Карбоплатин Ебеве конц д/п iнф р-ну 450мг 45мл

для медичного застосування лікарського засобу

КАРБОПЛАТИН «ЕБЕВЕ»

(CARBOPLATIN « EBEWE»)

Склад:

діюча речовина: карбоплатин;

1 мл концентрату містить 10 мг карбоплатину;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або майже безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

Код АТХ L01X A02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Карбоплатин є антинеопластичним агентом, який являє собою неорганічну комплексну сполуку платини. Протипухлинна активність карбоплатину порівнянна з активністю цисплатину щодо широкого спектра пухлин, незалежно від їхньої локалізації. Механізм протипухлинної дії карбоплатину пов’язаний з пригніченням синтезу нуклеїнових кислот, що призводить до загибелі клітини. Препарат спричиняє регресію первинних пухлин та метастазів.

Дослідження методом лужної елюції ДНК та аналізи зв’язування ДНК продемонстрували якісну схожість механізмів дії карбоплатину і цисплатину. Карбоплатин, як і цисплатин, спричиняє зміни у суперспіральній конформації ДНК, які асоціюються з «ефектом вкорочення ДНК». Також він спричиняє утворення міжниткових і внутрішньониткових зшивок у ДНК.

Фармакокінетика.

При внутрішньовенному введенні карбоплатину спостерігається лінійна залежність між дозами і концентраціями загальної і вільної ультрафільтрабельної платини у плазмі крові. Залежність між дозами і площею під фармакокінетичною кривою для загальної платини також є лінійною.

При введенні препарату протягом 4 днів поспіль накопичення карбоплатину у плазмі крові не спостерігалося.

Термінальні періоди напіввиведення вільної ультрафільтрабельної платини і карбоплатину у людини становлять відповідно приблизно 6 годин і 1,5 години. Під час початкової фази вільна ультрафільтрабельна платина присутня переважно у вигляді карбоплатину. Термінальний період напіввиведення загальної платини з плазми крові становить понад 24 години. Приблизно 87 % платини у плазмі крові зв’язується з білками протягом 24 годин після введення.

Карбоплатин виводиться переважно із сечею (за 24 години виводиться приблизно 70 % платини). Більшість платини екскретується у перші 6 годин.

Загальний і нирковий кліренси вільної ультрафільтрабельної платини корелюють зі швидкістю клубочкової фільтрації, але не канальцевої секреції.

Згідно звітам у дітей спостерігається зміна кліренсу креатиніну у 3-4 рази. Оприлюднені дані відносно дорослих пацієнтів свідчать про те, що функція нирок може впливати на зміни кліренсу карбоплатину.

Клінічні характеристики.

Показання.

Карбоплатин «Ебеве» слід застосовувати для дорослих пацієнтів.

Карбоплатин показаний для лікування наступних видів раку:

1. При прогресуючому епітеліальному раку яєчників у якості:

- терапії першої лінії;

- терапії другої лінії, якщо інші методи лікування виявилися не ефективними.

2. При дрібноклітинному раку легенів.

Протипоказання.

Карбоплатин протипоказаний пацієнтам:

- з гіперчутливістю до діючої речовини або до інших поєднань, що містять платину;

- у період годування груддю;

- з попереднім тяжким порушенням функції нирок (з кліренсом креатиніну ≤ 30 мл за хвилину) за винятком випадків, коли за рішенням лікаря і пацієнта, можливі переваги від лікування переважають над ризиками;

- з тяжкою мієлосупресією;

- з пухлинами, що кровоточать;

- при одночасному застосуванні вакцини проти жовтої лихоманки;

- порушення слуху.

Особливі заходи безпеки.

Даний лікарський засіб використовується винятково для приготування однієї дози.

Контакт зі шкірою та/або очима. У випадку контакту карбоплатину зі шкірою або очима місце ураження необхідно ретельно промити водою або фізіологічним розчином. Подразнення на шкірі можна обробити м’яким кремом. У випадку контакту з очима слід звернутися до лікаря.

Утилізація. Невикористані залишки засобу або відходи мають бути знищені відповідно до національних вимог.

Розведення. Перед інфузією лікарський засіб необхідно розбавити 5 % розчином глюкози до концентрації 0,5 мг/мл.

Вказівки з безпечного використання цитостатичних речовин:

1. Підготуванням карбоплатину до його застосування може займатися тільки кваліфікований персонал, котрий був навчений безпечному поводженню з хіміотерапевтичними засобами.
2. Приготування має проводитися у спеціально відведеному для цієї цілі місці.
3. При приготуванні слід використовувати належні захисні рукавички.
4. Слід прийняти застережні заходи для уникнення випадкового контакту засобу з очима. У випадку контакту засобу з очима необхідно добре промити їх водою та/або фізіологічним розчином.
5. Вагітні працівники не повинні контактувати з цитотоксичними лікарськими засобами.
6. Утилізацію матеріалів (шприці, голки та ін.), котрі використовували для приготування цитостатичного засобу, необхідно проводити з особливою ретельністю та з дотриманням заходів безпеки. Залишки засобу та тверді відходи необхідно помістити у закритий з двох боків поліетиленовий пакет та спалити при температурі 1000 °С. Рідкі відходи можна змивати великою кількістю води.
7. Робочу поверхню слід накрити абсорбуючим папером з пластиковою основою для одноразового використання.
8. Для усіх шприців та інфузійних систем необхідно використовувати насадки «типу «Луер-Лок». Для мінімізації тиску та можливого утворення аерозолю рекомендовано використання голок великого діаметра. Утворення аерозолю можна зменшити також шляхом використання голок з отвором.

Після розведення.

Готовий до застосування розчин, що готується з 5% розчином глюкози, фізично та хімічно стабільний при концентрації 0,4 мг/мл, 2 мг/мл та 4,0 мг/мл протягом 28 днів, у випадку зберігання у захищеному від світла місці при температурі 2-8 °С або 20-25 °С (матеріал контейнера: ПЕ, ПВХ, скло). Інфузійний розчин слід використати негайно після приготування, якщо він зберігається при кімнатній температурі без захисту від світла.

З мікробіологічної точки зору готовий до застосування розчин слід використати негайно. Якщо негайне застосування засобу не передбачене, то користувач несе відповідальність за дотримання часу та умов зберігання перед використанням. Зазвичай, засіб не варто зберігати довше 24 годин при температурі 2-8 °С, якщо тільки засіб не був виготовлений у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Через підвищений ризик розвитку тромбозів при пухлинних захворюваннях часто призначають антикоагулянтну терапію. Високі інтраіндивідуальні коливання показників згортання крові під час хвороби, а також можлива взаємодія між пероральними антикоагулянтами і хіміопрепаратом потребують регулярного контролю показників МНО.

Застосування разом з вакцинами проти жовтої лихоманки протипоказане, оскільки є ризик розвитку летальної генералізованої інфекції.

Застосування у комбінації з живими ослабленими вакцинами (окрім вакцини проти жовтої лихоманки) не рекомендується через ризик розвитку системного, імовірно, летального захворювання. Цей ризик підвищується у хворих з ослабленим імунітетом через основне захворювання. Слід застосовувати інактивовані вакцини у разі наявності (поліомієліт).

Не рекомендується одночасне застосування нефротоксичних та ототоксичних засобів, як, наприклад, аміноглікозидів, ванкоміцину, капреоміцину та діуретиків. Зважаючи на зміни ниркового кліренсу, спровокованих використанням даних засобів, це може призвести до посиленої та підвищеної токсичності.

При одночасному використанні карбоплатину та петлевих діуретиків можуть частіше виникати порушення функції нирок та слуху.

При комбінуванні карбоплатину з іншими речовинами, що пригнічують кістковий мозок, можуть посилювати дію карбоплатину та/або додатково призначених медикаментів на кістковий мозок. При одночасному застосуванні з іншими нефротоксичними засобами у пацієнтів може розвинутися тяжка та довготривала мієлотоксичність за рахунок зниження ниркового кліренсу карбоплатину.

При одночасному прийомі карбоплатину і варфарину слід бути дуже обережним, оскільки спостерігалися випадки підвищення показників МНО.

Не рекомендується застосовувати разом з фенітоїном, фосфенітоїном через ризик виникнення конвульсій, оскільки цитотоксичні препарати знижують абсорбцію фенітоїну у шлунково-кишковому тракті, а також через ризик підвищення токсичності або втрати ефективності цитотоксичних препаратів у зв’язку з підвищенням метаболізму фенітоїну у печінці.

Карбоплатин не слід призначати одночасно з препаратами, котрі мають у своєму складі хелатні частини, оскільки теоретично вони можуть послабляти протипухлинну дію карбоплатину. Однак експериментальні і клінічні дослідження показали, що діетилдитіокарбамат не впливає на протипухлинну дію карбоплатину.

Одночасне застосування циклоспорину, а також такролімусу і сіролімусу може призвести до розвитку лімфопроліферативних захворювань через посилену імуносупресію.

Особливості застосування.

Застереження.

Лікування карбоплатином слід проводити під наглядом досвідченого лікаря-онколога. Для проведення лікування та попередження ускладнень у лікарні мають бути доступні засоби діагностики стану пацієнта.

Необхідно регулярно проводити аналіз крові, а також функціональні тести для визначення роботи нирок і печінки, та у разі виявлення значного пригнічення функції спинного мозку або аномального функціонування нирок або печінки, застосування лікарського засобу слід припинити.

Пацієнти, котрі вже пройшли серйозне попереднє лікування (особливо з застосуванням цисплатину), пацієнти з поганим загальним станом здоров’я або віком від 65 років, або пацієнти, які отримують одночасно лікування нефротоксичними лікарськими засобами, можуть, як і пацієнти з важким порушенням функції нирок, страждати тяжкою або довготривалою мієлосупресією.

Для цих груп пацієнтів початкове дозування повинно бути зменшене наступним чином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Необхідно проводити регулярні обстеження крові з метою спостереження за результатами взаємодії карбоплатину. Мієлосупресивна дія карбоплатину тісно пов’язана з нирковим кліренсом. У пацієнтів з обмеженою функцією нирок необхідно контролювати параметри функції нирок перед початком лікування та під час його проведення. Слід припинити терапію препаратом у разі виникнення значних відхилень від норми показників роботи кісткового мозку або аномальної функції нирок або печінки.

Зазвичай тривалість інтервалів між курсами терапії має бути не менше 4 тижнів. Введення карбоплатину спричиняє тромбоцитопенію, лейкопенію та анемію.

Гематологічна токсичність. Гемолітична анемія з наявністю серологічних антитіл, викликаних препаратом було зареєстровано у пацієнтів, які проходили лікування карбоплатином. Виникнення такої реакції може призвести до летального наслідку.

Лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія залежить від дози і є дозолімітуючим фактором при лікуванні. Під час лікування карбоплатином та після його завершення необхідний частий контроль параметрів периферичної крові і, у разі виявлення токсичної дії, лікування карбоплатином слід припинити до моменту нормалізації показників. У пацієнтів, які отримують ін’єкції карбоплатину у рамках монотерапії, максимальне зниження рівнів нейтрофілів, як правило, відбувається на 21 день, а у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію – на 15 добу. Взагалі не можна розпочинати наступний курс лікування карбоплатином до нормалізації показників лейкоцитів та тромбоцитів. У даному випадку діють наступні норми: для лейкоцитів – 2000 лейкоцитів/мм³, для тромбоцитів – 100000 тромбоцитів/мм³.

Анемія може бути кумулятивною, і в деяких випадках може знадобитися переливання крові.

Мієлосупресивні ефекти можуть мати кумулятивний характер при супутній хіміотерапії. Пацієнти з важкою та стійкою мієлосупресією перебувають у групі високого ризику виникнення інфекційних ускладнень, в тому числі з летальним наслідком. При виникненні таких ефектів слід негайно припинити терапію карбоплатином.

Щоб мінімізувати адитивні ефекти, необхідно дуже ретельно планувати комбіновану терапію, яка включає карбоплатин та інші мієлосупресивні речовини, особливо дозування та графік терапії. Пацієнтам, у котрих спостерігається тяжке пригнічення функції кісткового мозку, може знадобитися підтримуюча трансфузійна терапія.

Повідомлялося про випадки виникнення гострої промієлоцитарної лейкемії і мієлодиспластичного синдрому (МДС) / гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ) через кілька років після терапії з карбоплатином та іншими протипухлинними засобами.

Гемолітично-уремічний синдром (ГУС) є небезпечним для життя побічним ефектом. Карбоплатин слід припинити при перших ознаках мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке зниження гемоглобіну із супутньою тромбоцитопенією, підвищенням сироваткового білірубіну, сироваткового креатиніну, азоту сечовини крові, або ЛДГ. Ниркова недостатність може бути необоротною після припинення терапії та потребуватиме проведення діалізу.

Алергічні реакції. При прийомі карбоплатину інколи виникають алергічні реакції, наприклад, еритема, лихоманка без видимої причини та свербіж. У деяких випадках виникала анафілаксія, набряк Квінке та анафілактоїдні реакції, включаючи бронхоспазм, кропив’янку та набряк обличчя, дуже рідко лікування також закінчується летальним наслідком. Необхідно негайно припинити лікування та розпочати відповідні лікувальні заходи. Реакції схожі з тими, що спостерігаються при використанні інших препаратів, що містять сполуки платини, вони можуть виникнути через декілька хвилин після введення засобу. Частота алергічних реакцій може зростати у зв’язку з попередньою взаємодією засобів, що містять сполуки платини, навіть якщо ці реакції спостерігалися тільки після призначення карбоплатину. Необхідно уважно спостерігати за можливими алергічними реакціями пацієнтів та проводити підтримуюче лікування, включаючи введення антигістамінних препаратів, адреналіну та/або глюкокортикоїдів.

Ниркова токсичність і вплив на функціонування печінки. Карбоплатин може призвести до порушення функції нирок та печінки. Дуже високі дози карбоплатину (перевищення рекомендованої дози у 5 разів у рамках монотерапії) призвели до тяжких аномалій функції печінки та нирок. До теперішнього часу не з’ясовано, чи можна за допомогою відповідної гідратації боротися з даним впливом на функцію нирок. У випадку зміни функції нирок або печінки середнього та тяжкого ступеня тяжкості необхідне зниження дози або переривання лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів з обмеженою функцією нирок ще до початку лікування карбоплатином, нефротоксичний ефект може виникати частіше та мати більш тяжку форму. Окрім того, виникнення порушення функції нирок є більш вірогідним у тих пацієнтів, у котрих під дією цисплатину виникла нефротоксичність. Хоча на даний момент немає клінічніх даних, що свідчать про посилення нефротоксичного ефекту, карбоплатин не рекомендується комбінувати з аміноглікозидами або іншими нефротоксичними речовинами.

Венооклюзивна хвороба печінки. Повідомлялося про випадки обструкції печінкових вен (синдром синусоїдальної обструкції печінки), деякі з летальним наслідком. Слід перевіряти пацієнтів на наявність ознак і симптомів порушення функції печінки або портальної гіпертензії, які імовірно не є результатом метастазів в печінці.

Неврологічна токсичність. Необхідно регулярно проводити неврологічні обстеження та перевірку слуху – перш за все у пацієнтів, котрі приймають великі дози карбоплатину. Інколи виникають такі прояви нейротоксичності як парестезія, зниження глибоких сухожильних рефлексів та ототоксичність, котрі, як правило, є легко вираженими. Виникнення цих симптомів більш вірогідне у пацієнтів віком від 65 років або у тих, котрі вже пройшли курс лікування препаратами, що містять сполуки платини, або іншими медикаментами, що чинять негативний вплив на слух. Повідомлялося про порушення зору, включаючи втрату зору, при високому дозуванні карбоплатину. Після закінчення лікування високими дозами препарату зір відновлювався протягом декількох тижнів, як правило, у повному обсязі або з невеликими обмеженнями.

Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS) було зареєстровано у пацієнтів, які отримували карбоплатин в комбінованій хіміотерапії. RPLS є рідкісним, оборотним після припинення лікування, неврологічним захворюванням, що швидко розвивається, яке може включати в себе виникнення судом, гіпертонії, головного болю, сплутаності свідомості, сліпоту та інші візуальні та неврологічні порушення. Діагноз RPLS підтверджується результатами обстеження головного мозку, переважно з використанням МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Синдром лізису пухлин (TLS). В результаті постмаркетингового досвіду застосування, повідомлялося про випадки синдрому лізису пухлин у пацієнтів, які проходили лікування карбоплатином у монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами. Слід контролювати пацієнтів з високим ризиком виникнення TLS, тобто тих, які мають пухлини, клітини яких характеризуються високою проліферативною здатністю, з високою поширеністю пухлини і пацієнтів з високою чутливістю до цитотоксичних засобів, та проводити відповідні запобіжні заходи.

Дослідження з вивчення комбінованої терапії з застосуванням карбоплатину та циклофосфаміду показали, що у пацієнтів літнього віку тромбоцитопенія розвивається частіше, ніж у молодших. Оскільки у пацієнтів літнього віку функція нирок часто знижена, необхідно враховувати цей фактор при визначенні дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування живих або аттенуйованих живих вакцин у пацієнтів з порушенням імунної системи під час проведення хіміотерапії, у тому числі з використанням карбоплатину, може призвести до розвитку тяжких інфекцій або інфекцій, що призводять до летальних наслідків. З цієї причини слід уникати вакцинації пацієнтів із застосуванням живої вакцини під час проведення лікування карбоплатином. Неживі або інактивовані вакцини можна застосовувати, однак реакція на такі вакцини може бути зниженою (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дані про дослідження канцерогенного потенціалу карбоплатину відсутні. Однак є повідомлення про канцерогенні дії речовин зі схожим механізмом впливу та схожою мутагенністю.

Безпека та ефективність застосування карбоплатину у дітей та підлітків не встановлена.

Карбоплатин може спричинити нудоту та блювання. Згідно з відгуками предмедикація протиблювальними засобами може зменшити частоту та інтенсивність побічних дій.

При виготовленні та введенні карбоплатину не можна використовувати інструменти, що містять алюміній (див. розділ «Несумісність»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Безпека застосування карбоплатину у період вагітності не встановлена: дослідження на тваринах показали розвиток репродуктивної токсичності. У рамках експерименту зі щурами карбоплатин показав свою ембріотичну та тератогенну дію, а дослідження in vitro та in vivo показали, що карбоплатин є мутагенним. У період вагітності карбоплатин можна застосовувати винятково при наявності однозначних показників. У випадку застосування карбоплатину у період вагітності пацієнтку слід попередити про потенційну небезпеку для плода.

Період годування груддю. На даний момент невідомо, чи передається карбоплатин з материнським молоком. Через можливу негативну дію на дитину рекомендується не годувати груддю у період лікування карбоплатином.

Карбоплатин протипоказаний у період годування груддю.

Фертильність. Під час лікування карбоплатином, а також протягом щонайменше 6 місяців після завершення лікування жінкам репродуктивного віку слід використовувати надійні методи контрацепції для попередження вагітності. Вагітним та пацієнткам, котрі завагітніли під час лікування, рекомендується отримати консультацію генетика.

Карбоплатин є генотоксичним. Пацієнтам чоловічої статі рекомендується не зачинати дитину під час лікування карбоплатином, а також протягом не менше 6 місяців після закінчення терапії. Перед початком терапії рекомендується проконсультуватися відносно консервації сперми, оскільки лікування карбоплатином може призвести до безпліддя.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не досліджувалась. Однак карбоплатин може спричинити нудоту, блювання, порушення зору та ототоксичність. Таким чином, пацієнтів слід повідомити про можливий вплив цих явищ на здатність керувати автотранспортом та механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дозування та застосування. Для внутрішньовенного застосування після розведення.

Карбоплатин вводиться винятково внутрішньовенно.

Для дорослих пацієнтів, котрі ще не проходили лікування, при умові нормальної функції нирок, тобто при кліренсі креатинину > 60 мл/хв, рекомендується доза карбоплатину, що становить 400 мг/м² у вигляді разової внутрішньовенної дози, котра вводиться методом коротких внутрішньовенних інфузій (від 15 до 60 хвилин). У якості альтернативи для визначення дози можна використовувати вказану нижче формулу Кальверта:

Доза (мг) = бажана ППК (мг/мл × хв) × [СКФ (мл/хв) + 25]

(ППК = AUC (площа під кривою)

Примітка: При використанні формули Кальверта загальна доза карбоплатину розраховується у мг, а не у мг/м². Для пацієнтів після інтенсивного попереднього лікування не рекомендується застосовувати формулу Кальверта**.

** Інтенсивне попереднє лікування передбачається у тому випадку, якщо пацієнти вже отримали одне з наступних видів лікування:

- Мітоміцин С.

- Нітрозосечовина.

- Комбіноване лікування препаратами доксорубіцин/циклофосфамід/цисплатин.

- Комбіноване лікування з використанням 5 або більше діючих речовин.

- Променева терапія ≥ 4500 рад, з наведенням фокусу на поле розміром 20 х 20 см або більше ніж на одне поле.

Застосування карбоплатину слід відмінити у випадку резистентності пухлини, прогресування захворювання та/або при виникненні недопустимих побічних реакцій.

Не можна проводити наступний курс лікування, раніше, ніж через чотири тижні після попереднього курсу лікування карбоплатином, та/або до того часу, поки кількість нейтрофілів не досягне значення мінімуму 2000 клітин/мм³, а кількість тромбоцитів не буде складати мінімум 100000 клітин/мм³.

Для пацієнтів, котрі мають такі фактори ризику як попереднє лікування препаратами з мієлосупресивною дією та низький показник загального стану (загальний стан по Зуброду (шкала ECOG) 2-4 або індекс Карновського менше 80) рекомендоване зниження початкової дози на 20-25 %.

У ході початкового курсу лікування карбоплатином з метою корекції дози рекомендовано визначати рівень найменших значень гематологічних показників (nadir) шляхом щотижневого аналізу крові.

Карбоплатин не можна вводити за допомогою інфузійних наборів, що містять алюміній, шприців та голок для ін’єкцій, оскільки це може зменшити антинеопластичну дію препарату.

Як і при роботі з цитостатиками взагалі, при поводженні з карбоплатином слід бути особливо обережним. Розчин слід готувати лише спеціально навченим персоналом у захисних рукавичках, захисній масці та одязі. Необхідно уникати контакту засобу зі шкірою та слизовими оболонками. Вагітні мають уникати контакту з карбоплатином.

Обмежена функція нирок. У пацієнтів з кліренсом креатинину менше ніж 60 мл/хв є підвищений ризик пригнічення функцій кісткового мозку.

Частота тяжких форм лейкопенії, нейтропенії або тромбоцитопенії при наступних дозуваннях є постійною та становить 25 %:

Кліренс креатинину Початкове дозування

41-59 мл/хв 250 мг/м² поверхні тіла

16-40 мл/хв 200 мг/м² поверхні тіла

Для оптимального застосування карбоплатину необхідна відповідна корекція дози, а також регулярний та частий контроль гематологічних показників та функції нирок у пацієнтів з обмеженою нирковою функцією. Термін зберігання після розведення становить вісім годин при температурі 25 °С.

При швидкості клубкової фільтрації ≤ 20 мл/хв карбоплатин не застосовувати.

Комбінована терапія. Для оптимального застосування карбоплатину у поєднанні із іншими мієлосупресивними речовинами, необхідна корекція дози відповідно до вибраного режиму та графіку терапії.

Пацієнти дитячого віку. Оскільки досвід застосування карбоплатину у дітей і підлітків обмежений, не існує рекомендованої дози для цієї вікової категорії.

Пацієнти літнього віку (від 65 років). Залежно від загального стану здоров’я пацієнта може знадобитися корекція дози під час першого або подальших курсів лікування.

Розведення засобу. Перед інфузією концентрат необхідно розвести.

Діти. Безпека та ефективність застосування для дітей та підлітків не встановлена.

Передозування.

Симптоми передозування. На першому етапі дослідження карбоплатин вводити у дозах до 1600 мг/м² за один курс. При цьому дозуванні спостерігалися такі небезпечні для життя гематологічні побічні реакції як гранулоцитопенія, тромбоцитопенія та анемія. На 9-25 добу (у середньому на 12-17 добу) були зареєстровані найнижчі показники гранулоцитів, тромбоцитів і гемоглобіну. Через 8-14 днів (у середньому через 11 днів) гранулоцити знову досягли показника ≥ 500/µл, тромбоцити знову досягли показника ≥ 25 000/µл через 3-8 днів (у середньому через 7 днів).

Крім того, спостерігалися наступні негематологічні побічні реакції: порушення функції нирок зі зниження швидкості клубкової фільтрації на 50 %, нейропатії, ототоксичність, втрата зору, гіпербілірубінемія, мукозит, діарея, нудота і блювання з головним болем, еритема та тяжка інфекція. Слухові порушення у більшості випадків були короткочасними та зворотними.

Лікування передозування. Специфічного антидоту для лікування передозування карбоплатином не існує. Можливі ускладнення при передозуванні засобу можуть стосуватися пригнічення функції кісткового мозку, а також порушення функції печінки і нирок. При лікуванні гематологічних побічних реакцій ефективними засобами можуть бути трансплантація кісткового мозку і трансфузії (тромбоцити, кров).

Побічні реакції.

Частота виникнення побічних реакцій класифікується наступним чином:

дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (≥ 1/1000 до < 1/100), рідкі (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідкі (< 1/10000), невідома (неможливо розрахувати частоту на підставі доступних даних).

Інфекції та інвазії. Часті: інфекції*. Невідомо: пневмонія.

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи). Нечасті: розвиток повторних пухлин (включаючи промієлоцитарний лейкоз, котрий розвивався через 6 років після проведення монотерапії карбоплатином та попередньої променевої терапії) спостерігалося після закінчення монотерапії карбоплатином, а також комбінованої терапії (причинно-наслідковий зв’язок не встановлено).

З боку крові та лімфатичної системи. Дуже часті: тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, анемія; дозолімітуючим фактором при лікуванні карбоплатином є обмежені функції кісткового мозку. У пацієнтів з порушеною функцією нирок, після попередньої променевої терапії, з поганим загальним станом здоров’я та віком від 65 років мієлосупресія може протікати у більш тяжкій та тривалій формі. Окрім того, пригнічення кісткового мозку посилюється при поєднанні карбоплатину з іншими засобами, що мають схожу мієлосупресивну дію. Якщо карбоплатин використовувати у рамках монотерапії та у рекомендованій дозі і відповідно до показань для застосування (частота прийому засобу), пригнічення кісткового мозку, як правило, є оборотним та некумулятивним.

При застосуванні максимально переносимих доз карбоплатину у рамках монотерапії у близько 25 % пацієнтів спостерігалася тромбоцитопенія зі зниженням кількості тромбоцитів до мінімального значення – менше 50000/мм³. Мінімальне значення досягається, як правило, на 14-21 день терапії, нормалізація відбувається упродовж 35 днів після початку лікування. Приблизно у 14 % пацієнтів спостерігалася лейкопенія з концентрацією лейкоцитів > 2000/мм³, нормалізація показників починається з дня досягнення мінімального значення (на 14-28 добу) та відбувається більш повільно, як правило, протягом 42 днів після початку терапії. Приблизно у 18 % пацієнтів спостерігалася нейтропенія з кількістю гранулоцитів < 1000/мм³. У 15 % пацієнтів з нормальними початковими показниками спостерігався низький рівень гемоглобіну – менше 8 г/дл. Анемія розвивається часто та може протікати кумулятивно.

Часті: геморагія*, інфекційно-зумовлені ускладнення у пацієнтів з поганим загальним станом (< 1 % призводить до летального наслідку). Невідомо: порушення кровотворення, фебрильна нейтропенія, гемолітико-уремічний синдром.

З боку імунної системи. Часті: реакції гіперчутливості, анафілактоїдні реакції. Анафілактоїдні реакції, що рідко призводять до летального наслідку, можуть виникати протягом декількох хвилин після введення ін’єкції. До симптомів відносяться бронхоспазм, кропив’янка, набряк та почервоніння обличчя, задишка, гіпотензія, запаморочення, анафілактичний шок, свистяче дихання та тахікардія (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку обміну речовин та харчування. Дуже часті: після лікування карбоплатином було зареєстровано зниження електролітів у сироватці крові (магнію, калію, натрію та кальцію), однак ці прояви були не настільки серйозними, щоб спричинити клінічні ознаки або симптоми. У тому числі повідомлялося про випадки ранньої гіпонатріємії. Рідкі: анорексія, гіпонатріємія. Невідомо: обезводнення, синдром лізису пухлини.

З боку нервової системи. Часті: периферична нейропатія, парестезія, зниження глибоких сухожильних рефлексів, порушення чутливості, дисгевзія.

Частота виникнення периферичної нейропатії після лікування карбоплатином становить 4 %. У більшості пацієнтів нейротоксичність обмежується парестезіями та зниженням глибоких сухожильних рефлексів. У пацієнтів віком від 65 років або після попереднього лікування цисплатином підвищується частота та інтенсивність побічних дій. Парестезії, які є ще до початку лікування карбоплатином, спричинені перш за все попередньою терапією із застосуванням цисплатину, у ході лікування карбоплатином можуть зберігатися або погіршуватися.

В окремих випадках повідомлялося про симптоми зі сторони центральної нервової системи, котрі, однак, часто можуть пояснюватися одночасним застосуванням протиблювальних препаратів.

У 1 % пацієнтів спостерігалися клінічно значущі порушення чутливості (наприклад, порушення зору, зміни смаку).

Частота виникнення неврологічних побічних ефектів була вища у пацієнтів, котрі отримували карбоплатин у рамках комбінованої терапії. Це може бути пов’язано з кумулятивним впливом.

Дуже рідкі: інсульт головного мозку*. Невідомо: синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії. Можливі галюцинації, тривожність і жахи (жахливі сновидіння).

З боку органів зору. Часті: зрідка при лікуванні засобами, що містять сполуки платини, були зареєстровані тимчасові порушення зору, аж до повної втрати зору. Ці порушення, як правило, виникають тільки при терапії підвищеними дозами у пацієнтів з порушенням функції нирок. У рамках постмаркетингового моніторингового дослідження після виведення засобу на ринок були зареєстровані випадки розвитку невриту зорового нерва.

З боку органів слуху. Дуже часті: на підставі аудіометричних досліджень у 15 % пацієнтів після лікування карбоплатином спостерігалися субклінічні порушення слуху з обмеженнями у верхньому діапазоні частот (4000-8000 Гц). Часті: клінічна ототокстичність. Тільки у 1 % пацієнтів мали місце клінічні симптоми, котрі переважно проявлялися у вигляді шуму у вухах. У пацієнтів зі зниженою гостротою слуху внаслідок лікування цисплатином, порушення слуху можуть зберігатися або погіршуватися.

Клінічно значуща втрата слуху спостерігалася у дітей, котрі отримували більш високі дози карбоплатину, ніж це рекомендовано, у поєднанні з іншими препаратами, що спричиняють негативний вплив на слух.

З боку серця. Часті: серцево-судинні захворювання*. Дуже рідкі: повідомлялося про поодинокі випадки серцево-судинних захворювань (серцева недостатність, емболія), а також цереброваскулярних захворюваннях (апоплексичний удар) (причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням карбоплатину не встановлений), аритмія. Були зареєстровані поодинокі випадки гіпертонії.

З боку судин. Невідомо: емболія*, гіпертонія, гіпотонія.

З боку дихальних шляхів, грудної порожнини та середостіння. Часті: фіброз легенів зі стискаючим болем у грудях та задишкою, інтерстиціальне захворювання легенів, бронхоспазм; це варто враховувати, якщо можна виключити легеневу гіперчутливість.

З боку шлунково-кишкового тракту. Дуже часті: блювання, нудота, біль у животі; приблизно у 15 % пацієнтів спостерігалася нудота без блювання. 65 % пацієнтів повідомили про блювання, у третини з них було сильне блювання. Нудота та блювання виникали в основному через 6-12 годин після введення карбоплатину. Ці симптоми, як правило, минають при застосуванні протиблювальних засобів та зникають зазвичай упродовж перших 24 годин після лікування. У чверті пацієнтів не виникає ні нудоти, ні блювання. Тільки у 1 % пацієнтів спостерігалося блювання, котре не піддавалося медикаментозному лікуванню. У пацієнтів, котрі раніше отримували лікування, особливо із застосуванням цисплатину, блювання виникає частіше.

17 % пацієнтів повідомили про больові відчуття у ділянці шлунково-кишкового тракту.

Часті: діарея (8 %), запор (6 %), мукозит, запалення стравоходу. Невідомо: стоматит, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи. Дуже часті: повідомлялося про зміни функції печінки легкої або середньої тяжкості приблизно у третини пацієнтів з нормальними початковими показниками, котрі отримують лікування з застосуванням карбоплатину. Лужна фосфатаза підвищується частіше (у 24 % пацієнтів), ніж сироваткова глютамінова оксалоацетинова трансаміназа (у 15 % пацієнтів), аланінамінотрансфераза у сироватці крові або загальний білірубін (у 5 % пацієнтів). Більшість відхилень від норми спонтанно нормалізуються упродовж курсу лікування. У половини пацієнтів ці зміни були в основному легкими та зворотними.

В обмеженій групі пацієнтів, які отримували високі дози карбоплатину для ін’єкцій та яким робили автогенну трансплантацію кісткового мозку, відзначали порушення з боку функціональних показників печінки.

Невідомо: Тяжкі порушення функції печінки (включаючи гострі некрози печінки) виникають після прийому більш високих доз карбоплатину, ніж це рекомендовано.

З боку шкіри та підшкірної клітковини. Часті: алопеція, шкірні захворювання. Невідомо: кропив’янка, еритема, свербіж.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Часті: захворювання опорно-рухового апарату.

З боку нирок та сечовивідних шляхів. Часті: у 27 % пацієнтів може спостерігатися порушення функції нирок з кліренсом креатинину < 60 мл/хв. У пацієнтів, у котрих спостерігалася обмежена функція нирок до початку лікування карбоплатином, нефротоксична дія може виникати частіше або мати більш тяжку форму.

Невідомо, чи можна компенсувати цю дію за допомогою адекватної гідратації. У випадку зміни функції нирок середнього (кліренс креатиніну 41-59 мл/хв.) або тяжкого (кліренс креатиніну 21-40 мл/хв) ступеню необхідно зменшити дозу або припинити прийом засобу.

Часті: урогенітальні порушення.

Нечасті: у цілому нефротоксична дія не потребує зниження дози або профілактичних мір, як, наприклад, введення великих об’ємів рідини або форсованого діурезу.

Тим не менше, може спостерігатися підвищення рівня сечовини у крові (у 5 % пацієнтів) та рівня азоту сечовини крові або креатиніну сироватки крові (у 6 % пацієнтів). Однак ці симптоми, як правило, легкі та зворотні.

Реакції у місці введення. Часті: астенія. Невідомо: гарячка та озноб без ознак інфекції, біль, еритема, набряк, кропив’янка і некроз, нездужання. Некроз внаслідок екстравазації.

Дослідження. Дуже часті: зниження кліренсу креатиніну, підвищення сечовини у крові, підвищення лужної фосфатази, підвищення аспартатамінотрансферази, відхилення показників функції печінки, зниження вмісту натрію, калію, кальцію і магнію у крові. Часті: підвищення білірубіну у крові, підвищення креатиніну та рівня сечовини у крові.

* Призводить до летального наслідку у < 1 % пацієнтів, летальні серцево-судинні захворювання, включаючи серцеву недостатність, у < 1 % пацієнтів, емболія і цереброваскулярні захворювання.

Інші побічні реакції: були повідомлення про вторинні гострі злоякісні пухлини після цитостатичної комбінованої терапії. Спостерігалися випадки алопеції, гарячки і ознобу, мукозиту, астенії, загального нездужання, а також дисгевзії. В окремих випадках, зафіксовано гемолітично-уремічний синдром. Є повідомлення про поодинокі випадки серцево-судинних інцидентів (серцева недостатність, емболія), а також поодинокі випадки інсультів.

Випадки гіпертонії було зареєстровано.

Термін придатності. 18 місяців.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці для захисту від світла та у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Не можна змішувати лікарський засіб з іншими лікарськими засобами, крім вказаних у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Для введення засобу не можна застосовувати інфузійні системи, шприці та голки для ін’єкцій, які містять алюміній, оскільки це може зменшити протипухлинну дію засобу.

Упаковка.

По 5 мл (50 мг), або по 15 мл (150 мг), або по 45 мл (450 мг), або по 60 мл (600 мг) у флаконі; по 1 флакону разом з інструкцією для медичного застосування в коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія.