Доксорубiцин-тева конц д/розчину д/iнфузiй 10мл/20мг фл №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДОКСОРУБІЦИН-ТЕВА

(DOXORUBICIN-TEVA)

Склад:

діюча речовина: доксорубіцину гідрохлорид;

1 мл концентрату містить доксорубіцину гідрохлориду 2 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева концентрована, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин червоного кольору, в основному вільний від сторонніх рухомих нерозчинних часток, окрім пухирців повітря (візуально).

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Цитотоксичні антибіотики та споріднені речовини. Код АТХ L01D В01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Доксорубіцин ― цитотоксичний антрацикліновий антибіотик, виділений із культури Streptomyces peucetius var. caesius. Тепер доксорубіцин виробляють напівсинтетично з даунорубіцину.

Принцип дії доксорубіцину пов’язаний з його здатністю зв’язуватися з ДНК та пригнічувати синтез нуклеїнових кислот. У дослідженнях культури клітин показано, що антибіотик проникає в середину клітини, безпосередньо у навколоядерцевий хроматин. Спостерігається швидке пригнічення синтезу нуклеїнових кислот та мітотичної активності, а також поява хромосомних аберацій. У дослідженнях на тваринах доксорубіцин виявився ефективним у терапії ряду пухлин.

Найбільші концентрації препарату відзначені у легенях, печінці, селезінці, серці, тонкому кишечнику та кістковому мозку.

Доксорубіцин не проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення крива виведення доксорубіцину з плазми крові є трифазною із періодом напіввиведення 30 годин. Об’єм розподілення ― приблизно 25 л/кг. Ступінь зв’язування з протеїнами плазми крові приблизно 70 %. Доксорубіцин швидко метаболізується, а головним метаболітом є менш активний 13‑дигідродеривативний доксорубіцинол. Фармакокінетичні дослідження з внутрішньовенним введенням міченого доксорубіцину свідчать про швидке зниження концентрації лікарського засобу у плазмі крові, проте виведення препарату з сечею та жовчю досить повільне через швидкий розподіл у тканинах. Рівень виведення препарату з сечею, визначений за допомогою люмінесцентних методів через 5 днів, становить приблизно 5 % від введеної дози; виведення препарату з жовчю (основний шлях) через 7 днів становить 40‒50 % від введеної дози. Порушення функції печінки призводить до повільнішого виведення препарату і відповідно спричиняє його накопичення у плазмі крові та тканинах.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування широкого спектра неопластичних захворювань, у тому числі гострої лейкемії, лімфоми, злоякісних новоутворень у дітей та солідних пухлин у дорослих, зокрема карциноми молочної залози та легень.

Протипоказання.

Гіперчутливість до доксорубіцину або до інших компонентів препарату, інших антрациклінів чи антрацендіонів. Період вагітності або годування груддю.

Внутрішньовенне введення: персистуюча мієлосупресія; тяжкі порушення функції печінки; тяжкі порушення функції серця; гострий інфаркт міокарда; нещодавно перенесений інфаркт міокарда; гостре запальне захворювання серця; тяжка аритмія; попереднє лікування максимальними кумулятивними дозами доксорубіцину, даунорубіцину, епірубіцину, ідарубіцину та/або іншими антрациклінами та антрацендіонами; тяжкий стоматит, спровокований попереднім лікуванням із застосуванням цитотоксичних засобів та/або опромінюванням (у тому числі у пацієнтів із високим ризиком кровотечі); гострі системні інфекції.

Внутрішньоміхурове введення: інвазивні пухлини, які проростають у стінку сечового міхура, інфекції сечовивідного тракту, запалення сечового міхура, проблеми з катетеризацією, гематурія.

Особливі заходи безпеки.

Вміст флакона знаходиться під від’ємним тиском для зменшення утворення аерозолю при відновленні розчину, тому слід дотримуватися особливої обережності при введенні голки. Слід уникати вдихання аерозолю, що утворюється при відновленні розчину.

З огляду на токсичність препарату слід вживати запобіжні заходи:

· персонал повинен добре володіти технікою розведення і застосування препарату;

· вагітних жінок не слід допускати до роботи з цим препаратом;

· персонал, який працює з доксорубіцином, повинен використовувати захисний одяг: окуляри, халат, одноразові рукавички і маску;

· для розчинення препарату слід використовувати відповідну зону (краще під ламінарним потоком повітря). Робочу поверхню необхідно вкрити одноразовим абсорбуючим папером з пластиковою основою;

· всі матеріали, що використовуються для розчинення, введення або прибирання, у тому числі рукавички, слід зібрати в пакети, призначені для утилізації високотоксичних відходів;

· у разі випадкового потрапляння препарату на одяг замочити його в 1 % розчині гіпохлориту натрію, потім добре прополоскати у воді;

• якщо розчин витік або був розлитий, слід розвести його 1 % розчином натрію гіпохлориту, поки розчин не втратить колір, потім промокнути і промити поверхню водою;

· всі матеріали, використані для прибирання, слід утилізувати, як указано вище;

· у разі контакту препарату зі шкірою або слизовими оболонками забруднену ділянку слід ретельно промити водою з милом або розчином натрію бікарбонату;

· у разі контакту препарату з очима необхідно притримати повіки, промити око (очі) великою кількістю води або стерильним фізіологічним розчином щонайменше протягом 15 хвилин. Потім звернутися до лікаря;

· завжди мити руки після зняття рукавичок;

· невикористаний лікарський засіб, відходи, пляшки, ін’єкційні матеріали, рукавички необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Доксорубіцин метаболізується з участю цитохромів P450 CYP3A4 і CYP2D6, а також P-глікопротеїну (P-gp). Відзначають клінічно значущі прояви взаємодії з інгібіторами CYP3A4, CYP2D6, та/або P-gp (наприклад з верапамілом), що призводить до підвищення концентрації та клінічного ефекту доксорубіцину. Концентрація доксорубіцину може знижуватися індукторами CYP3A4 (наприклад фенобарбіталом, фенітоїном, звіробоєм) та індукторами P-gp.

Застосування циклоспорину з доксорубіцином може призвести до збільшення AUC як для доксорубіцину, так і для доксорубіцинолу, імовірно, через зниження кліренсу вихідної субстанції препарату та зменшення метаболізму доксорубіцинолу ― може потребуватися коригування дози. При одночасному введенні циклоспорину кліренс доксорубіцину знижується приблизно на 50 %. AUC доксорубіцину збільшується на 55 %, AUC доксорубіцинолу ― 350 %. За допомогою цієї комбінації можна зменшити дозу доксорубіцину на 40 %. Циклоспорин інгібує, так само як верапаміл, CYP3A4 та Р‑глікопротеїн, що може пояснюватися взаємодією. Це призводить до збільшення вираженості побічних реакцій. Поєднання циклоспорину з доксорубіцином спричинить більш стійку і довготривалу гематологічну токсичність, ніж при застосуванні доксорубіцину як монотерапії. Також є повідомлення про випадки коми і судом при одночасному введенні циклоспорину і доксорубіцину.

Доксорубіцин не можна змішувати з гепарином, оскільки їх хімічна несумісність може призвести до преципітації.

Доксорубіцин-Тева застосовувати у комбінації з протипухлинною терапією. Кардіотоксичний ефект доксорубіцину посилюється у разі попереднього або одночасного застосування інших антрациклінів або потенційно кардіотоксичних препаратів (наприклад флуороурацилу, циклофосфаміду або паклітакселу), засобів, які впливають на функцію серця (таких як антагоністи кальцію). У разі застосування доксорубіцину з вищезазначеними лікарськими засобами необхідно проводити ретельний моніторинг функції серця протягом усього періоду лікування. Препарати не можна змішувати в одному шприці.

Застосування трастузумабу у комбінації з антрациклінами (такими як доксорубіцин) пов’язане з високим ризиком кардіотоксичного ефекту. Лікарі повинні уникати лікування антрациклінами протягом 24 тижнів після припинення лікування трастузумабом. Якщо застосовувати антрацикліни, слід ретельно контролювати функцію серця пацієнта. Одночасне застосування антрациклінів та трастузумабу слід обмежити до проведення добре контрольованого клінічного дослідження з моніторингом стану серця. Пацієнти, які раніше приймали антрацикліни, також мають ризик виникнення кардіотоксичності в разі лікування із застосуванням трастузумабу, незважаючи на те, що ризик є нижчим, ніж у разі одночасного застосування трастузумабу та антрациклінів.

Попереднє лікування із застосуванням лікарських засобів, які впливають на функцію кісткового мозку (наприклад цитостатиків, сульфонамідів, хлорамфеніколу, фенітоїну, похідних амідопірину, антиретровірусних препаратів), може призвести до тяжких гемопоетичних порушень. У разі необхідності дозування доксорубіцину слід скоригувати. Токсичні ефекти, спричинені терапією із застосуванням доксорубіцину, можуть зростати в разі його застосування у комбінації з іншими цитостатиками (такими як цитарабін, цисплатин, циклофосфамід).

Гепатотоксичний ефект доксорубіцину може посилюватися іншими препаратами, які проявляють гепатотоксичний ефект (зокрема меркаптопурин).

Інгібітори цитохрому Р450 (наприклад циметидин) також знижують кліренс із плазми крові та збільшують AUC доксорубіцину, можливо за таким самим механізмом, який передбачається для циклоспорину. Це може призвести до збільшення вираженості небажаних реакцій. Навпаки, індуктори цитохрому Р450 (наприклад фенобарбітал та рифампіцин) знижують рівень доксорубіцину у плазмі крові і таким чином можуть призводити до зниження ефективності.

Доксорубіцин є сильнодіючим радіосенсибілізуючим засобом (радіосенсибілізатором), та анамнестичний радіаційний феномен, спричинений ним, може бути загрозливим для життя. Будь-які процедури, пов’язані з радіотерапією, одночасні або послідовні, можуть збільшувати кардіотоксичний або гепатотоксичний ефект доксорубіцину. Це також стосується комбінованої терапії із застосуванням кардіотоксичних або гепатотоксичних засобів. Якщо терапія із застосуванням доксорубіцину проводиться після лікування із застосуванням циклофосфаміду, це може не тільки збільшити кардіотоксичний ефект, але й загострити геморагічний цистит.

Застосування паклітакселу перед доксорубіцином може призвести до підвищення концентрації доксорубіцину та/або його метаболітів у плазмі крові. Є дані, які дають змогу вважати, що цей ефект є менш вираженим, якщо антрациклін застосовувати перед паклітакселом.

Лікування із застосуванням доксорубіцину може призвести до збільшення рівня сечової кислоти у плазмі крові. Таким чином, може виникнути необхідність у коригуванні дози засобів, які знижують рівень сечової кислоти.

Доксорубіцин може скоротити біодоступність дигоксину, який застосовують перорально.

Абсорбція протиепілептичних засобів (наприклад карбамазепіну, фенітоїну, вальпроату) знижується після одночасного застосування доксорубіцину гідрохлориду.

Під час лікування із застосуванням доксорубіцину гідрохлориду пацієнтам не слід проводити вакцинацію, а також слід утримуватися від контактів з особами, які нещодавно проходили вакцинацію проти поліомієліту.

Доксорубіцин зв’язується з гепарином та флуороурацилом. Таким чином, можливе випадання в осад або припинення дії обох речовин.

Підвищення (21‒47 %) або відсутність зміни показника AUC доксорубіцину спостерігалося при одночасному застосуванні із сорафенібом у дозі 400 мг 2 рази на добу. Клінічна значущість цих даних невідома.

Особливості застосування.

Доксорубіцин слід застосовувати лише під наглядом лікаря, який має досвід у проведенні цитотоксичної терапії. Протягом усього періоду слід уважно спостерігати за станом пацієнтів.

До початку лікування препаратом Доксорубіцин-Тева слід пролікувати такі гострі токсичні наслідки попереднього курсу лікування як стоматит, нейтропенія, тромбоцитопенія та генералізовані інфекції.

У пацієнтів з ожирінням системний кліренс доксорубіцину знижується.

Необхідний ретельний контроль стану пацієнтів через можливі ускладнення, зокрема у пацієнтів літнього віку, пацієнтів, які мають в анамнезі серцеві захворювання або в яких пригнічена функція кісткового мозку, у пацієнтів, які раніше лікувалися антрациклінами або які приймали опромінення у медіастинальній зоні.

Перед або під час лікування із застосуванням доксорубіцину рекомендовано проводити такі обстеження (частота проведення обстежень залежить від загального стану пацієнта, від дози та від супутнього лікування):

· рентгенограма органів грудної клітки та ЕКГ;

· моніторинг функції серця (фракції викиду лівого шлуночка, наприклад за допомогою ЕКГ, УЗД серця та багатоканальної радіонуклідної ангіографії);

· щоденне обстеження ротової порожнини та глотки на наявність змін слизової оболонки;

· аналізи крові: гематокрит, тромбоцити, диференційний аналіз на визначення рівня лейкоцитів, аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), лактатдегідрогенази, білірубіну, сечової кислоти.

Пацієнтів слід попередити, що після застосування сеча може набути червонуватого кольору.

Часто виникає серйозна нудота, блювання або запалення слизової оболонки, які слід належним чином лікувати.

Кардіотоксичність. У разі перевищення максимальної кумулятивної дози (для дорослих ― 550 мг/м² поверхні тіла, у разі попереднього опромінення грудної клітки або під час терапії із одночасним застосуванням алкілуючих засобів ― 400 мг/м² поверхні тіла) показник антрациклін-індукованої кардіоміопатії швидко зростає навіть у разі попередньої відсутності факторів ризику. Однак в окремих випадках кардіотоксичність спостерігалася у разі застосування набагато нижчих загальних доз. Після застосування кумулятивної дози 550 мг/м² поверхні тіла у пацієнтів, наприклад, спостерігається 5 % ризик розвитку тяжкої серцевої недостатності.

Необхідно брати до уваги кумулятивну дозу, якщо лікарський засіб застосовувати для лікування дітей, які в цілому переносять нижчі загальні дози, яким проводили додаткову радіотерапію та які на момент початку терапії були дуже молодого віку, в яких супутня терапія спричиняє особливо високий ризик більш пізнього розвитку кардіотоксичності з вентрикулярною дисфункцією, серцевою недостатністю та/або аритмією, що загрожує життю. Дівчатка порівняно з хлопчиками більше схильні до розвитку уповільненої кардіотоксичності після лікування із застосуванням доксорубіцину.

Особливої обережності слід дотримуватися також у разі лікування дітей віком до 2 років та пацієнтів, які до цього проходили лікування серцевих захворювань (ішемічна хвороба серця, серцева недостатність), а також приймали гіпертермічні препарати.

Лікування антрациклінами асоційоване із ризиком кардіотоксичності, що може маніфестувати у вигляді ранніх (гострих) та пізніх (відстрочених) проявів.

До, під час і після хіміотерапії доксорубіцином функцію серця слід контролювати за допомогою ЕКГ, ЕхоКГ і багатоканальної радіонуклідної ангіографії.

Ранні (гострі) прояви кардіотоксичності. Ранні прояви кардіотоксичного впливу препарату, у першу чергу, полягають у синусовій тахікардії та/або змінах на ЕКГ, таких як неспецифічні зміни інтервалу S-T та зубця T. Можуть спостерігатися тахіаритмія, у тому числі передчасне скорочення шлуночків та вентрикулярна тахікардія, брадикардія, а також атріовентрикулярна блокада і блокада ніжок пучка Гіса. Розвиток цих проявів у більшості випадків не зумовлює виникнення пізньої кардіотоксичності надалі, має незначне клінічне значення і не стає причиною припинення лікування доксорубіцином.

Пізні (відстрочені) прояви кардіотоксичності. Відстрочена кардіотоксичність зазвичай розвивається у пізні терміни курсу лікування доксорубіцином або протягом 2‒3 місяців після закінчення лікування, однак були повідомлення про виникнення більш пізніх проявів у період від кількох місяців до кількох років після завершення лікування. Відстрочена кардіоміопатія проявляється зменшенням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або симптомами застійної серцевої недостатності (ЗСН), такими як диспное, набряк легень, периферичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцит, плеврит і ритм галопу. Також виникали підгострі прояви, такі як перикардит/міокардит. Летальні прояви ЗСН є найтяжчою формою антрациклін-індукованої кардіоміопатії, що визначають кумулятивну дозообмежувальну токсичність препарату.

Контроль функції серця. Існує ризик розвитку антрациклін-індукованої кумулятивної дозозалежної кардіоміопатії. Тому максимальна кумулятивна доза не повинна перевищувати 450‒550 мг/м². При дозах вище цього рівня ризик розвитку серцевої недостатності значно підвищується. Доксорубіцин-індукована кардіотоксичність зазвичай розвивається під час лікування або протягом двох місяців після припинення лікування, але були і випадки пізніх ускладнень (від декількох місяців до декількох років після лікування). Рекомендовано проводити ЕКГ до і після кожного циклу терапії. Функцію серця слід оцінювати до початку лікування препаратом Доксорубіцин-Тева і ретельно контролювати її протягом курсу лікування з метою зменшення ризику розвитку тяжких порушень з боку серця. Найхарактернішою ознакою ризику розвитку кардіоміопатії є зниження ФВЛШ. Ризик може бути зменшений у разі регулярного моніторингу ФВЛШ протягом курсу лікування і негайного припинення застосування препарату при перших ознаках погіршення функції серця. Належні кількісні методи для регулярної оцінки функції серця (величини ФВЛШ) включають багатоканальну радіоізотопну ангіографію (MUGA) або ехокардіографію (ЕхоКГ). Рекомендовано оцінити початковий стан серця за допомогою ЕКГ та багатоканальної радіоізотопної ангіографії або ЕхоКГ, зокрема у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку підвищеної кардіотоксичності. Необхідне регулярне визначення ФВЛШ за допомогою багатоканальної радіоізотопної ангіографії або ЕхоКГ, особливо при застосуванні високих кумулятивних доз антрациклінів. Регулярний контроль функції серця з використанням вказаних методик слід проводити протягом усього курсу лікування.

Імовірність розвитку ЗСН, що оцінюється у межах приблизно 1‒2 % при застосуванні кумулятивної дози 300 мг/м², повільно зростає зі збільшенням загальної кумулятивної дози до 450‒550 мг/м². Далі ризик розвитку ЗСН стрімко зростає, а тому рекомендується не перевищувати максимальну кумулятивну дозу 550 мг/м².

Необхідно проводити дослідження ФВЛШ до початку лікування та повторювати його після кожної кумулятивної дози близько 100 мг/м² і в разі виникнення клінічних ознак серцевої недостатності. Як правило, абсолютне зменшення ФВЛШ на ≥10 % або нижче 50 % у пацієнтів з нормальними початковими значеннями ФВЛШ є ознакою погіршення функції серця. Ризик кардіотоксичності зростає у пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію медіастинальної зони, у пацієнтів, які раніше отримували інші антрацикліни та/або антрацендіони, у пацієнтів віком від 70 років або до 15 років, у хворих із серцевими захворюваннями в анамнезі. У таких випадках слід з обережністю призначати довготривале лікування із застосуванням доксорубіцину. Ризик виникнення кардіотоксичності може зростати у пацієнтів, які проходили попереднє або супутнє лікування із застосуванням інших потенційно кардіотоксичних засобів, наприклад внутрішньовенне застосування циклофосфаміду у високих дозах, променева терапія у ділянці середостіння або застосування сполук, споріднених з антрациклінами, таких як даунорубіцин.

Повідомляли про розвиток важкої аритмії під час або через декілька годин після введення доксорубіцину.

Зміни у показниках ЕКГ, такі як депресія або негативний зубець Т, зниження сегмента S-T або аритмії, зазвичай є ознаками гострого, але короткотривалого (оборотного) токсичного ефекту та не вважаються показанням до припинення терапії із застосуванням доксорубіцину. Однак зниження амплітуди комплексу QRS та подовження систолічного інтервалу вважаються більшою ознакою антрациклін-індукованої кардіотоксичності.

Фактори ризику розвитку кардіотоксичності включають активні або латентні серцево-судинні захворювання, раніше проведену або супутню променеву терапію середостіння чи перикардіальної зони, попередню терапію антрациклінами або антрацендіонами, одночасне застосування препаратів, здатних пригнічувати скоротливу функцію серця або кардіотоксичних препаратів (наприклад трастузумабу). Антрацикліни, у тому числі доксорубіцин, не слід призначати в комбінації з іншими кардіотоксичними препаратами, окрім випадків, коли є можливість ретельного контролю функції серця. Пацієнти, які отримують антрацикліни після припинення лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо з тривалим періодом напіввиведення, такими як трастузумаб, також можуть мати підвищений ризик розвитку кардіотоксичності. Період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28‒38 днів і препарат може продовжувати циркулювати в крові до 27 тижнів. Тому слід уникати лікування антрациклінами протягом 27 тижнів після припинення лікування трастузумабом. Якщо антрацикліни призначати раніше цього терміну, слід ретельно контролювати функцію серця.

Функцію серця слід особливо ретельно контролювати у пацієнтів, які отримують високі кумулятивні дози, а також які мають фактори ризику. Однак доксорубіцин може спричинити виникнення проявів кардіотоксичності і при застосуванні низьких кумулятивних доз або у відсутності зазначених факторів ризику.

У дітей та підлітків вищий ризик виникнення проявів віддаленої кардіотоксичності внаслідок застосування доксорубіцину. Вірогідність кардіотоксичності у жінок більша, ніж у чоловіків. Для контролю такого впливу препарату рекомендовані регулярні кардіологічні обстеження.

Токсичний вплив доксорубіцину та інших антрациклінів або антрацендіонів може бути адитивним.

Симптоми серцевих захворювань можуть також проявлятися у період вагітності у жінок, яких у минулому лікували доксорубіцином (до 20 років), навіть якщо раніше в них не було ознак побічних реакцій з боку серця. Повідомляли про випадки застійної серцевої недостатності та набряку легень. Жінок, яких у минулому лікували доксорубіцином при настанні у них вагітності, необхідно спостерігати щодо побічних реакцій з боку серця.

1 мл розчину доксорубіцину гідрохлориду 2 мг/мл містить 3,54 мг натрію.

Гематологічна токсичність. Як і решта цитотоксичних препаратів, доксорубіцин може спричинити мієлосупресію. Перед кожним циклом та в період застосування доксорубіцину слід оцінювати гематологічний профіль, включаючи лейкоцитарну формулу. Дозозалежна оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є основними проявами гематологічного токсичного впливу доксорубіцину і найчастішим гострим дозолімітуючим ефектом препарату. Лейкопенія і нейтропенія, як правило, досягають максимуму на 10‒14-й день після введення препарату; кількість лейкоцитів/нейтрофілів повертається до норми у більшості випадків на 21-й день. Також можуть виникати тромбоцитопенія і анемія. Клінічними проявами тяжкої мієлосупресії є гарячка, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія або летальний наслідок. Доксорубіцин не слід застосовувати при наявності мієлосупресії тяжкого ступеня; необхідно зменшити дози або припинити введення.

Потрібно забезпечити догляд для того, щоб можна було швидко і ефективно лікувати серйозні інфекції та/або епізоди кровотечі. Наявні інфекції слід лікувати до початку терапії доксорубіцином.

Контроль показників крові. Перед початком кожного циклу лікування необхідно робити диференціальний аналіз крові на рівень лейкоцитів, еритроцитів та тромбоцитів. Пригнічення функції кісткового мозку, спричинене застосуванням доксорубіцину гідрохлориду, насамперед впливає на показники рівня лейкоцитів. Рівень лейкоцитів вимагає ретельного моніторингу, оскільки тяжке порушення функції кісткового мозку може призвести до виникнення суперінфекцій та кровотеч. Можливий розвиток тяжкої лейкопенії у разі застосування доз, рекомендованих для лікування солідних пухлин (під час лікування із застосуванням повної дози доксорубіцину гідрохлориду очікується рівень лейкоцитів 1000/мм³ або менше). Лейкопенія найбільше проявляється на 10‒14-й день після початку лікування, у більшості випадків рівень лейкоцитів повертається до норми на 21-й день. Лікування не можна починати або продовжувати, якщо рівень сегментоядерних гранулоцитів становить менше 2000/мм³. У разі лікування гострого лейкозу цей показник може бути меншим, залежно від обставин. Крім того, необхідно робити регулярне гематологічне дослідження у зв’язку з ризиком розвитку вторинного лейкозу після лікування із застосуванням протипухлинних засобів. Ремісія гострого лейкозу може досягатися у разі діагностики на ранній стадії та лікування за допомогою відповідної схеми хіміотерапії.

Вторинний лейкоз. Вторинний лейкоз із прелейкемічною фазою або без неї, відзначався у пацієнтів, які лікувалися антрациклінами (у тому числі доксорубіцином). Вторинний лейкоз частіше розвивається у разі застосування таких препаратів у комбінації із ДНК-пошкоджувальними антинеопластичними засобами, у комбінації з променевою терапією, у випадках, коли пацієнти тяжко перенесли попереднє лікування цитотоксичними препаратами або при значному підвищенні доз антрациклінів. При таких лейкозах латентний період може тривати від 1 до 3 років.

Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності. Доксорубіцин проявляв генотоксичні та мутагенні властивості у тестах in vitro та in vivo. У жінок доксорубіцин може спричиняти безпліддя протягом часу застосування препарату.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Доксорубіцин має еметогенні властивості. Рекомендована протиблювальна терапія. Вже на початку застосування препарату можуть виникати мукозит/стоматит, які в тяжких випадках протягом кількох діб можуть прогресувати до виразок на слизових оболонках. У більшості випадків ці прояви зникають вже на 3-й тиждень лікування. Доксорубіцин не призначати при запаленнях, виразках, діареї.

У пацієнтів з гострим нелімфоцитарним лейкозом, які проходять курс поліхіміотерапії, включаючи доксорубіцин і цитарабін, протягом 3 днів, можуть спостерігатися виразки або некроз товстої кишки. Ці прояви можуть призвести до летального наслідку у результаті геморагії та інтеркурентних інфекцій.

Функція печінки. Основним шляхом виведення доксорубіцину є гепатобіліарна система. Таким чином, при порушенні функції печінки або обструкції жовчовивідних шляхів елімінація препарату може уповільнюватися, що може призвести до розвитку загальної токсичності. Перед початком застосування доксорубіцину та в період терапії слід перевіряти загальний рівень білірубіну у плазмі крові, рівні АсАТ, АлАТ, лужної фосфатази (ЛФ), оскільки може бути необхідним коригування дози. У пацієнтів із підвищеним рівнем білірубіну може спостерігатися уповільнений кліренс препарату зі зростанням загальної токсичності. Для таких пацієнтів рекомендовано зменшити дози препарату. Пацієнтам із тяжкою формою порушення функції печінки не слід призначати доксорубіцин. Повідомляли про серйозну гепатотоксичність у пацієнтів із попередньою променевою терапією у медіастинальній області, яка іноді призводила до летального наслідку. До та під час терапії з застосуванням доксорубіцину слід оцінювати загальний рівень білірубіну у плазмі крові.

Функція нирок. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок може потребуватися зниження дози. Препарат може надавати сечі червоного кольору протягом 1‒2 днів після застосування.

Інше. Доксорубіцин може потенціювати токсичність інших протипухлинних препаратів. Спостерігалися випадки посилення проявів циститу, індукованого циклофосфамідом, посилення гепатотоксичної дії меркаптопурину, а також токсичний вплив променевої терапії на міокард, слизові оболонки, шкіру і печінку.

При застосуванні цитотоксичних засобів (у тому числі доксорубіцину) інколи можуть виникати тромбофлебіт і тромбоемболія, в тому числі летальні, включаючи емболію легеневих судин.

Синдром лізису пухлини. Під час лікування доксорубіцином може виникати гіперурикемія як наслідок екстенсивного катаболізму пуринів, що супроводжує швидкий лізис неопластичних клітин (синдром лізису пухлини), індукований препаратом. Тому після початку лікування слід контролювати рівень сечової кислоти, калію, фосфату кальцію і креатиніну у плазмі крові. Гідратація, алкалізація сечі і профілактичне застосування алопуринолу можуть звести до мінімуму імовірність ускладнень при синдромі лізису пухлини. У разі гіперурикемії необхідно розпочати антигіперурикемічну терапію. Необхідно контролювати рівень сечової кислоти у плазмі крові; пацієнт повинен вживати достатню кількість рідини (добовий мінімум 3 л/м²). Якщо необхідно, можна ввести інгібітор ксантин-оксидази (алопуринол).

Вакцинація. Застосування живих або живих ослаблених вакцин у пацієнтів із послабленим імунітетом внаслідок хіміотерапії, у тому числі застосування доксорубіцину, може призвести до серйозних або летальних інфекцій. Слід уникати щеплення живою вакциною у пацієнтів, у яких застосовують доксорубіцин. Під час лікування доксорубіцину гідрохлоридом пацієнтам не слід контактувати з особами, які нещодавно отримали вакцину від поліомієліту. Нейтралізована або інактивована вакцина може бути призначена, але відповідь на таку вакцинацію може бути слабка.

Реакції у місці введення. У разі ін’єкції в судини малого діаметра або у разі повторних ін’єкцій в одну і ту ж саму вену може розвинутися флебосклероз. Дотримання рекомендацій з техніки введення препарату допомагає мінімізувати ризик флебіту/тромбофлебіту у місці ін’єкції.

Внутрішньоміхурове введення потребує особливої обережності. Інтравезикальне введення доксорубіцину може призвести до виникнення симптомів хімічного циститу (таких як дизурія, поліурія, ніктурія, болісне сечовипускання, гематурія, відчуття дискомфорту в ділянці сечового міхура, некроз стінки міхура) та спазму сечового міхура. Особливу увагу слід приділити проблемам катетеризації (наприклад, при обструкції уретри з причини розростання об’ємних внутрішньоміхурових пухлин). Під час введення розчину препарату і одразу після його видалення з сечового міхура рекомендовано провести ретельне промивання периуретральної зони.

Екстравазація. Екстравазація доксорубіцину під час внутрішньовенної ін’єкції може спричинити локальний біль, печіння у місці введення. Екстравазація спричиняє тяжке ураження тканин (утворення пухирчастого висипу, тяжкий целюліт) і прогресуючий некроз. Якщо під час внутрішньовенного введення препарату з’являються прояви екстравазації, то інфузію слід негайно припинити і розпочати повторне введення в іншу судину. Біль можна полегшити шляхом охолодження ділянки протягом 24 годин. Необхідно проводити ретельний моніторинг стану пацієнта протягом декількох тижнів після виникнення екстравазації. У цьому випадку слід проконсультуватися з фахівцем із пластичної хірургії щодо необхідності розтину ураженої ділянки.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність

У жінок доксорубіцин може спричиняти безпліддя під час застосування препарату. Доксорубіцин може призводити до аменореї. Овуляція та менструація скоріше за все відновляться після припинення терапії, хоча може статися передчасна менопауза.

Чоловікам, яких лікують доксорубіцином, не рекомендовано зачинати дитину протягом лікування або до 6 місяців після лікування та їм можна спробувати здійснити кріоконсервацію сперми перед лікуванням через можливість необоротного безпліддя через терапію доксорубіцином.

Доксорубіцин є мутагенною речовиною та може спричинити пошкодження хромосом у сперматозоїдах. Oлігоспермія або азооспермія може бути перманентною; однак повідомляють, що у деяких випадках кількість сперматозоїдів повертається до норми; це може відбутися через кілька років після завершення терапії. Чоловікам, які проходять лікування доксорубіцином, слід застосовувати ефективні засоби контрацепції. Жінкам не слід планувати вагітність ще протягом 6 місяців після завершення терапії.

Вагітність

У дослідженнях in vivo та in vitro продемонстровано потенційну ембріотоксичність доксорубіцину. Доксорубіцин чинить шкідливий фармакологічний вплив на перебіг вагітності та плід/новонародженого. Доксорубіцин не слід застосовувати у період вагітності. У дослідженнях на тваринах доксорубіцин показав наявність ембріо-, фето- та тератогенного ефектів.

Через ембріотоксичний потенціал доксорубіцину його не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків явної необхідності, лише у разі суворих показань, а користь для матері зважується з урахуванням можливого ризику для плода. Якщо жінка отримує доксорубіцин у період вагітності або вагітніє у період лікування, її слід попередити про потенційну загрозу для плода. Жінкам та чоловікам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні засоби контрацепції під час та після припинення лікування протягом 6 місяців.

Годування груддю

Доксорубіцин проникає у грудне молоко. Не можна виключати ризик для немовляти, тому жінкам не слід годувати груддю у період лікування доксорубіцином.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив доксорубіцину на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами не встановлений. Хоча через часту появу нудоти та блювання не рекомендується керувати автомобілем та іншими механічними засобами.

Спосіб застосування та дози.

Доксорубіцину гідрохлорид слід застосовувати лише під наглядом кваліфікованого лікаря із досвідом у цитотоксичній терапії. Також пацієнта необхідно ретельно та часто контролювати під час лікування.

Через ризик виникнення частих летальних випадків кардіоміопатії, перед кожним застосуванням слід оцінити переваги та ризики препарату для окремих пацієнтів.

Перед початком лікування рекомендовано зробити печінкові проби, такі як АсАТ (аспартатамінотрансфераза), АлАТ (аланінамінотрансфераза), ЛФ (лужна фосфатаза) та білірубін, а також оцінити функцію нирок.

Слід провести аналіз фракції викиду лівого шлуночка за допомогою ультразвуку або сцинтиграфії міокарда задля оцінки стану серця пацієнта. Цю процедуру слід проводити перед початком лікування та після кожної сумарної дози ≈100 мг/м².

Доксорубіцин не слід вводити внутрiшньом’язово, підшкірно, перорально або інтратекально. Доксорубіцин вводити внутрішньовенно та, у випадку місцевого лікування пухлини, шляхом повільної внутрішньоартеріальної інфузії або у вигляді внутрішньоміхурової інстиляції через катетер. Не можна застосовувати доксорубіцин як антибактеріальний засіб.

Доксорубіцин 0,2 % не є взаємозамінним з ліпосомальними формами доксорубіцину гідрохлориду.

Внутрішньовенне застосування. Загальна доза доксорубіцину на цикл може бути різною, залежно від схеми лікування (наприклад, при монотерапії або у комбінації з іншими цитотоксичними препаратами, або у вигляді частини мультидисциплінарного підходу, що включає комбінацію хіміотерапії, хірургічного втручання, променевої терапії та гормонотерапії) та показань.

Доксорубіцин повністю і швидко розчиняється у воді та стерильному 0,9 % розчині натрію хлориду. Краще використовувати останній, оскільки це дасть змогу отримати ізотонічний розчин, що зазвичай краще переноситься. Доксорубіцин вводити шляхом внутрішньовенної інфузії з вільним потоком рідини (на 0,9 % розчині натрію хлориду або 5 % розчині глюкози) із використанням інфузійного мішка, який виготовлений не з полівінілхлориду, протягом не менше 3, але не більше 10 хвилин, щоб мінімізувати ризик тромбозу або перивенозної екстравазації, що спричиняють тяжкий целюліт, утворення пухирів та некроз тканин. При цьому потрібно переконатися у правильності введення голки у вену. Даний метод знижує ризик витікання препарату і забезпечує промивання вени наприкінці введення. При ін’єкції у судини малого діаметра або у випадках повторних ін’єкцій в одну і ту ж саму вену може розвиватися флебосклероз. Доксорубіцин можна застосовувати внутрішньовенно як одноразову дозу упродовж декількох хвилин як короткочасну інфузію тривалістю до 1 години або як тривалу інфузію тривалістю до 96 годин. Введення шляхом струминної ін’єкції не рекомендовано у зв’язку з ризиком екстравазації, яка може спостерігатися навіть при наявності адекватного зворотного току крові при аспірації через голку.

Доза зазвичай розраховується на основі площі поверхні тіла. При монотерапії рекомендована доза доксорубіцину на цикл для дорослих становить 60‒75 мг/м² площі поверхні тіла. Препарат застосовувати шляхом внутрішньовенної інфузії з 21-денним інтервалом з огляду на стан крові та кісткового мозку пацієнта, за умови нормального відновлення стану організму після токсичного впливу препарату (особливо після пригнічення функції кісткового мозку і стоматиту). Нижча доза (60 мг/м²) рекомендована пацієнтам зі зниженим резервом кісткового мозку у літньому віці або внаслідок попереднього лікування чи пухлинної інфільтрації кісткового мозку. Рекомендована доза на цикл може бути введена за 1 раз, бути поділена на 2‒3 введення протягом послідовних днів. Для застосування препарату у дітей рекомендовано вводити альтернативну дозу 30 мг/м²/добу внутрішньовенно протягом 3 днів поспіль; повторювати курс через кожні 4 тижні. Графік дозування та дози можна коригувати згідно з протоколом. Точну інформацію про дозування див. у поточних протоколах.

Якщо препарат застосовувати у комбінації з іншими протипухлинними засобами, що можуть потенціювати токсичний вплив, може бути необхідним зниження дози доксорубіцину до 30‒60 мг/м² кожні 3‒4 тижні. Не слід перевищувати максимальну кумулятивну дозу препарату 450‒550 мг/м² незалежно від схеми лікування (включаючи комбінацію з іншими протипухлинними засобами, наприклад з даунорубіцином). Для пацієнтів із супутніми захворюваннями серця, які отримують медіастинальну променеву терапію та/або опромінення серця, для пацієнтів, які попередньо лікувалися алкілуючими агентами, та пацієнтів з груп підвищеного ризику (пацієнти, які хворіють на артеріальну гіпертензію вже більше 5 років, пацієнти з коронарними, клапанними або міокардіальними серцевими порушеннями, віком понад 70 років) рекомендована максимальна кумулятивна доза не повинна перевищувати 400 мг/м², при цьому необхідно проводити моніторинг функції серця.

Внутрішньоміхурові інстиляції. Доксорубіцину гідрохлорид можна застосовувати у вигляді внутрішньоміхурової інстиляції для лікування поверхневого раку сечового міхура та попередження рецидиву після трансуретральної резекції. Інтравезикальне введення не призначати при проліферуючих пухлинах, що проникають у м’язовий шар стінок сечового міхура. Рекомендується інстиляція 30‒50 мг у 25‒50 мл 0,9 % розчину натрію хлориду.

Обмеження щодо внутрішньовенного лікування препаратом Доксорубіцин-Тева не поширюються на інтравезикальне застосування, оскільки абсорбція доксорубіцину та його надходження у кровотік надзвичайно низькі.

Оскільки на даний час застосовується багато схем лікування, що ускладнює інтерпретацію, далі наведена допоміжна інформація:

· препарат потрібно вводити через катетер, розчин має залишатися у сечовому міхурі протягом 1‒2 годин;

· оптимальна концентрація доксорубіцину у міхурі повинна становити ≈1 мг/мл;

· для уникнення небажаного розбавлення сечею слід попередити пацієнтів, щоб вони утрималися від вживання напоїв протягом 12 годин до інстиляції. Це має зменшити виділення сечі до приблизно 50 мл на годину;

· після введення препарату пацієнту слід змінювати положення тіла на 90 градусів кожні 15 хвилин для збільшення площі дії розчину на сечовий міхур і слизову оболонку сечового міхура.

Після завершення процедури пацієнту слід випорожнити сечовий міхур.

Тривалість лікування визначає лікар індивідуально. Інстиляцію можна повторювати з інтервалом від 1 тижня до 1 місяця, залежно від того, чи є лікування терапевтичним або профілактичним.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Рекомендується знижувати дозу для пацієнтів із порушенням функції печінки для попередження збільшення загальної токсичності:

· рівень білірубіну у плазмі крові 1,2‒3 мг/100 мл (20‒50 мкмоль/л) та утримання бромосульфонфталеїну (BSP) на рівні 9‒15 % ― застосовувати 50 % звичайної дози;

· рівень білірубіну у плазмі крові 50‒85 мкмоль/л ― застосовувати 25 % звичайної дози;

· рівень білірубіну у плазмі крові ˃85 мкмоль/л ― припинити лікування.

Доксорубіцин-Тева не слід призначати хворим із тяжким порушенням функції печінки.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Немає необхідності змінювати рекомендовану дозу препарату при застосуванні пацієнтам із порушеннями функції нирок середньої тяжкості через низьку екскрецію доксорубіцину із сечею. Пацієнтам із нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) менше 10 мл/хв) слід призначати 75 % запланованої дози.

Пацієнти з ризиком розвитку порушень з боку серця

Для пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку серцевої токсичності слід застосовувати лікування у вигляді 24-годинної інфузії в одноразовій дозі, а не у вигляді ін’єкції. Застосування такого способу знижує ризик розвитку серцевої токсичності без зниження терапевтичного ефекту. Таким пацієнтам перед кожним курсом лікування слід проводити дослідження фракції викиду лівого шлуночка.

Пацієнти з ослабленим імунітетом

У разі імуносупресії дозу знижувати, альтернативна доза ― 15‒20 мг/м² поверхні тіла на тиждень.

Пацієнти з обмеженим резервом кісткового мозку, не пов’язаним із впливом хвороби на кістковий мозок

Дозу можна зменшити для пацієнтів із мієлосупресивним лікуванням в анамнезі. Резерв кісткового мозку у них може бути недостатнім.

Пацієнти літнього віку

Пацієнти літнього віку можуть потребувати зниження дози.

Діти

У зв’язку з суттєвим ризиком доксорубіцин-індукованої кардіотоксичності в дитячому віці слід застосовувати певні максимальні кумулятивні дози, які залежать від віку пацієнтів. Для дітей (віком до 12 років) максимальна кумулятивна доза зазвичай становить 300 мг/м², в той час як для підлітків (від 12 років) максимальна кумулятивна доза досягає 450 мг/м². Для немовлят максимальні кумулятивні дози все ще не встановлені, але вважається, що у них переносимість ще нижча.

Для дітей дозу препарату необхідно зменшити, оскільки вони мають підвищений ризик розвитку кардіотоксичності, особливо віддаленої. Слід очікувати розвиток мієлотоксичності на 10‒14-й день після початку лікування.

Препарат можна розводити (в діапазоні концентрацій 0,05‒0,5 мг/мл) за допомогою води для ін’єкцій, 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Для відновлення флакона з вмістом 10 мг достатньо 5 мл води для ін’єкцій або натрію хлориду для ін’єкцій, для відновлення 50 мг препарату 25 мл указаних розчинів.

Після додавання розчинника вміст флакона обережно струшувати, не перевертаючи флакон, протягом 30 секунд.

Хімічна та фізична стабільність після відкриття та розведення до концентрації 0,5 мг/мл у 0,9 % розчині хлориду натрію для інфузій або у 5 % розчині глюкози для інфузій була продемонстрована протягом 7 днів при зберіганні розчину за умови захисту від світла при кімнатній температурі (15‒25 ° C) та при температурі 2‒8 ° C.

Після розведення до концентрації 0,05 мг/мл, слід негайно застосувати розведений розчин.

З мікробіологічної точки зору після розведення препарат потрібно використати негайно. Якщо розчин не використано негайно, то відповідальність за час та умови зберігання препарату перед застосуванням лягає на особу, яка здійснює його введення. Час зберігання, як правило, не повинен становити більше 24 годин за умови зберігання при температурі 2‒8 ° C, якщо розведення здійснювалося у контрольованих та валідованих асептичних умовах. При зберіганні розчину для інфузій у холодильнику препарат може желатинізуватися. Відновлення консистенції відбувається через 2‒4 години за умов кімнатної температури (не вище 25 ºС) і похитування флакона з розчином.

Діти.

Препарат застосовувати з народження. У дітей та підлітків вищий ризик виникнення проявів віддаленої кардіотоксичності внаслідок застосування доксорубіцину.

Передозування.

Специфічний антидот доксорубіцину невідомий.

Маніфестація гострої інтоксикації може відбутися протягом 24 годин з такими проявами як серцева недостатність з болем у грудній клітці, стенокардія та інфаркт міокарда. У таких випадках необхідна консультація кардіолога. Іншими ознаками передозування є тяжка мієлосупресія, яка, як правило, розвивається на 10‒14-й день після початку терапії, і тяжке запалення слизових оболонок. При значній мієлосупресії необхідна госпіталізація та створення умов захисної ізоляції пацієнта. Залежно від обставин, лікування може включати в себе замісну і антибактеріальну терапію. Якщо з’являються ознаки інтоксикації, введення доксорубіцину слід негайно припинити. Ознаками хронічної інтоксикації є, зокрема, зазначені вище ознаки кардіотоксичності. У випадку виникнення серцевої недостатності необхідна консультація кардіолога.

При інтоксикації, спричиненої доксорубіцином, гемодіаліз, імовірно, не потрібен, оскільки доксорубіцин має дуже високий обсяг розповсюдження та тільки 5 % дози виводяться нирками.

Екстравазація

Помилкове перивенозне введення спричиняє місцевий некроз та тромбофлебіт. Відчуття печіння у місці введення інфузії є ознакою перивенозного введення.

У разі виникнення екстравазації інфузію або ін’єкцію слід негайно припинити; голку слід залишити на місці на короткий період, а потім вийняти після короткотривалої аспірації.

У разі виникнення екстравазації розпочинати внутрішньовенну інфузію дексразоксану слід не пізніше як через 6 годин після екстравазації. Якщо дексразоксан протипоказаний, рекомендовано застосування 99 % диметилсульфоксиду місцево на поверхні, яка вдвічі перевищує розмір поверхні, про яку йдеться (4 краплі на шкіру на 10 см² поверхні тіла); процедуру слід проводити тричі на добу протягом щонайменше 14 днів. У разі необхідності слід проводити очищення рани. У зв’язку з антагоністичним механізмом поверхню слід охолодити після застосування диметилсульфоксиду для зменшення болю. Диметилсульфоксид не можна застосовувати пацієнтам, які приймають дексразоксан для лікування екстравазації, спричиненої антрациклінами.

Побічні реакції.

Лікування доксорубіцином часто спричиняє побічні реакції, і деякі з цих реакцій досить серйозні, тому потрібний ретельний нагляд за станом пацієнта. Частота і вид побічних реакцій залежать від швидкості введення та дози препарату.

Основними побічними проявами є пригнічення кісткового мозку та кардіотоксичність (див. розділ «Особливості застосування»). Супресія кісткового мозку є гострою дозолімітуючою побічною реакцію, але у більшості випадків короткочасною. Клінічними наслідками кістковомозкової/гематологічної токсичності доксорубіцину можуть бути підвищення температури тіла, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, крововиливи, тканинна гіпоксія або летальний наслідок. Майже у всіх пацієнтів спостерігають нудоту та блювання.

Найчастішим побічним ефектом, що виникає у 86 % випадків, є алопеція. У чоловіків лікування супроводжується припиненням росту бороди і вусів, проте після припинення терапії ріст волосся відновлюється.

Приблизно через 5‒10 днів після початку лікування може виникнути стоматит. Хвороба проявляється у вигляді болісних ерозій, розташованих на бокових краях язика та слизовій оболонці під язиком. Частота та ступінь тяжкості вищі у схемах дозування, за якими доксорубіцин слід вводити 3 дні поспіль.

Внутрішньоміхурове введення може спричинити такі побічні реакції: гематурія, подразнення міхура та уретри, відчуття печіння в ділянці сечового міхура та при сечовипусканні, дизурія, утруднене сечовипускання і полакіурія. Як правило, ці реакції середньої тяжкості і нетривалі.

Внутрішньоміхурове введення доксорубіцину іноді може спричиняти геморагічний цистит; це може призвести до зниження місткості сечового міхура.

Екстравазація може призвести до тяжкого целюліту, утворення пухирів, тромбофлебіту, лімфангіту і локального некрозу тканин, що може потребувати оперативного втручання (в тому числі трансплантації шкіри). Флебосклероз, зокрема, відзначається при введенні препарату у судини малого діаметра або у випадках повторних ін’єкцій в одну і ту ж саму вену (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Нижче представлена класифікація побічних реакцій, що виникають у зв’язку із застосуванням доксорубіцину, за класами уражених органів (MedDRA) і частотою: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до < l/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (неможливо оцінити, виходячи з наявних даних).

Інфекції та інвазії: дуже часто ― інфекція; часто ― сепсис, септицемія.

Доброякісні та злоякісні неоплазми* та утворення невідомої етіології (включаючи кісти і поліпи): нечасто ― гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлобластний лейкоз.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто ― мієлосупресія**, включаючи лейкопенію, нейтропенію, тромбоцитопенію, анемію; дуже рідко ― септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія або летальний наслідок.

З боку імунної системи: рідко ― анафілактичні реакції; невідомо ― анафілактичний шок.

З боку репродуктивної системи: дуже рідко ― аменорея, олігоспермія, азооспермія, припливи.

З боку метаболізму та обміну речовин: дуже часто ― зниження апетиту, зменшення маси тіла; дуже рідко ― гіперурікемія; невідомо ― дегідратація, анорексія.

З боку органів зору: часто ― кон’юнктивіт; невідомо ― кератит, підвищена сльозотеча.

З боку серця: дуже часто ― кардіотоксичність***, яка може проявлятися у вигляді тахікардії, в тому числі надшлуночкової тахікардії та змін на ЕКГ; часто ― застійна серцева недостатність, конгестивна (дилатаційна) кардіоміопатія із загрозою для життя (після кумулятивної дози 550 мг/м²), синусова тахікардія, вентрикулярна тахікардія, суправентрикулярна та вентрикулярна екстрасистоли, брадикардія, аритмія, асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка; дуже рідко ― неспецифічні зміни на ЕКГ (зміни сегмента S-T, низький вольтаж, подовження інтервалу Q-T), окремі випадки аритмії із загрозою для життя, гостра лівошлуночкова недостатність, перикардит, синдром перикардиту/міокардиту з летальним наслідком; невідомо ― атріовентрикулярна блокада, тахіаритмія, блокада ніжок пучка Гіса.

З боку судинної системи: часто ― кровотеча; нечасто ― тромбоемболія; невідомо ― флебіт, тромбофлебіт, припливи, шок.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення: невідомо ― бронхоспазм.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто ― мукозит/стоматит, езофагіт, гастроінтестинальні порушення****, діарея, нудота, блювання, коліт; часто ― біль у животі; нечасто ― гастроінтестинальна кровотеча, біль у животі, некроз товстої кишки з масивною кровотечею та тяжкими інфекціями; дуже рідко ― ерозії/виразки слизової оболонки шлунка, виразки слизової оболонки (ротова порожнина, глотка, стравохід, шлунково-кишковий тракт), гіперпігментація слизової оболонки ротової порожнини.

Гепатобіліарні порушення: невідомо ― гепатотоксичність (іноді з розвитком цирозу), тимчасове підвищення рівня трансаміназ.

З боку шкіри та підшкірної тканини: дуже часто ― долонно-підошовна еритродизестезія, дозозалежна алопеція (у більшості випадків оборотна), почервоніння, фотосенсибілізація; часто ― місцеві реакції гіперчутливості у зоні опромінення (анамнестичний радіаційний феномен), кропив’янка, висип, місцева токсичність, гіперпігментація шкіри та нігтів, свербіж; рідко ― екзантема, оніхолізис, екстравазація (може призводити до тяжкого целюліту, утворення пухирів, тромбофлебіту, лімфангіту та місцевого некрозу тканин); дуже рідко ― утворення пухирів; невідомо ― запалення шкіри, актинічний кератоз.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: невідомо ― артралгія.

З боку нирок та сечовидільної системи: дуже часто ― забарвлення сечі у червоний колір^а; часто ― некроз стінки сечового міхура, зниження ємкості сечового міхура, дизурія, хімічний цистит внаслідок інтравезикального введення препарату (з такими симптомами як подразнення сечового міхура та уретри, дизурія, странгурія, полакіурія, гематурія, везикулярні спазми, геморагічний цистит); дуже рідко ― гостра ниркова недостатність, гіперурикемія та подальша сечокисла нефропатія внаслідок масивного лізису пухлини.

Загальні порушення та реакції у місці введення: дуже часто ― підвищення температури тіла, астенія, гарячка; часто ― реакції у місці введення (еритематозні реакції по ходу вени, біль, флебіт, флебосклероз); нечасто ― дегідратація; рідко ― тремор, запаморочення; невідомо ― дискомфорт, тяжкий целюліт.

Обстеження: дуже часто ― відхилення показників ЕКГ від норми, зміни рівнів трансаміназ, збільшення/зменшення маси тіла^b.

Хірургічні та медичні процедури: невідомо ― ушкодження, спричинені опроміненням (шкіра, легені, стравохід, слизова оболонка шлунка, серце), які вже загоюються, після введення доксорубіцину можуть виникати знову.

^a Протягом 1‒2 днів після введення.

^b Відзначають у жінок з раком молочної залози, які отримують комплексну ад’ювантну терапію із застосуванням доксорубіцину.

* Вторинна лейкопенія (іноді) з чи без прелейкемічної фази спостерігалась у пацієнтів, які застосовували антрацикліни (включаючи доксорубіцин). Частіше вторинна лейкемія спостерігалася при комбінованому застосуванні з ДНК-ушкоджуючими цитостатиками (алкілуючими сполуками, дериватами платини), при застосуванні радіотерапії, при попередньому застосуванні інтенсивної терапії цитотоксичними препаратами, при підвищенні дози антрациклінів. Така лейкемія може виникнути після затримки у 1‒7 років.

** Одним із дозообмежувальних ефектів є пригнічення функції кісткового мозку, яке може бути тяжким. Це проявляється головним чином у зменшенні рівня лейкоцитів. Лейкопенія спостерігалася майже у 75 % пацієнтів із відповідним резервом кісткового мозку, які отримували лікування із застосуванням дози препарату 60 мг/м² поверхні тіла кожен 21 день. Крім того, з меншою частотою повідомляли про тромбоцитопенію, нейтропенію та анемію. Спостерігалися також суперінфекції (дуже часто) та кровотечі у зв’язку з пригніченням функції кісткового мозку. Пікове пригнічення функції кісткового мозку зазвичай спостерігається на 10‒14-й день після введення доксорубіцину, та у більшості випадків між 21-м та 28-м днем спостерігається його зменшення. Тромбоцитопенія або анемія, якщо вони виникають, спостерігаються в цей самий період, але зазвичай вони є менш тяжкими.

*** Доксорубіцин є кардіотоксичним. Ризик виникнення кардіотоксичних побічних ефектів підвищений під час та після терапії із застосуванням опромінення у медіастинальній зоні, після попереднього лікування із застосуванням потенційно кардіотоксичних засобів (наприклад антрациклінів, циклофосфамідів), а також у пацієнтів літнього віку (понад за 60 років) та пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Кардіотоксичний ефект доксорубіцину може проявлятися у двох формах.

Гостра форма

Побічні ефекти гострої форми виникають у більшості випадків у перші 24‒48 годин після початку терапії; вони не залежать від дози та характеризуються такими симптомами: тимчасова аритмія (часто), особливо синусова тахікардія (часто), суправентрикулярна та вентрикулярна екстрасистоли. Вони (дуже рідко) характеризуються неспецифічними змінами ЕКГ (зміни S-T, низький вольтаж та подовження інтервалу Q-T). Ці зміни загалом є оборотними, та їх виникнення не є протипоказанням для повторного застосування доксорубіцину. Однак під час або через декілька годин після застосування доксорубіцину можливе виникнення аритмії із загрозою для життя; в окремих випадках повідомляли про гостру лівошлуночкову недостатність, перикардит або перикардит/міокардит із летальним наслідком.

Уповільнена форма

Побічні ефекти уповільненої форми проявляються у кумулятивній токсичності для органів залежної від дози, що загалом є необоротним ефектом, часто із загрозою для життя. Ці ефекти часто проявляться у вигляді застійної (дилатаційної) кардіоміопатії з ознаками лівошлуночкової недостатності протягом декількох місяців після закінчення терапії. Однак вперше кардіотоксичність може проявлятися навіть протягом декількох років після закінчення терапії; ризик її виникнення зростає разом зі зростанням загальної кумулятивної дози.

**** Доксорубіцин має виражений еметогенний ефект; відносно тяжка нудота та блювання виникає приблизно у 80 % пацієнтів у перший день лікування та пізніше. Потім може виникнути втрата апетиту (часто) та утворення пухирів на слизових оболонках рота та глотки, стравоходу та кишково-шлункового тракту. У тяжких формах це може призвести до інфекцій. Діарея (дуже часто) може виникнути вторинно після інгібування проліферації кишкового епітелію. Повідомляли про некроз товстої кишки з масивним крововиливом та тяжкими інфекціями (не часто) у зв’язку з одночасним застосуванням цитарабіну. Після радіотерапії езофагіт (не часто) може виникнути під час терапії доксорубіцином та може призвести до звуження стравоходу.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі 2‒8 ° C, в оригінальній упаковці та недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Несумісність.

Доксорубіцин не можна змішувати з гепарином, оскільки може утворюватися осад. Доксорубіцин несумісний з амінофіліном, цефалотином, флуороурацилом, гідрокортизоном. Якщо необхідна супутня терапія доксорубіцином і флуороурацилом, рекомендується промивати катетер після застосування цих препаратів. Слід уникати контакту з алюмінієм. До появи детальної інформації про сумісність, доксорубіцин не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка.

По 5 мл/10 мг або по 10 мл/20 мг, або по 25 мл/50 мг у флаконі, флакон покритий захисним покриттям TevaGuard. По 1 флакону у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Фармахемі Б.В.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нідерланди.