичності, зокрема аритмія, можуть з’являтися одразу ж після введення препарату; зміни ЕКГ (зокрема ознаки блокади серця, сплощення зубця Т і депресія сегменту ST) можуть спостерігатися до двох тижнів після введення доксорубіцину: синусна тахікардія; перикардит і міокардит, артеріальна гіпертензія, задишка, вазодилатація, тахіаритмія, брадикардія, атріовентрикулярна блокада, блокада ніжок пучка Гіса, асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка та застійна серцева недостатність. Кардіотоксичність може проявлятися у вигляді тахікардії, у тому числі надшлуночкової тахікардії та змін на ЕКГ. Пацієнтам із порушеннями функції серця рекомендовано регулярний контроль ЕГК та обережне застосування препарату. Тяжка серцева недостатність може виникати раптово, без попередніх змін ЕГК. Повідомлялося про надшлуночкові та шлуночкові екстрасистоли, транзиторну аритмію (особливо синусова аритмія).

Ризик розвитку кардіоміопатії зростає із зростанням сукупної дози препарату. Не слід перевищувати сукупну дозу в 450-550 мг/м² поверхні тіла, хоча необоротна застійна серцева недостатність можлива і при отриманні препарату в дозі 240 мг/м² поверхні тіла.

Факторами ризику слід вважати вік від 70 років або до 15 років. Також є повідомлення про те, що попереднє або одночасне отримання мітоміцину С, циклофосфаміду або дакарбазину сприяє розвитку кардіоміопатії, індукованої введенням доксорубіцину.

Явища кардіотоксичного впливу можуть спостерігатись через декілька тижнів, місяців, або навіть років після завершення терапії із застосуванням доксорубіцину. Ризик розвитку серцевої недостатності у пацієнтів із онкологічними захворюваннями при отриманні доксорубіцину зберігається протягом усього життя.

Інфекції та інвазії

Інфекції, сепсис, септицемія, септичний шок.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Мієлосупресія, лейкопенія, нейтропенія, анемія та тромбоцитопенія. Через можливу депресію кісткового мозку, що може проявитися приблизно через 10 днів після введення препарату, слід регулярно контролювати гематологічні показники у пацієнтів із гематологічними та негематологічними захворюваннями. Клінічними проявами токсичного впливу доксорубіцину на кістковий мозок/ гематологічні параметри можуть бути гарячка, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія або летальний наслідок.

З боку імунної системи. Анафілаксія.

З боку органів зору. Кон’юнктивіт, посилене сльозовиділення, нечіткість зору, кератит.

З боку системи дихання, органів грудної клітки та середостіння. У поодиноких випадках можливі токсичне ураження легенів (з такими проявами, як часте дихання, ядуха/плевральний випіт, облітеруючий бронхіоліт з пневмонією, бронхоцентричний гранулематоз/пригнічення дихання, що загрожує життю; синдром, що нагадує постпульмонектомічний; інтерстиціальний пневмоніт; променевий пневмоніт; емболія легеневої артерії); посилення кашлю, фарингіт, інфекції верхніх відділів респіраторної системи.

З боку травного тракту

Через 5-10 діб після введення доксорубіцину можуть спостерігатися нудота, блювання, запалення слизових оболонок (стоматит, езофагіт, проктит), гіперпігментація слизової оболонки рота, діарея, біль у животі, коліт, анорексія, запор, диспепсія, біль у роті, кандидоз слизової оболонки рота, гастрит, дисфагія, сухість у роті, метеоризм, гінгівіт. Ураження шлунково-кишкового тракту може спричинити утворення виразок, ерозію слизової оболонки шлунка, кровотечі, некроз і перфорацію кишечнику.

Запалення слизових оболонок (мукозит) найчастіше починається із відчуття печіння в ротовій порожнині та горлі через 5-10 днів після введення препарату і може прогресувати до утворення виразок, асоційованих із ризиком вторинної інфекції. Мукозит може також уражати піхву, пряму кишку та стравохід.

З боку нирок та сечовидільної системи

При внутрішньоміхуровому застосуванні доксорубіцину можливі такі побічні ефекти, як гематурія, дизурія, подразнення сечового міхура та уретри, некроз стінки сечового міхура, біль при сечовипусканні, поліурія, полакіурія, странгурія, ноктурія. Зазвичай ці реакції помірної тяжкості та нетривалі. При внутрішньоміхуровому застосуванні також інколи розвивається геморагічний цистит, що може спричинити зменшення місткості сечового міхура. Доксорубіцин може забарвлювати сечу у червоний колір. Можливі інфекції сечовидільних шляхів, гостра ниркова недостатність, дизурія та вагініт.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Оборотна алопеція розвивається у більшості пацієнтів. Можливі гіперпігментація нігтьового ложа і шкірних складок, аномальна пігментація, знебарвлення шкіри, поява зморшок, оніхоліз, сухість шкіри; долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ), відкриті пошкодження шкіри (негерпетичні), грибкова інфекція, бульозний висип, дерматит, еритематозний висип, дефекти нігтів, лущення шкіри, везикулобульозний висип, ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, пітливість, акне, оперізувальний герпес, петехії. Доксорубіцин спричиняє сильне подразнення тканин, при екстравазації у місці введення можливі біль, подразнення, запалення, тромбофлебіт і навіть серйозні виразки та некроз тканин.

Є повідомлення про реакції гіперчутливості, зокрема шкірні реакції (висипання, еритема, свербіж, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, пропасниця, анафілаксія), фотосенсибілізація. Доксорубіцин потенціює реакцію нормальних тканин на опромінення. Відзначені гіперчутливість опроміненої шкіри, акральна еритема. У разі застосування доксорубіцину через деякий час після закінчення курсу променевої терапії також можлива пізня реакція (повернення симптомів радіаційного ураження).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Генералізована міастенія, артралгія.

З боку ендокринної системи

Інколи спостерігалися порушення росту та ендокринні порушення у дітей препубертатного віку при інтенсивній хіміотерапії.

З боку метаболізму та харчування. Анорексія, дегідратація, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатріємія.

Доброякісні і злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

У дітей підвищений ризик розвитку у майбутньому вторинних неопластичних захворювань, особливо гострого мієлоїдного та лімфоїдного лейкозів.

Рідко повідомлялося про вторинний гострий мієлоїдний лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї) у пацієнтів, які лікувалися доксорубіцином у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами, що пошкоджують ДНК. Латентний період у таких випадках може бути коротким (1-3 роки).

З боку судинної системи. Флебіт, тромбофлебіт, тромбоемболія, припливи крові, шок, кровотеча.

З боку гепатобіліарної системи. Незначне транзиторне підвищення рівнів печінкових ферментів, підвищення рівня загального білірубіну. У разі супутньої променевої терапії на ділянку печінки можливі тяжкі гепатотоксичні ефекти, що можуть призвести до цирозу печінки.

З боку репродуктивної системи. Аменорея, олігоспермія чи азоспермія.

З боку нервової системи. Парестезія, сонливість, периферична нейропатія, головний біль, запаморочення, безсоння, тривожність, депресія, невралгія, летаргія, периферична сенсорна нейропатія, порушення смаку.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції. У поодиноких випадках відзначаються астенія, гарячка, відчуття втоми, нездужання, слабкість, у разі занадто швидкого введення препарату можливе почервоніння обличчя. Ризик тромбофлебіту у місці ін’єкції можна зменшити, дотримуючись процедури введення, описаної вище. Можливий флебосклероз. Відчуття поколювання або пекучості у місці введення свідчить про невелику екстравазацію, у цьому випадку інфузію слід припинити і спробувати ввести препарат в іншу вену.

Інші ефекти

Біль у кістках, м’язово-скелетний біль, фолікуліт, біль у грудях, судоми ніг, набряки, набряк ніг, носова кровотеча, біль у спині, нездужання, зниження маси тіла, кахексія, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, дегідратація.

Обстеження. Відхилення показників ЕГК від норми.

Побічні прояви у хворих, які отримують доксорубіцин як ад’ювантну терапію раку молочної залози. За результатами рандомізованого відкритого дослідження застосування доксорубіцину і циклофосфаміду для лікування ранніх метастазів раку молочної залози в аксилярні лімфовузли, найчастішим побічним проявом (окрім характерних для доксорубіцину) була втрата ваги.

Термін придатності.

До відкриття флакона – 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2 до 8 º C в оригінальній упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Доксорубіцин не слід змішувати з гепарином, оскільки може утворюватися осад, його також не слід змішувати з 5-фторурацилом, оскільки може мати місце розпад. Слід уникати тривалого контакту з будь-яким розчином лужної рН, оскільки це призведе до гідролізу препарату.

За відсутності досліджень сумісності цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка.

По 5 мл, 10 мл, 25 мл, 50 мл, 75 мл, 100 мл концентрату в скляних флаконах (тип I), закупорених гумовими пробками, які обжаті алюмінієвими ковпачками з поліпропіленовими дисками. По 1 флакону концентрату в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники.

1. Актавіс Італія С.п.А.

2. Сіндан Фарма С.Р.Л.

Місцезнаходження виробників та адреси місць провадження їх діяльності.

1. Віа Пастер, 10, 20014 Нервіано, Мілан, Італія.

2. Бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія.