Неопакс таб в/о 400мг №60

для медичного застосування лікарського засобу

Неопакс®

(Neopax®)

Склад:

діюча речовина: іматиніб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 100 мг або 400 мг іматинібу (у вигляді іматинібу мезилату);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, гідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

склад плівкової облолонки: опадрай білий (містить спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3000, тальк), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 100 мг: круглі, дещо двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки помаранчево-коричневого кольору з рискою з одного боку та зі скошеними краями;

таблетки по 400 мг: продовгуваті, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки помаранчево-коричневого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Іматиніб.

Код АТХ L01X E01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Іматиніб являє собою невелику молекулу білка-інгібітора тирозинкінази, що потужно інгібує активність BCR-ABL тирозинкінази (ТК), а також кілька рецепторів ТК: Kit, рецептора фактора стовбурових клітин (SCF), кодованого c-Kit-протоонкогеном, рецептори домена дискоїдину (DDR1 і DDR2), колонієстимулюючого фактора(CSF рецептор-1R) і тромбоцитарного фактора росту альфа- і бета-рецепторів (PDGFR-альфа та PDGFR-бета). Іматиніб може також інгібувати клітинну активність, опосередковану активацією цих рецепторних кіназ.

Фармакодинамічні ефекти

Іматиніб є інгібітором протеїн-тирозинкінази, яка потужно пригнічує BCR-ABL тирозинкінази in vitro, на клітинному рівні та in vivo. Діюча речовина селективно інгібує проліферацію та індукує апоптоз в BCR-ABL+ клітинних лініях, а також в щойно уражених лейкозних клітинах у пацієнтів з ХМЛ з позитивною філадельфійською хромосомою, а також гострою лімфобластною лейкемією (ГЛЛ).

Іn vivo діюча речовина демонструє протипухлинну активність як єдиний засіб на тваринних моделях з використанням BCR-ABL+ пухлинних клітин.

Іматиніб також є інгібітором рецепторної тирозинкінази для тромбоцитарного фактора росту (PDGF), PDGF-R і фактора стовбурових клітин (SCF), с-Kit, а також інгібує PDGF- і SCF-опосередковану клітинну активність. Іn vitro іматиніб інгібує проліферацію і індукує апоптоз в клітинах гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСП) з експресією активації Kit -мутації. Суттєва активація рецептора PDGF або BCR-ABL протеїн-тирозинкінази внаслідок злиття з різними білками-партнерами або істотної продукції PDGF були залучені в патогенезі мієлодиспластичних/мієлопроліферуючих пухлин (МДС/МПХ), гіпереозинофільного синдрому/хронічної еозинофільної лейкемії (ГЕС/ХЕЛ) та випираючої дерматофібросаркоми (ДФСВ). Іматиніб інгібує передачу сигналу і проліферацію клітин, обумовлену порушенням регуляції PDGFR та активності ABL кінази.

Клінічні дослідження при хронічному мієлобластному лейкозі

Ефективність іматинібу заснована на загальній гематологічній та цитогенетичній відповіді на лікування і виживанні без прогресування захворювання. За винятком вперше встановленого діагнозу ХМЛ в хронічній фазі, не існує контрольованих досліджень, що демонструють позитивний клінічний ефект у вигляді покращення симптомів, пов’язаних з хворобою, або підвищеного виживання.

Три масштабних міжнародних відкритих неконтрольованих дослідження II фази були проведені за участю пацієнтів з ХМЛ з позитивною філадельфійською хромосомою (Ph+) в таких стадіях захворювання: пізній, бластного кризу, фазі акселерації, з іншими Ph+ лейкеміями або з ХМЛ у хронічній фазі, при умові неефективності терапії альфа-інтерфероном (IFN). Одне масштабне відкрите багатоцентрове міжнародне рандомізоване дослідження III фази було проведено за участю хворих з уперше виявленою ХМЛ з Ph+. Крім того, діти отримували лікування в двох дослідженнях I фази і одному дослідженні ІІ фази.

У всіх клінічних дослідженнях 38-40% пацієнтів були віком ≥ 60 років, а 10-12% пацієнтів - ≥ 70 років.

Хронічна фаза, вперше встановлений діагноз. Це дослідження III фази у дорослих пацієнтів порівнювало лікування за допомогою монотерапії іматинібом або комбінацією альфа-інтерферону (IFN) плюс цитарабін (Ara-C). Пацієнтам, що мали недостатню відповідь (відсутність повної гематологічної відповіді на 6 місяці терапії, підвищення рівня лейкоцитів, відсутність повної цитогенетичної відповіді на 24 місяці), втратили реакцію на терапію (втрата повної гематологічної відповіді або повної цитогенетичної відповіді) або продемонстрували важку непереносимість лікування, було дозволено переходити до альтернативних груп лікування. У групі іматинібу пацієнти отримували 400 мг препарату щодня. У групі інтерферону хворих лікували, починаючи з цільової дози інтерферону 5 млн ОД/м2/добу підшкірно в поєднанні з підшкірним введенням Ara-C 20 мг/м2/добу протягом 10 днів на місяць.

Загалом 1106 пацієнтів були рандомізовані по 553 особи в кожній групі. Вихідні дані були добре збалансовані поміж двома групами. Середній вік становив 51 рік (діапазон 18-70 років), 21,9 % пацієнтів віком ≥ 60 років. 59 % становили чоловіки і 41 %­­­ ‒ жінки; 89,9% ‒ представники європеоїдної раси та 4,7% - негроїдної раси. Через сім років після залучення останнього пацієнта середня тривалість терапії першої лінії склала 82 та 8 місяців для групи іматинібу та інтерферону відповідно. Середня тривалість лікування другої лінії терапії іматинібом склала 64 місяці. В цілому у пацієнтів, які отримували терапію першої лінії іматинібом, середня добова доза становила 406 ±76 мг. Первинною кінцевою точкою ефективності дослідження є виживання без прогресування захворювання. Прогресування було визначено як будь-яка з таких подій: прогресування до фази акселерації або бластного кризу, летальний наслідок, втрата повної гематологічної відповіді або повної цитогенетичної відповіді або збільшення рівня лейкоцитів у пацієнтів, які не досягли повної гематологічної відповіді, незважаючи на адекватне лікування.

Повна цитогенетична відповідь, гематологічна відповідь, молекулярна відповідь (оцінка мінімальної залишкової хвороби), час до фази акселерації або бластного кризу, а також виживання є основними вторинними кінцевими точками. Дані щодо відповіді на лікування наведені в таблиці 1.

Таблиця 1. Терапевтичний ефект досліджуваного лікування у пацієнтів з уперше виявленим ХМЛ (хронічний мієлобластний лейкоз) (дані за 84 місяці).

Визначення показників повної гематологічної реакції, головної та повної цитогенетичної реакцій на лікарську терапію першої лінії проводилося за методом Каплана-Мейєра, де суб’єкти, що не реагують не лікування, вибувають із дослідження після останнього огляду. На основі методу розраховано, що сумарний ефект лікування першої лінії іматинібом в період з 12 до 84 місяців терапії має покращитись до таких показників: ПГР з 96,4% до 98,4% та ПЦгР з 69,5% до 87,2% відповідно.

Впродовж семирічних спостережень у групах терапії іматинібом зафіксовано 93 (16,8%) випадки прогресування хвороби: 37 (6,7%) – розвиток бластного кризу та фази акселерації, 31 – втрата ГЦгР, 15 (2,7%) – втрата ПГР або зростання кількості лейкоцитів та 10 (1,8%) – смерть пацієнта, не пов’язана із ХМЛ. Тоді як в групах лікування ІФН+Ara-C зафіксовано 165 (29,8%) випадків прогресування хвороби, з яких 130 спостерігалися протягом медикаментозної терапії ІФН+Ara-C першої лінії.

Передбачуваний відсоток пацієнтів, у яких не спостерігалась фаза акселерації або бластний криз на 84 місяці терапії, у групах іматинібу був значно вищим порівняно з групою ІФН (92,5% проти 85,1%, р<0,001). Річний показник прогресування фази акселерації або бластного кризу зменшувався пропорційно часу медикаментозної терапії і становив менше 1% на четвертий та п’ятий рік лікування. Очікуваний показник виживання без прогресування хвороби на 84 місяці становив 81,2% в групі іматинібу та 60% в контрольній групі (р<0,001). Щорічний рівень будь-якого виду прогресування ХМЛ також в динаміці зменшувався.

Загальна смертність пацієнтів у групах іматинібу та ІФН+Ara-C становила 71 (12,8%) та 85 (15,4%), відповідно. Загальний передбачуваний відсоток виживання на 84 місяці має складати 86,4%(83, 90) проти 83,3% (80, 87) у рандомізованих групах іматинібу та ІФН+Ara-C відповідно (р=0,073, логарифмічний ранговий критерій). На даний кінцевий результат значний вплив має високий перехідний показник від ІФН+Ara-C до іматинібу. В подальшому ефект терапії іматинібом щодо виживання у хронічній фазі вперше діагностованого ХМЛ визначався шляхом ретроспективного аналізу вищезазначених даних стосовно іматинібу із первинними даними іншого дослідження в аналогічному режимі у фазі ІІІ з використанням ІФН+Ara-C (n=325). У результаті аналізу спостерігалась перевага іматинібу над ІФН+Ara-C в загальних показниках виживання (р<0,001); протягом 42 місяців померло 47 (8,5%) хворих у групах іматинібу та 63 (19,4%) - ІФН+Ara-C.

На довгостроковий кінцевий результат у пацієнтів групи іматинібу значно впливав рівень цитогенетичних та молекулярних даних відповіді на лікування. Беручи до уваги очікуваний відсоток 96% (93%) пацієнтів з ПЦгР (ЧЦгР) на 12 місяці, у яких не спостерігався розвиток хвороби у вигляді фази акселерації або бластного кризу на 84 місяці, лише у 81% хворих без ГЦгР на 12 місяці не зафіксовано прогресування ХМЛ до пізньої стадії на 84 місяці (р<0,001 взагалі, р=0,25 між ПЦгР та ЧЦгР). У пацієнтів зі зменшенням транскрипції Bcr-Abl на 12 місяці хоча б на 3 логарифми вірогідність переходу зі стадії ремісії до фази акселерації/бластного кризу становить 99% на 84 місяці. Подібні результати також були отримані під час поетапного 18-місячного аналізу.

В даному дослідженні дозволялося проводити підвищення дози препарату із 400 мг до 600 мг на добу, далі із 600 мг до 800 мг на добу. Після 42 місяців спостереження у 11 пацієнтів спостерігалося зменшення (протягом 4 тижнів) цитогенетичної реакції на лікування. З 11 пацієнтів чотирьом було підвищено дозу до 800 мг на добу, у 2 з 4 відновилась цитогенетична відповідь (1 часткова та 1 повна, у останнього також отримано молекулярну відповідь). З 7 пацієнтів, котрим дозу не підвищували, лише у одного спостерігалась відновлена повна цитогенетична відповідь. Відсоток деяких побічних реакцій був більший у хворих з підвищеним дозуванням 800 мг на добу порівняно з популяцією пацієнтів до підвищення доз (n=551). Найбільш розповсюдженими побічними явищами були кровотечі шлунково-кишкового тракту, кон’юнктивіт та зростання показників трансамінази чи білірубіну. Частота виникнення інших побічних ефектів є аналогічною або нижчою.

Хронічна фаза, невдала терапія інтерфероном. Медикаментозну терапію 532 дорослих пацієнтів проводили з початковою дозою 400 мг. Пацієнти були розподілені на три основні категорії: відсутність гематологічної відповіді (29%), відсутність цитогенетичної відповіді (35%) або толерантність до інтерферону (36%). Хворі перебували у пізній хронічній фазі ХМЛ та отримували середньостатистичну від попереднього 14-місячного лікування ІФН терапію в дозуванні ≥ 25×10⁶ мкМЕ/тиждень; середній час від моменту встановлення діагнозу – 32 місяці. Основна мінлива ефективність дослідження полягала у рівні цитогенетичної відповіді на лікування (повна та часткова відповідь, 0-35% Ph+ метафаз у кістковому мозку).

У даному дослідженні 65% пацієнтів отримали головну цитогенетичну відповідь, що була повною у 53% (підтверджено 43%) хворих (таблиця 2). Повна гематологічна відповідь досягнута у 95% пацієнтів.

Фаза акселерації. До випробування залучено 235 дорослих пацієнтів у фазі акселерації. Перші 77 хворих отримували початкову дозу препарату 400 мг, в подальшому за протоколом було дозволено підвищити дозу. Останні 158 пацієнтів почали лікування з дози 600 мг.

Основна мінлива ефективність дослідження базувалася на показнику гематологічної реакції, що також звітувалась як повна гематологічна відповідь, відсутності випадків лейкемії (тобто відсутність бластів у кістковому мозку та крові, але без повного відновлення показників периферійної крові як при повній відповіді), або перехід в хронічну стадію ХМЛ. Підтверджена гематологічна відповідь спостерігалась у 71,5% пацієнтів (таблиця 2). Важливо, що 27,7% хворих також отримали головну цитогенетичну реакцію. Повною відповідь була у 20,4% (підтверджено 16%) пацієнтів. На цей момент у суб’єктів, що отримували дозу 600 мг, середній строк виживання у ремісії та загальне виживання оцінюється на рівні 22,9 і 42,5 місяця, відповідно.

Мієлоїдна бластна криза. До випробування залучено 260 пацієнтів із мієлоїдною бластною кризою. В минулому 95 (37%) отримували хіміотерапію для лікування фази акселерації або бластного кризу (вже проліковані пацієнти) та 165 (63%) – не лікувались. Перші 37 хворих отримували початкову дозу 400 мг, в подальшому за протоколом було дозволено підвищити дозу. Останні 223 пацієнти почали лікування з дози 600 мг.

Основною змінною ефективності був показник гематологічної відповіді, що також звітувалась як повна гематологічна відповідь, відсутності ознак лейкозу або повернення до хронічної фази ХМЛ з подібними до фази акселерації критеріями. В даному дослідженні 31% пацієнтів отримав гематологічну відповідь (36% раніше не лікованих пацієнтів та 22% у минулому вже лікованих). Також рівень реакцій на терапію був вищий у хворих, що отримували дозу 600 мг (33%) порівняно з тими, хто отримував 400 мг (16%, р=0.0220). На даний момент середній строк виживання пацієнтів, що раніше не лікувалися, та тих, хто отримував медикаментозну терапію, оцінюється на рівні 22,9 і 42,5 місяця відповідно.

Лімфоїдна бластна криза. До фази І дослідження залучено обмежену кількість таких пацієнтів (n=10). Гематологічна відповідь протягом 2-3 місяців спостерігалась на рівні 70%.

Таблиця 2. Відповідь на медикаментозну терапію у дорослих, хворих на ХМЛ

Діти. До І фази клінічного дослідження із підвищеним дозуванням препарату залучено 26 дітей віком <18 років з ХМЛ у хронічній фазі (n=11), під час бластного кризу або з Ph+ гострим лейкозом (n=15). Дана популяція хворих в минулому отримувала інтенсивну терапію: у 46% в анамнезі трансплантація кісткового мозку (ТКМ) та у 73% ‒ комбінована хіміотерапія. Пацієнтам було призначено дозування іматинібу 260 мг/м²/день (n=5), 340 мг/м²/день (n=9), 440 мг/м²/день (n=7) та 570 мг/м²/день (n=5). Із загальної кількості були доступні для аналізу всього 9 пацієнтів з хронічною стадією ХМЛ та цитогенетичними даними; 4 (44%) та 3 (33%) отримали відповідно повну та часткову цитогенетичну реакцію, значення ГЦгР – 77%.

Всього до фази ІІ відкритого багатоцентрового неконтрольованого дослідження залучено 51 дитину з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній стадії. Пацієнтам призначено 340 мг/м²/день іматинібу без перерви у зв’язку з відсутністю дозолімітуючої токсичності препарату. Після 8 тижнів терапії у дітей із вперше діагностованим ХМЛ було отримано швидку відповідь на лікування: ПГР – 78%. Підвищений показник ПГР супроводжувався розвитком повної цитогенетичної реакції (ПЦгР) у 65%, що подібний до отриманого результату у дорослих пацієнтів. Також додатково часткова цитогенетична реакція (ЧЦгР) спостерігалась у 16% тих, хто мав ГЦгР 81%. У більшості хворих, що отримали ПЦгР між 3 та 10 місяцем лікування, середній час появи реакції оцінений на рівні 5,6 місяця (на основі методу Каплана-Мейєра).

Клінічні дослідження Ph+ГЛЛ (Ph-хромосомопозитивний гострий лімфобластний лейкоз)

Вперше діагностований Ph+ГЛЛ. У ході контрольованого дослідження (ADE 10) ефективності іматинібу порівняно з індукційною хіміотерапією 55 вперше діагностованим пацієнтам віком від 55 років застосовували монотерапію іматинібом. В результаті досягнуто значно вищого рівня повної гематологічної відповіді порівняно з хіміотерапією (96,3% проти 50%; р=0,0001). У випадках, коли консервативна терапія іматинібом була призначена пацієнтам, що погано реагували або не реагували взагалі на хіміотерапію, 9 (81,8%) із 11 хворих отримали повну гематологічну відповідь. Клінічний ефект пов’язується зі значним зменшенням транскрипції bcr-abl у групі іматинібу порівняно з групою хіміотерапії через 2 тижні лікування (р=0,02). Після індукції всі пацієнти отримували іматиніб та консолідаційну хіміотерапію (див. таблицю 3), рівень транскрипції bcr-abl в обох групах через 8 тижнів був однаковим. Як і очікувалось на початку дизайну дослідження, не було зафіксовано різниці у тривалості ремісії, виживанні при повному одужанні або загальному показнику виживання. Також пацієнти з повною молекулярною відповіддю та мінімальними залишками хвороби мали кращий результат лікування у показниках тривалості ремісії (р=0,01) та виживання після повного одужання.

Під час чотирьох неконтрольованих клінічних досліджень (AAU02, ADE04, AJP01 та AUS01) популяції із 211 вперше діагностованих Ph+ГЛЛ пацієнтів отримали результати, аналогічні до вищенаведених. Терапія іматинібом у комбінації з індукційною хіміотерапією (див. таблицю 3) призвела до рівня гематологічної відповіді у 93% (147 з 158 досліджених пацієнта) та рівня головної цитогенетичної відповіді у 90% (19 з 21 дослідженого пацієнта). Повна молекулярна реакція досягла 48% (49 зі 102 досліджених хворих). Показники виживання після повного одужання (ВПО) та загальної виживаності (ЗВ) у двох дослідженнях (AJP01 та AUS01) перевищили 1 рік, що є більшим за дані історичного моніторингу (ВПО p<0,001; ЗВ p<0,0001).

Таблиця 3. Схема лікування хіміотерапією у комбінації з іматинібом

Загострення/резистентність Ph+ГЛЛ. При застосуванні монотерапії іматинібом пацієнтам із загостренням або резистентністю до лікування Ph+ГЛЛ відповідь на медикаментозну терапію зафіксовано у 53 з 411 хворих, головну цитогенетичну реакцію – у 23%, гематологічну реакцію – у 30% (9% ‒ повна). Примітка: 353 з 411 пацієнтів лікувались у програмах з розширеним доступом, де не було зібрано даних про головну відповідь на проведену терапію. Середній час прогресування всієї популяції (411 хворих) із загостренням або резистентністю до лікування Ph+ГЛЛ становив 2,6-3,1 місяця, а середній показник загального виживання – від 4,9 до 9 місяців. Аналогічні дані були отримані при повторному аналізі із включенням лише пацієнтів віком понад 55 років.

Клінічні дослідження МДС/МПС (мієлодиспластичного/мієлопроліферуючого синдрому)

Клінічний досвід застосування іматинібу при даній патології обмежений та базується на показниках гематологічної та цитогенетичної відповіді. Відсутні будь-які клінічні дослідження, що демонстрували б значний клінічний ефект медикаментозної терапії або зростання рівня виживаності хворих. Під час фази ІІ відкритого багатоцентрового клінічного дослідження (В2225) проводилося тестування іматинібу у різних популяціях пацієнтів із захворюваннями, які загрожують життю та пов’язані з Abl, Kit або PDGFR протеїн-тирозинкінази. У випробуванні брали участь 7 хворих на МДС/МПС, які отримували 400 мг іматинібу на день. У трьох з них спостерігалась повна гематологічна реакція (ПГР) та у одного – часткова (ЧГР). Під час дослідження три з чотирьох пацієнтів з виявленою перебудовою гена PDGFR отримали гематологічну відповідь (2 ПГР та 1 ЧГР). Вік хворих становив від 20 до 72 років. Також в подальшому у 13 виданнях було опубліковано звіти про 24 пацієнтів з МДС/МПС. 21 хворий отримував 400 мг іматинібу на добу, решті було призначено менші дозування. Перебудова гена PDGFR виявлена у 11 пацієнтів, 9 з них отримали ПГР та 1 – ЧГР. Вік хворих становив від 2 до 79 років. В останніх публікаціях з’явилась оновлена інформація про 6 з 11 пацієнтів, усі вони знаходяться у цитогенетичній ремісії (період 32-38 місяців). У подібній публікації наведено дані довготривалих спостережень за 12 пацієнтами із МДС/МПС та перебудовою гена PDGFR (5 хворих з дослідження В2225). Ці хворі отримували іматиніб в середньому протягом 47 місяців (від 24 днів до 60 місяців). Спостереження за 6 із них триває вже протягом 4 років. У 11 хворих зафіксована швидка ПГР; у 10 – повна нормалізація цитогенетичних показників та зменшення або повне зникнення кількості транскрипцій. Гематологічна та цитогенетична відповіді виникали в середньому протягом 49 місяців (від 19 до 60) та 47 місяців (від 16 до 59) відповідно. Рівень загального виживання з моменту встановлення діагнозу склав 65 місяців (від 25 до 234). Призначення іматинібу пацієнтам без генетичних транслокацій не призводило до значних клінічних результатів.

Відсутні будь-які клінічні дослідження дітей з МДС/МПС. Інформація про 5 пацієнтів з МДС/МПС, пов’язаних з перебудовою гена PDGFR, була опублікована у 4 виданнях. Вік хворих був від 3 місяців до 4 років, іматиніб призначали у дозуванні 50 мг або від 92,5 до 340 мг/м² на добу. У всіх пацієнтів зафіксовано повну гематологічну відповідь, цитогенетичну та/або клінічну відповідь.

Клінічні дослідження за участю пацієнтів з ГЕС (гіпереозинофільним синдромом)/ХЕЛ (хронічним еозинофільним лейкозом)

В ході одного відкритого багатоцентрового клінічного дослідження фази II (дослідження препарату B2225) проводилось випробування іматинібу в різних популяціях пацієнтів із загрожуючими життю захворюваннями, пов’язаними з Abl, Kit або протеїн-тирозинкіназою рецептора ТФР. В ході цього дослідження 14 пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ проходили лікування іматинібом у дозі від 100 мг до 1000 мг на добу. Крім того, як повідомлялось у 35 опублікованих описах випадків та дослідженнях серії випадків, 162 пацієнта з ГЕС/ХЕЛ отримували іматиніб в дозах від 75 мг до 800 мг на добу. Цитогенетичні порушення оцінювались у 117 пацієнтів з загальною чисельністю популяції 176 пацієнтів. У 61 зі 117 пацієнтів було виявлено гібридну кіназу FIP1L1-PDGFRα. В інших 3 опублікованих описах випадків ще у чотирьох пацієнтів з ГЕС була виявлена позитивна реакція на FIP1L1-PDGFRα. Всі 65 пацієнтів з позитивною реакцією на гібридну кіназу FIP1L1-PDGFRα досягли стійкої гематологічної відповіді протягом місяця (діапазон від 1+ до 44+ місяців, які були цензуровані на момент повідомлення). Як повідомлялося в недавній публікації, 21 з 65 цих пацієнтів також досягли повної молекулярної ремісії з середнім періодом подальшого спостереження 28 місяців (діапазон 13-67 місяців). Вік цих пацієнтів коливався від 25 до 72 років. Крім того, у інших описах випадків дослідники повідомляли про поліпшення в симптоматиці та порушеннях функцій інших органів. Покращення відзначались з боку серця, нервової системи, шкіри/підшкірних тканин, органів дихальної системи/грудної клітки/середостіння, опорно-рухового апарату/сполучної тканини/судин, шлунково-кишковому тракту.

Контрольовані дослідження за участю дітей з ГЕС/ХЕЛ не проводились. В 3 публікаціях про трьох (3) пацієнтів з ГЕС і ХЕЛ, пов’язаних з рецептором ТФР, були зареєстровані перебудови генів. Вік цих пацієнтів коливався від 2 до 16 років, і іматиніб вводили у дозі 300 мг/м² на добу або у діапазоні доз 200-400 мг на добу. Всі пацієнти досягли повної гематологічної відповіді, повної цитогенетичної відповіді та/або повної молекулярної відповіді.

Клінічні дослідження за участю пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними ГІСП

Одне відкрите рандомізоване неконтрольоване міжнародне дослідження фази II проводилось за участю пацієнтів із неоперабельними або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСП). В це дослідження були включені і рандомізовані 147 пацієнтів для прийому препарату в дозі 400 мг або 600 мг перорально один раз на добу на строк до 36 місяців. Ці пацієнти були віком від 18 до 83 років і мали морфологічний діагноз Kit-позитивної злоякісної ГІСП, яка була неоперабельною і/або метастатичною. Регулярно проводились імуногістохімічні аналізи з Kit-антитілами (А-4502, кролячі поліклональні антисироватки, 1:100; ДАКО корпорація, Карпінтерія, Каліфорнія) відповідно до аналізу методом застосування комплексу авідин-біотин-пероксидаза після демаскування антигену.

Початкові докази ефективності базувались на об’єктивній частоті відповіді. Пухлини мали бути вимірними хоча б в одному місці захворювання і характеристики відповіді базувались на критеріях Південно-західної онкологічної групи (SWOG). Результати наведено у таблиці 4.

Таблиця 4. Найкраща відповідь пухлини в дослідженні STIB2222 (ГІСТ)

Відмінностей у частоті відповідей між двома групами лікування не було. Значна кількість пацієнтів, у яких був стабільний перебіг захворювання на момент проміжного аналізу, досягли часткової ремісії при більш тривалому лікуванні (середній період подальшого спостереження становив 31 місяць). Середній час до отримання відповіді складав 13 тижнів (95 % ДІ 12-23). Середній час до встановлення неефективності лікування у пацієнтів становив 122 тижні (95 % ДІ 106-147), тоді як у загальній популяції дослідження він становив 84 тижні (95 % ДІ 71-109). Середнього показника загального виживання не досягнуто. Оцінка за методом Каплана-Мейєра для встановлення виживання після 36-місячного періоду подальшого спостереження становила 68 %.

У двох клінічних дослідженнях (дослідження B2222 і міжгрупове дослідження S0033) добова доза іматинібу була збільшена до 800 мг для пацієнтів з прогресуванням при більш низьких добових дозах 400 мг або 600 мг. Для загального клінічного ефекту на рівні 26 % добову дозу було збільшено до 800 мг в цілому у 103 пацієнтів; 6 пацієнтів досягли часткової ремісії та 21 – стабілізації захворювання після ескалації дози. Як показали доступні дані з безпеки, підвищення дози до 800 мг на добу у пацієнтів з прогресуванням при більш низьких дозах 400 мг або 600 мг на добу не впливає на профіль безпеки іматинібу.

Клінічні дослідження за участю пацієнтів з ГІСП при проведенні а’дювантної терапії

В ході багатоцентрового подвійного сліпого довгострокового плацебо-контрольованого дослідження фази III (Z9001) за участю 773 пацієнтів іматиніб досліджувався як ад’ювантна терапія. Вік цих пацієнтів коливався від 18 до 91 року. В дослідження були включені пацієнти з гістологічним діагнозом первинної ГІСП, які експресували Kit-білок за результатами імунохімічного дослідження та мали розмір пухлини ≥ 3 см в максимальному вимірі з повною резекцією первинної ГІСП протягом 14-70 днів до реєстрації. Після резекції первинної ГІСП пацієнти були рандомізовані в одну з двох груп дослідження: іматиніб в дозі 400 мг/добу або плацебо протягом одного року.

Первинною кінцевою точкою дослідження було безрецидивне виживання (БРВ), яке визначається як час від дати рандомізації до дати рецидиву або смерті внаслідок будь-якої причини.

Іматиніб значно збільшував БРВ, у 75% пацієнтів було зареєстроване безрецидивне виживання на 38 місяці прийому іматинібу порівняно з 20 місяцями у групі прийому плацебо (95% ДІ, [30 – без оцінювання]; [14 – без оцінювання] відповідно); (відносний ризик – 0,398 [0,259-0,610], р <0,0001). Протягом року загальне БРВ значно покращилось у групі прийому іматинібу (97,7%) порівняно з плацебо (82,3%) (р <0,0001). Ризик рецидиву, таким чином, зменшився приблизно на 89% порівняно з плацебо (відношення ризиків – 0,113 [0,049-0,264]).

Ризик рецидиву у пацієнтів після операції з видалення первинної ГІСП оцінювали методом ретроспективного аналізу на основі таких прогностичних факторів: розмір пухлини, мітотичний індекс, локалізація пухлини. Дані мітотичного індексу були доступні для 556 з 713 пацієнтів, що почали лікування. Результати аналізу підгруп відповідно до класифікації ризику Національного інституту охорони здоров’я США та Інституту патології збройних сил США наведені в таблиці 5. В групах з низьким і дуже низьким ступенем ризику переваг не відзначено. Не було переваг і у показнику загального виживання.

Таблиця 5. Резюме аналізу БРВ в ході дослідження Z9001 відповідно до класифікації ризику Національного інституту охорони здоров’я США та Інституту патології збройних сил США.

* Повний період подальшого спостереження; не визначений

В ході другого багатоцентрового відкритого дослідження фази III (SSG XVIII/AIO) порівнювалось лікування іматинібом у дозі 400 мг/добу протягом 12 місяців з 36-місячним періодом лікування пацієнтів після хірургічної резекції ГІСП і одним із таких параметрів: діаметр пухлини > 5 см і мітотичний індекс > 5/50 у полі зору або діаметр пухлини > 10 см і будь-який мітотичний індекс або пухлина будь-якого розміру з мітотичним індексом > 10/50 у полі зору або пухлинами з проривом у черевну порожнину. Загалом 397 пацієнтів погодилися на участь у дослідженні і були рандомізовані (199 пацієнтів у групу лікування протягом 12 місяців і 198 пацієнтів у групу лікування протягом 36 місяців), середній вік становив 61 рік (діапазон від 22 до 84 років). Середній період подальшого спостереження становив 54 місяці (від дати рандомізації до дати закриття даних) з загальним періодом між першим рандомізованим пацієнтом і до дати закриття даних у 83 місяці.

Первинною кінцевою точкою дослідження було безрецидивне виживання (БРВ), яке визначається як час від дати рандомізації до дати рецидиву або смерті внаслідок будь-якої причини.

При лікуванні іматинібом протягом тридцяти шести (36) місяців БРВ був значно довшим порівняно з 12 місяцями лікування іматинібом (із загальним відношенням ризиків (ВР) = 0,46 [0,32, 0,65], р <0,0001) (таблиця 6).

Крім того, при лікуванні іматинібом протягом тридцяти шести (36) місяців значно довшим було загальне виживання (ЗВ) порівняно з 12 місяцями лікування іматинібом (ВР = 0,45 [0,22, 0,89], р <0,0187) (таблиця 6).

Більша тривалість лікування (> 36 місяців) може затримати початок подальших рецидивів, однак вплив цього відкриття на загальне виживання залишається невідомим.

Загальна кількість смертей становила 25 в групі лікування протягом 12 місяців і 12 в групі лікування протягом 36 місяців.

Під час аналізу пацієнтів, що почали проходити лікування, тобто в тому числі всієї досліджуваної популяції, лікування іматинібом протягом 36 місяців показало кращі результати, ніж в групі лікування протягом 12 місяців. У плановому аналізі підгруп за типом мутацій, ВР для БРВ у групі лікування протягом 36 місяців для пацієнтів з мутаціями екзона 11 становило 0,35 [95% ДІ: 0,22, 0,56]. Не можна було зробити висновків щодо інших підгруп з менш поширеними мутаціями у зв’язку з малою кількістю спостережуваних подій.

Таблиця 6. Лікування іматинібом протягом 12 місяців і 36 місяців (дослідження SSGXVIII / AIO)

Контрольовані дослідження за участю дітей з c-Kit позитивними ГІСП не проводились. В 7 публікаціях повідомлялося про сімнадцять (17) пацієнтів з ГІСП (з Kit і ТФРР мутаціями або без них). Вік цих пацієнтів коливався від 8 до 18 років, і іматиніб вводили як ад’ювантну або метастатичну терапії або у діапазоні доз від 300 до 400 мг на добу. У більшості дітей, які проходили лікування ГІСП, не вистачало даних, що підтверджують c-Кit або ТФРР мутації, які могли б призвести до змішаних клінічних результатів.

Клінічні дослідження за участю пацієнтів з дерматофібросаркомою випираючою (ДФСВ)

Одне відкрите багатоцентрове клінічне дослідження фази II (дослідження B2225) проводилось за участю 12 пацієнтів з ДФСВ, які отримували лікування іматинібом у дозі 800 мг на добу. Вік пацієнтів з ДФСВ коливався від 23 до 75 років; ДФСВ були метастатичними, з локальним рецидивом після первинної резекції і не піддавались подальшій резекції на момент включення в дослідження. Початкові докази ефективності базувались на об’єктивній частоті відповіді. З 12 пацієнтів, включених у дослідження, у 9 спостерігалась відповідь на лікування, в одного – повна і у 8 – часткова. У трьох пацієнтів з частковою відповіддю згодом були відсутні ознаки захворювання після хірургічного лікування. Медіана тривалості терапії в дослідженні B2225 становила 6,2 місяця з максимальною тривалістю 24,3 місяця. В 5 опублікованих описах випадків повідомлялось ще про 6 пацієнтів з ДФСВ, які проходили лікування іматинібом, їх вік коливався від 18 місяців до 49 років. Дорослі пацієнти, про яких повідомлялось в публікаціях, проходили лікування іматинібом у дозі 400 мг (4 випадки) або у дозі 800 мг (1 випадок) на добу. У 5 пацієнтів спостерігалась відповідь на лікування, у 3 – повна та у 2 – часткова. Медіана тривалості терапії в публікаціях коливалася від 4 тижнів до понад 20 місяців. Транслокація t(17:22)[(q22:q13)], або продукт його гена, були присутні майже у всіх пацієнтів, у яких спостерігалась відповідь на лікування іматинібом.

Контрольовані дослідження за участю дітей з ДФСВ не проводились. В 3 публікаціях у п’яти (5) пацієнтів були зареєстровані перебудови генів, пов’язані ДФСВ та рецептором ТФР. Вік цих пацієнтів коливався від новонароджених до 14 років, і іматиніб вводили у дозі 50 мг на добу або у діапазоні доз від 400 до 520 мг/м² на добу. Всі пацієнти досягли часткової і/або повної відповіді на лікування.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика іматинібу

Оцінка фармакокінетики іматинібу проводилась при введенні в діапазоні доз від 25 до 1000 мг. Фармакокінетичні профілі аналізувалися на 1 день, а також на 7 день або на 28 день, коли було досягнуто рівноважної концентрації іматинібу у плазмі крові.

Абсорбція

Абсолютна біодоступність іматинібу складає у середньому 98%. Коефіцієнт варіації для AUC іматинібу у плазмі крові має різні рівні поміж пацієнтів при пероральному прийомі препарату. При призначенні препарату з їжею, яка має високий вміст жирів, порівняно з прийомом натще, відзначається незначне зниження ступеня всмоктування (зменшення C_max іматинібу на 11% та подовження t_max на 1,5 години) з незначним зменшенням AUC (7,4%) порівняно з прийомом натще. Вплив попереднього хіругрічного втручання на шлунково-кишковому тракті на абсорбцію лікарського засобу не досліджувався.

Розподіл

За даними досліджень in vitro, при клінічно значимих концентраціях приблизно 95% іматинібу зв’язується з білками плазми крові (головним чином з альбуміном та кислим α-глікопротеїном, незначною мірою з ліпопротеїном).

Біотрансформація

Головним метаболітом іматинібу, який циркулює у кров’яному руслі, є N-деметильоване піперазинове похідне, яке in vitro має фармакологічну активність, подібну до незміненого препарату. Було встановлено, що плазмові значення AUC для даного метаболіту складають лише 16% AUC для іматинібу. Зв’язування N-деметильованого метаболіту з білками плазми крові подібне до незміненого препарату.

Іматиніб і N-деметильований метаболіт разом складають близько 65% циркулюючої радіоактивністі (AUC_(0-48)). Решта циркулюючої радіоактивності складається з ряду незначних метаболітів.

Результати досліджень in vitro показали, що CYP3A4 є основним ферментом P450 людини, що каталізує біотрансформацію іматинібу. З групи потенційних препаратів для сумісного лікування (ацетамінофен, ацикловір, алопуринол, амфотерицин, цитарабін, еритроміцин, флуконазол, оксисечовина, норфлоксацин, пеніцилін V) тільки еритроміцин (IC₅₀ 50 мкм) і флуконазол (IC₅₀ 118 мкМ) показали інгібуючу дію на метаболізм іматинібу, яка може мати клінічне значення.

Іматиніб, за даними досліджень in vitro, показав, що може бути конкурентним інгібітором маркера субстратів CYP2C9, CYP2D6 і CYP3A4/5. Значення K_i у мікросомах печінки людини було 27, 7,5 і 7,9 мкмоль/л відповідно. Максимальна концентрація іматинібу у плазмі крові хворих становила 2-4 мкмоль/л, отже, гальмування CYP2D6 та/або CYP3A4/5-метаболізму препаратів у сироватці крові можливе. Іматиніб не втручається у біотрансформацію 5-фторурацилу, але гальмується метаболізм паклітакселу у результаті конкурентного інгібування CYP2C8 (K_i = 34,7 мкМ). Це значення К_i набагато вище за очікуваний рівень у плазмі крові хворих, які застосовують іматиніб, отже, при одночасному застосуванні з 5-фторурацилом або лікуванні паклітакселом і іматинібом лікарська взаємодія не очікується.

Виведення

Після перорального застосування ¹⁴C-міченого іматинібу приблизно 81% його виводиться за 7 діб з калом (68% введеної дози) та з сечею (13% дози). У незміненому стані виводиться приблизно 25% дози (20% ‒ з калом та 5% – з сечею). Решта препарату виводиться у вигляді метаболітів.

Фармакокінетика у плазмі крові

Період напіввиведення t_½ після перорального прийому у здорових добровольців становить приблизно 18 годин, що підтверджує, що призначення дози 1 раз на добу є прийнятним. У діапазоні доз від 25 до 1000 мг спостерігається пряма лінійна залежність AUC від величини дози. При введенні повторних доз фармакокінетика іматинібу не змінюється, кумуляція препарату при постійному прийомі дози у 1,5-2,5 раза перевищувала початкове значення.

Фармакокінетика у пацієнтів з ГІСП

У пацієнтів з ГІСП експозиція була у 1,5 раза вищою, ніж у пацієнтів з ХМЛ при застосуванні у тій самій дозі (400 мг на добу). На підставі попереднього аналізу фармакокінетики в популяції у пацієнтів з ГІСТ було встановлено три змінних (альбумін, кількість лейкоцитів і білірубін), що мали статистичне відношення до фармакокінетики іматинібу. Зниження значення альбуміну викликало зменшення кліренсу (CL/F), а також більш високий рівень лейкоцитів, що призвело до скорочення CL/F. Однак ці показники не є достатньо значущі, щоб коригувати дози. У цій популяції пацієнтів наявність метастазів у печінці потенційно може призвести до печінкової недостатності і зниження метаболізму.

Популяція для аналізу фармакокінетики

На основі фармакокінетичних даних популяції у пацієнтів з ХМЛ був невеликий вплив віку на об’єм розподілу (12% збільшення у пацієнтів > 65 років). Ця зміна не вважається клінічно значущою. Було відзначено невеликий вплив маси тіла на величину кліренсу іматинібу: для пацієнтів з масою тіла 50 кг середній кліренс становить 8,5 л/годину, а для пацієнтів з масою тіла 100 кг середній кліренс зросте до 11,8 л/годину. Ці зміни не є достатньою підставою для корекції дози з урахуванням маси тіла. Фармакокінетика іматинібу не залежить і від статі та віку.

Фармакокінетика у дітей

Як і у дорослих пацієнтів, іматиніб у дітей швидко всмоктується після прийому внутрішньо в обох фазах досліджень. Спосіб застосування дітям – 260 і 340 мг/м²/добу, що має таке ж клінічне значення, як дози 400 мг і 600 мг для дорослих пацієнтів. Порівняння AUC(0-24) на 8-й день і в 1-й день на рівні дози 340 мг/м²/добу виявило кумуляцію в 1,7 раза після повторного застосування.

Пацієнти з порушенням функції огранів

Іматиніб та його метаболіти незначною мірою виводяться нирками. Оскільки нирковий кліренс іматинібу невеликий, у пацієнтів з нирковою недостатністю зниження загального кліренсу незначне. Зростання становить приблизно 1,5-2 рази, що відповідає 1,5-разовому зростанню рівня альфа-1 кислого глікопротеїну у плазмі крові, з яким міцно зв’язується іматиніб. Кліренс іматинібу, не зв’язаного з білками плазми крові, ймовірно, схожий у пацієнтів з нирковою недостатністю та пацієнтів з нормальною функцією нирок, оскільки ниркова екскреція представляє лише незначний шлях виведення для іматинібу.

Хоча результати фармакокінетичних досліджень показали, що існують значні варіації впливу, середній вплив іматинібу не збільшувався у пацієнтів з різним ступенем печінкової дисфункції порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Клінічні характеристики.

Показання.

Неопакс^® показаний для лікування

· дорослих та дітей з вперше діагностованим хронічним мієлолейкозом (ХМЛ) з позитивною (Ph+) філадельфійською хромосомою (BCR-ABL), для яких трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія лікування;

· дорослих та дітей з Ph+ ХМЛ в хронічній фазі після невдачі у терапії альфа-інтерфероном чи у фазі акселерації або бластного кризу;

· дорослих пацієнтів з вперше діагностованою гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ ГЛЛ), з позитивною філадельфійською хромосомою, у складі хіміотерапії;

· дорослих пацієнтів з рецидивуючою чи резистентною Ph+ ГЛЛ, як монотерапія;

· дорослих пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферуючими хворобами (МДС/МПХ) пов’язаними з перегрупуванням генів рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР).

· дорослих пацієнтів з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) та/чи хронічною еозинофільною лейкемією (ХЕЛ) з перегрупуванням генів FIP1L1-PDGFRα.

Впливу Неопаксу^® на результат трансплантації кісткового мозку виявлено не було.

Неопакс^® показаний для:

• лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD 117)-позитивними неоперабельними і/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСП);
• ад’ювантного лікування дорослих пацієнтів у яких відмічається значний ризик рецидиву Kit (CD 117)-позитивних злоякісних ГІСП після резекції. Пацієнти, які мають низький або дуже низький ризик рецидиву, не повині отримувати ад’ювантну терапію;
• лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною випираючою дерматофібросаркомою (ВДФС) та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною ВДФС, які не піддаються хірургічному видаленню.

Ефективність препарату обумовлена загальною швидкістю гематологічної та цитогенетичної відповіді у хворих на хронічний мієлолейкоз (ХМЛ), гострий лімфобластний лейкоз (Рh+ ГЛЛ), MDS/MPD, DFSP та об'єктивною швидкістю відповіді у пацієнтів зі злоякісними пухлинами строми органів травного тракту.

Ефективність іматинібу базується на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді на лікування та тривалості життя без прогресування хвороби при ХМЛ, на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді при Ph+ ГЛЛ, MDS/MPD та на об'єктивних відповідях при GIST та DFSP.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Активні речовини, які можуть збільшувати концентрацію іматинібу в плазмі

Взаємодія з речовинами, які інгібують активність ізофермента CYP3A4 цитохрому Р450 (з інгібіторами протеази, такими як індинавір, лопінавір/ритонавір, ритонавір, саквінавір, телапревір, нелфінавір, боцепревір; антимікотиками групи азолів, включаючи кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол, а також деякими макролідами, такими як еритроміцин, кларитроміцин та телітроміцин), може призвести до зниження метаболізму та збільшення концентрації іматинібу. Спостерігалось значне збільшення ефекту іматинібу (середнє значення C_max і AUC іматинібу зросли на 26% і 40% відповідно) у здорових добровольців, коли його призначали одночасно з одноразовою дозою кетоконазолу (інгібітора CYP3A4). Потрібно бути обережним при призначенні іматинібу з інгібіторами CYP3A4.

Активні речовини, які можуть знижувати концентрацію іматинібу в плазмі

Речовини, які є індукторами активності CYP3A4 (наприклад дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, фосфенітоїн, примідон або препарати звіробою звичайного), можуть значно знизити ефект іматинібу, потенційно збільшуючи ризик терапевтичної невдачі. Премедикація кількома дозами рифампіцину 600 мг з подальшим введенням разової дози 400 мг іматинібу призводила до зниження C_max і AUC (0 - ∞) принаймні на 54% і 74% від відповідних значень без застосування рифампіцину. Аналогічні результати були отримані у пацієнтів зі злоякісними гліомами, які отримували іматиніб, приймаючи при цьому ферментіндукуючі антиконвульсанти (ФІАК), такі як карбамазепін, окскарбазепін і фенітоїн. Порівняно з пацієнтами, які не приймали ФІАК, значення AUC у плазмі для іматинібу знизилось на 73%. Слід уникати одночасного застосування рифампіцину або інших потужних індукторів CYP3A4 і іматинібу.

Активні речовини, концентрація яких в плазмі може бути змінена під впливом іматинібу

Іматиніб підвищує середні значення C_max і AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 раза відповідно, що вказує на інгібування іматинібом CYP3A4. Тому рекомендується з обережністю призначати іматиніб з субстратами CYP3A4 із вузьким терапевтичним вікном (наприклад з циклоспорином, пімозидом, такролімусом, сиролімусом, ерготаміном, діерготаміном, фентанілом, альфентанілом, терфенадином, бортезомібом, доцетакселом і хінідином). Іматиніб може збільшити концентрацію в плазмі інших препаратів, що метаболізуються CYP3A4 (таких як триазолобензодіазепіни, дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, деякі інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, тобто статини, та ін.).

Через відомий підвищений ризик кровотечі, який асоціюється із застосуванням іматинібу (наприклад геморагії), пацієнти, яким необхідна антикоагулянтна терапія, повинні отримувати антикоагулянти з низькою молекулярною масою або стандартний гепарин замість похідних кумарину, таких як варфарин.

In vitro іматиніб інгібує активність ізоферменту CYP2D6 цитохрому Р450 у концентраціях, подібних до тих, які впливають на активність CYP3A4. Іматиніб в дозі 400 мг двічі на день інгібує CYP2D6-опосередкований метаболізм метопрололу, при цьому C_max і AUC метопрололу збільшуються приблизно на 23% (90% ДІ [1,16-1,30]). При призначенні іматинібу спільно із субстратами CYP2D6 коригування дози не є необхідним, проте обережність рекомендується при його призначенні із субстратами CYP2D6 з вузьким терапевтичним вікном, такими як метопролол. Для пацієнтів, які отримують метопролол, потрібно розглянути можливість клінічного моніторингу.

In vitro іматиніб інгібує О-глюкуронідацію парацетамолу зі значенням Ki 58,5 мкмоль/л. Це інгібування не спостерігалося in vivo після введення 400 мг іматинібу і 1000 мг парацетамолу. Вплив вищих доз іматинібу і парацетамолу не вивчався.

Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні високих доз іматинібу і парацетамолу.

У пацієнтів після тиреоїдектомії, які отримують левотироксин, експозиція левотироксину в плазмі може бути зменшена при одночасному призначенні іматинібу, на що слід звернути увагу. Однак механізм взаємодії препаратів на сьогодні залишається невідомим.

Існує клінічний досвід одночасного призначення іматинібу разом з хіміотерапією Ph + ГЛЛ пацієнтам, але лікарська взаємодія між іматинібом і хіміопрепаратами є не дуже позитивною. Може зростати частота небажаних явищ, асоційованих з іматинібом, таких як гепатотоксичність, мієлосупресія та інші. Було повідомлено, що застосування іматинібу разом з L-аспарагіназою може бути пов’язане з підвищенням гепатотоксичності. Таким чином, застосування іматинібу в комбінації з іншими лікарськими засобами вимагає особливої обережності.

Особливості застосування.

Одночасне призначення іматинібу разом з іншими лікарськими засобами може призвести до їх взаємодії. З обережністю слід приймати іматиніб з інгібіторами протеаз, азольними антимікотиками, деякими макролідами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним вікном (такими як циклоспорин, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, альфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин) або варфарином та іншими похідними кумарину.

Одночасне застосування іматинібу та лікарських засобів, які індукують CYP3A4 (наприклад дексаметазону, фенітоїну, карбамазепіну, рифампіцину, фенобарбіталу або препаратів звіробою звичайного), може значно послабити дію іматинібу, потенційно збільшуючи ризик терапевтичної невдачі. Тому слід уникати одночасного застосування сильних індукторів CYP3A4 і іматинібу.

Гіпотиреоз

У пацієнтів після тиреоїдектомії, які перебували на замісній терапії левотироксином під час лікування іматинібом, були зареєстровані клінічні випадки гіпотиреозу. У таких хворих слід ретельно контролювати рівні тиреотропного гормону (ТТГ).

Гепатотоксичність

Метаболізм іматинібу відбувається в основному у печінці, і тільки 13% препарату екскретується нирками. У пацієнтів з порушенням функції печінки (легкого, середнього або тяжкого ступеня) слід ретельно контролювати показники периферійної крові і рівень печінкових ферментів. Слід зазначити, що у пацієнтів з ГІСП можливі печінкові метастази, що може призвести до порушення функції печінки.

При застосуванні іматинібу були випадки ураження печінки, у тому числі печінкової недостатності та некрозу печінки. Коли іматиніб застосовувався у поєднанні з високодозовою хіміотерапією, було зафіксовано збільшення частоти серйозних печінкових реакцій. Функцію печінки слід ретельно контролювати у випадках, коли іматиніб застосовується разом з хіміотерапевтичними препаратами, які призводять до порушення функції печінки.

Затримка рідини

Тяжкі прояви затримки рідини (плеврит, набряки, набряк легенів, асцит, поверхневий набряк) були зареєстровані приблизно у 2,5% хворих із вперше діагностованим ХМЛ, які приймали іматиніб. Тому настійно рекомендується регулярно контролювати масу тіла пацієнта. Причини несподіваного швидкого збільшення маси повинні бути ретельно вивчені і за необхідності слід вжити відповідних підтримуючих і терапевтичних заходів. У ході клінічних випробувань було зафіксовано збільшення числа цих подій у літніх пацієнтів та пацієнтів із захворюваннями серця в анамнезі. Тому при застосуванні іматинібу хворим із серцевою дисфункцією слід проявляти обережність.

Пацієнти із захворюваннями серця

Слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами із захворюваннями серця, факторами ризику розвитку серцевої недостатності або нирковою недостатністю в анамнезі. Пацієнтів із симптомами серцевої або ниркової недостатності слід обстежувати і лікувати.

У пацієнтів з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) при інфільтрації ГЕС-клітин в міокард у прихованій формі на початку терапії іматинібом були зафіксовані поодинокі випадки кардіогенного шоку/дисфункції лівого шлуночка, пов’язані з дегрануляцією ГЕС-клітин. Цей стан, як повідомляється, є оборотним при призначенні системних стероїдів, вжитті заходів підтримки кровообігу і тимчасовій відміні іматинібу. Зареєстровані кардіологічні небажані явища під час терапії іматинібом є нечастими, до початку лікування в популяції ГЕС/ХЕЛ слід ретельно оцінити співвідношення користі/ризику від такої терапії.

Мієлодиспластичні/мієлопроліферуючі захворювання з генними перебудовами PDGFR і системний мастоцитоз можуть асоціюватися з високим рівнем еозинофілів. Тому до призначення іматинібу необхідна консультація кардіолога, проведення ехокардіографії і визначення сироваткового тропоніну у пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ і у пацієнтів з МДС/МПЗ або СМ, які асоціюються з високим рівнем еозинофілів. При будь-яких підозрілих симптомах при ініціюванні терапії іматинібом слід враховувати можливість нагляду у кардіолога та профілактичного застосування системних стероїдів (1-2 мг/кг) протягом одного-двох тижнів.

Шлунково-кишкові кровотечі

У ході дослідження пацієнтів із неоперабельним і/або метастатичним ГІСП повідомлялось про виникнення крововиливів як у шлунково-кишковому тракті, так і всередину пухлини. На підставі наявних даних не було виявлено факторів (таких як, наприклад, розмір і локалізація пухлини, порушення коагуляції), які б збільшували ризик виникнення кровотечі будь-якого типу у пацієнтів з ГІСП. Оскільки збільшення ступеня васкуляризації і підвищення схильності до кровотеч є елементами процесу виникнення і клінічного перебігу ГІСП, слід застосовувати стандартні методи і процедури для моніторингу і терапії кровотеч у всіх пацієнтів.

Синдром лізису пухлини

Через можливе виникнення синдрому лізису пухлини (СЛП) перед введенням іматинібу рекомендується корекція клінічно значимого зневоднення і лікування з приводу високих рівнів сечової кислоти.

Лабораторні дослідження

Під час терапії іматинібом слід регулярно проводити загальний аналіз крові. Терапія іматинібом хворих на ХМЛ пов’язана з розвитком нейтропенії або тромбоцитопенії. Проте поява цих цитопеній, ймовірно, пов’язана зі стадією захворювання, на якій відбувається лікування, і вони були більш частими у пацієнтів з гострою фазою ХМЛ або бластним кризом порівняно із пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. Лікування іматинібом можна припинити або дозу можна зменшити.

У пацієнтів, які отримують іматиніб, слід регулярно контролювати функцію печінки (рівні трансаміназ, білірубіну, лужної фосфатази).

У пацієнтів з порушеннями функції нирок вміст іматинібу в плазмі переважно є вищим, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Це, ймовірно, пов’язано з підвищеним рівнем в плазмі цих хворих альфа-1-кислого глікопротеїну (АГП), білка, який зв’язується з іматинібом. Лікування пацієнтів з порушенням функції нирок слід розпочинати з мінімальної початкової дози. Хворі з тяжкою нирковою недостатністю вимагають обережного лікування. При непереносимості препарату дозу можна знизити.

Педіатрична популяція

Були повідомлення про випадки затримки росту у дітей, які отримували іматиніб. Довгострокові ефекти тривалого лікування іматинібом на розвиток дітей невідомі. Таким чином, під час лікування іматинібом рекомендується ретельний моніторинг розвитку дітей.

Неопакс^® у своєму складі містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими станами непереносимості галактози, дефіциту лактази Лаппа або глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні приймати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані про застосування іматинібу вагітним жінкам обмежені. Однак дослідження на тваринах показали, що репродуктивна токсичність і потенційний ризик для плода невідомі. Іматиніб не слід застосовувати під час вагітності без нагальної потреби. Якщо препарат застосовують під час вагітності, пацієнтці слід повідомити про потенційний ризик для плода.

Жінки репродуктивного віку під час лікування повинні використовувати ефективні методи контрацепції.

Грудне вигодовування

Інформація про концентрацію іматинібу в грудному молоці обмежена. Дослідження, проведені за участю двох жінок, що годують груддю, показали, що іматиніб і його активний метаболіт можуть потрапляти в грудне молоко. Співвідношення рівнів у грудному молоці і в плазмі, що вивчалося у однієї пацієнтки, становило 0,5 для іматинібу і 0,9 для метаболіту, що дає змогу припустити наявність значної кількості метаболіту в грудному молоці. З урахуванням поєднання концентрацій іматинібу і метаболіту і максимальним щоденним споживанням молока грудними дітьми, загальний очікуваний вплив був низьким (~10% терапевтичної дози). Однак через невідомі наслідки впливу малих доз іматинібу на немовлят жінки, що приймають іматиніб, не повинні годувати груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтів слід попередити, що під час лікування іматинібом вони можуть відчувати небажані ефекти, такі як запаморочення, нечіткість зору або сонливість. Тому слід бути уважними при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами.

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід у лікуванні пацієнтів з гематологічними злоякісними пухлинами і злоякісними саркомами залежно від показань.

Для доз по 400 мг та вище (див. рекомендації щодо дозування нижче) доступні таблетки по 400 мг (неподільні).

Для доз, інших за 400 та 800 мг (див. рекомендації щодо дозування нижче), доступні таблетки по 100 мг, що діляться.

Призначену дозу слід приймати перорально під час їди з великою кількістю води для запобігання шлунково-кишковим розладам. Дози по 400 та 600 мг приймати один раз на добу, тоді як дозу 800 мг потрібна розділити на два прийоми на день по 400 мг, зранку та ввечері.

Для пацієнтів, які не здатні ковтати таблетки, вкриті плівковою оболонкою, ці таблетки можна розчинити в стакані мінеральної води чи яблучного соку. Необхідну кількість таблеток розчинити у відповідному об’ємі напою (приблизно 50 мл для таблетки 100 мг та 200 мл для таблетки 400 мг). Суспензію потрібно прийняти одразу після повного розчинення таблетки (таблеток).

Дозування для дорослих пацієнтів при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ)

Рекомендована доза Неопаксу^® становить 400 мг/день для дорослих хворих на ХМЛ у хронічній фазі. Хронічна фаза ХМЛ визначається при наявності таких критеріїв: <15% бластів у крові та кістковому мозку, базофілів у периферичній крові <20%, тромбоцитів >100 * 10⁹/л.

Для дорослих пацієнтів у фазі акселерації рекомендована доза Неопаксу^® становить 600 мг на добу.

Фаза акселерації визначається наявністю будь-яких з таких бластів: бласти ≥15%, але <30% в крові чи кістковому мозку, бласти та промієлоцити ≥30% в крові чи кістковому мозку (за умови, що бластів < 30%), базофіли у периферичній крові ≥20%, тромбоцити 100*10⁹/л, які не пов’язані з терапією.

Рекомендована доза Неопаксу^® при бластному кризі – 600 мг на добу. Бластний криз визначається при кількості бластів ≥30% в крові чи кістковому мозку чи при екстрамедулярній хворобі, крім гепатоспленомегалії.

Тривалість лікування. Під час клінічних досліджень лікування Неопаксом^® продовжувалось доти, доки спостерігались ознаки прогресування хвороби. Ефект при припиненні лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не був досліджений.

Питання про підвищення дози від 400 мг до 600 мг чи 800 мг для пацієнтів з хронічною фазою захворювання і від 600 мг до максимальної 800 мг (призначають по 400 мг двічі на день) для пацієнтів у фазі акселерації або у фазі бластного кризу можна розглядати за відсутності виражених побічних реакцій і виражених нейтропенії і тромбоцитопенії, не пов’язаних з лейкемією, за таких обставин: прогресування захворювання (у будь-який період); відсутність досягнення задовільного ефекту з боку системи крові після як мінімум 3 місяців лікування; втрата попередньо досягнутої цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата попередньо досягнутої гематологічної чи цитогенетичної відповіді.

Пацієнти повинні підлягати пильному контролю після підвищення дози, оскільки частота виникнення побічних ефектів при підвищених дозах зростає.

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) у дітей

При дозуванні для дітей необхідно враховувати площу поверхні тіла (мг/м²). Доза 340 мг/м² на добу рекомендована для дітей з хронічною фазою ХМЛ та фазою акселерації (не перевищувати загальну дозу 800 мг). Прийом препарату можливий один раз на день чи добову дозу можна розділити на два прийоми – зранку та ввечері. Рекомендовані дози наразі базуються на досвіді лікування невеликої кількості педіатричних пацієнтів. Досвід лікування дітей віком до 2 років відсутній.

Збільшення дози з 340 мг/м² до 570 мг/м² на добу (не перевищувати загальну дозу 800 мг) можливе для дітей за відсутності виражених побічних дій і виражених нейтропенії і тромбоцитопенії, окрім пов’язаних з лейкемією, за таких обставин: прогресування захворювання (у будь-який період); відсутність досягнення задовільного ефекту з боку системи крові після як мінімум 3 місяців лікування; втрата попередньо досягнутої цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата попередньо досягнутої гематологічної чи цитогенетичної відповіді.

Пацієнти повинні підлягати пильному контролю після підвищення дози, оскільки частота виникнення побічних ефектів при підвищених дозах зростає.

Дозування при Ph-позитивній (Ph+) гострій лімфобластомній лейкемії (ГЛЛ)

Рекомендована доза Неопаксу^® для дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ становить 600 мг на добу.

Гематологи при лікуванні цієї хвороби повинні контролювати терапію на всіх етапах догляду.

З огляду на існуючі дані, іматиніб показав ефективність і безпеку при прийомі по 600 мг на добу в комбінації з хіміотерапією у фазі індукції, об’єднання та утримання фаз хіміотерапії для дорослих пацієнтів з уперше діагностованим Ph+ ГЛЛ. Триваність терапії Неопаксом^® може змінюватись відповідно до обраної програми лікування, але загалом довший прийом іматинібу показав кращі результати терапії.

Для дорослих пацієнтів з рецидивуючим чи резистентним Ph+ ГЛЛ дозування в кількості 600 мг на добу як монотерапія є безпечним, ефективним і може бути призначеним доти, доки спостерігаються ознаки прогресування захворювання.

Дозування при мієлодиспластичних/мієлопроліферуючих хворобах (МДС/МПХ)

Рекомендована доза Неопаксу^® для дорослих пацієнтів з МДС/МПХ становить 400 мг на добу.

Під час єдиного на сьогодні клінічного дослідження, лікування іматинібом продовжувалось доти, доки спостерігались ознаки прогресування захворювання. На момент аналізу середня тривалість лікування була 47 місяців (24 дні - 60 місяців).

Дозування при гіпереозинофільному синдромі (ГЕС) та/або хронічній еозинофільній лейкемії (ХЕЛ)

Рекомендована доза Неопаксу^® для пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ становить 100 мг/день.

Підвищення дози 100 мг/день до 400 мг/день можливе у разі відсутності побічних реакцій або недостатньої ефективності лікування.

Лікування повинно продовжуватись доти, доки пацієнт продовжує отримувати його переваги.

Дозування при метастатичних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлинах (ГІСП)

Рекомендована доза Неопаксу^® для пацієнтів з неоперабельними та/чи метастатичними злоякісними ГІСП становить 400 мг/день.

Існує обмежена кількість даних про підвищення дози з 400 мг/день до 600 чи 800 мг/день для пацієнтів з прогресуванням при менших дозах.

Під час клінічних випробувань за участю пацієнтів із ГІСП лікування іматинібом продовжувалось доти, доки спостерігалось прогресування захворювання. На час аналізу середня тривалість лікування складала 7 місяців (7 днів-13 місяців). Ефект від припинення лікування після досягнення відповіді не був досліджений.

Рекомендована доза Неопаксу^® при ад’ювантному лікуванні для дорослих пацієнтів з подальшою резекцією ГІСП становить 400 мг/день. Оптимальна тривалість лікування поки що не визначена. Тривалість лікування під час клінічного випробування за цими показаннями, було 36 місяців.

Дозування при неоперабельній випираючій дерматофібросаркомі (ВДФС)

Рекомендована доза Неопаксу^® для пацієнтів з ВДФС становить 800 мг/день.

Корекція дозування при побічних реакціях

Негематологічні побічні реакції

При виникненні тяжких негематологічних побічних реакцій при прийомі Неопаксу^® лікування необхідно відкласти до покращення стану. Після цього лікування можна продовжити у міру необхідності залежно від тяжкості попереднього стану.

Якщо виникає підвищення кількості білірубіну більше ніж у 3 рази від встановленої верхньої межі норми (ULN) чи печінкових трансмітерів більше ніж у в 5 разів від ULN, то лікування іматинібом слід відкласти, поки кількість білірубіну не повернеться до кількості, меншої в 1,5 раза від ULN, та кількість печінкових трансмітерів до кількості, меншої в 2,5 раза від ULN. Лікування іматинібом можна продовжити далі за умови зменшення добової дози. Для дорослих дозу слід зменшити з 400 до 300 мг чи з 600 до 400 мг, чи з 800 до 600 мг на добу та для дітей – з 340 до 260 мг/м² на добу.

Гематологічні побічні реакції

При розвитку вираженої нейтропенії чи тромбоцитопенії рекомендується знизити дозу чи припинити лікування, як вказано в таблиці нижче.

Таблиця 7. Коригування дози при нейтропенії і тромбоцитопенії

Особливі групи хворих

Застосування в педіатрії. Досвід застосування дітям з ХМЛ віком до 2 років відсутній.

Досвід застосування дітям з Ph+ ГЛЛ обмежений, досвід застосування дітям з MДС/MПЗ, DFSP, ГІСП і ГЕС/ХЕЛ дуже обмежений.

Безпека та ефективність іматинібу для дітей з MДС/MПЗ, DFSP, ГІСП і ГЕС/ХЕЛ (віком до 18 років) не були перевірені в клінічних випробуваннях. Наявні опубліковані дані, але розробити рекомендації відносно дозування немає можливості.

Печінкова недостатність. Іматиніб в основному метаболізується печінкою. Пацієнтам з легкою, середньою або тяжкою дисфункцією печінки слід приймати мінімальну рекомендовану дозу 400 мг/день. При поганій переносимості дозу можна знизити.

Таблиця 8. Класифікація печінкової дисфункції

ВМН – верхня межа норми

АСТ – аспартатамінотрансфераза

Ниркова недостатність. Пацієнтам з нирковою дисфункцією або тим, що перебувають на діалізі, початкову дозу слід призначати на рівні мінімальної рекомендованої дози - 400 мг на день. Однак терапевтичні заходи у цих пацієнтів рекомендується проводити з обережністю. У разі непереносимості препарату дозу можна знизити. Якщо препарат переноситься добре, у разі недостатньої ефективності дозу можна збільшити.

Пацієнти літнього віку. Фармакокінетика іматинібу в літніх людей спеціально не вивчалась. Серед дорослих пацієнтів - учасників клінічних випробувань, які включали більше 20% пацієнтів віком від 65 років, ніяких істотних вікових відмінностей у фармакокінетиці не спостерігалося. Для пацієнтів літнього віку спеціальні рекомендації відносно дозування відсутні.

Діти.

Досвід застосування дітям з ХМЛ віком до 2 років відсутній.

Досвід застосування дітям з Ph+ ГЛЛ обмежений, досвід застосування дітям з MДС/MПЗ, DFSP, ГІСП і ГЕС/ХЕЛ дуже обмежений.

Безпека та ефективність іматинібу для дітей з MДС / MПЗ, DFSP, ГІСП і ГЕС/ХЕЛ (віком до 18 років) не була перевірена в клінічних випробуваннях.

Передозування.

Досвід призначення вищих доз, ніж рекомендована терапевтична доза, є обмеженим. Поодинокі повідомлення про передозування іматинібу надходили спонтанно або були опубліковані. У разі передозування слід спостерігати за пацієнтом, а також проводити відповідне симптоматичне лікування. Загалом про наслідки подібних випадків було повідомлено як "покращення" або "одужання".

Дорослі

1200-1600 мг (тривалістю від 1 до 10 діб): нудота, блювання, діарея, висип, еритема, набряк, припухлість, втома, м’язові спазми, тромбоцитопенія, панцитопенія, біль у животі, головний біль, зниження апетиту.

1800-3200 мг (3200мг щоденно протягом 6 днів): слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, підвищення рівня білірубіну, шлунково-кишковий біль.

6400 мг (одноразова доза): один випадок, коли пацієнт мав нудоту, блювання, біль у черевній порожнині, підвищення температури тіла, набряк обличчя, зниження кількості нейтрофілів, підвищення рівня трансаміназ.

8 до10 г (одноразова доза): зареєстровані блювання та біль по ходу шлунково-кишкового тракту.

Діти

У одного 3-річного хлопчика після одноразового прийому 400 мг спостерігалися блювання, діарея та анорексія, а у іншого 3-річного хлопчика після одноразового прийому 980 мг спостерігалися зниження кількості лейкоцитів та діарея.

У разі передозування слід спостерігати за пацієнтом, а також проводити відповідне підтримуюче лікування.

Побічні реакції.

Побічні реакції, про які повідомлялося частіше, ніж в поодиноких випадках, зазначені нижче за системно-органними класами і за частотою. Категорії частоти визначаються за такою шкалою: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 до <1/10), непоширені (≥ 1/1000 до <1/100), рідкі (≥ 1/10000 <1/1000), дуже рідкі (<1/10000), частота невідома (не можна оцінити за наявними даними).

У кожній категорії за частотою побічні реакції представлені в порядку частоти виникнення, в першу чергу – дуже поширені.

Побічні реакції та їх частота, представлені в таблиці 9, базуються на основних дослідженнях з реєстрації.

Таблиця 9. Побічні реакції в клінічних дослідженнях

¹ Пневмонії найчастіше зареєстровані у пацієнтів з трансформованими ХМЛ та в пацієнтів з ГІСП.

² Головний біль був найбільш поширеним серед хворих з ГІСП.

³ За даними аналізу пацієнт-рік, серцеві явища, в тому числі застійна серцева недостатність, частіше спостерігалися у пацієнтів з трансформованими ХМЛ, ніж у пацієнтів з хронічною ХМЛ.

⁴Еритема була найбільш поширеною у хворих з ГІСП, а кровотечі (гематоми, крововиливи) були найбільш поширеними у пацієнтів з ГІСП і трансформованими ХМЛ (ХМЛ-AP і ХМЛ-BC).

⁵Плевральний випіт спостерігався частіше у пацієнтів з ГІСП і трансформованими ХМЛ (ХМЛ-AP і ХМЛ-BC), ніж у пацієнтів з хронічною ХМЛ.

^{6, 7} Біль у животі та шлунково-кишкові кровотечі найбільш часто спостерігалися у пацієнтів з ГІСП.

⁸ Було зареєстровано декілька летальних випадків печінкової недостатності і некрозу печінки.

⁹ М’язово-скелетний біль та пов’язані події частіше спостерігалися у пацієнтів з ХМЛ, ніж у пацієнтів з ГІСП.

Нижчезазначені типи реакцій були зареєстровані переважно на основі з постмаркетингового досвіду застосування іматинібу, що включає спонтанні повідомлення про клінічні випадки, а також серйозні небажані явища з поточних досліджень, розширених програм доступу, клінічної фармакології та пошукових досліджень для несхвалених показань. Оскільки такі реакції реєструють в популяції невизначеного масштабу, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із впливом іматинібу.

Таблиця 10. Побічні реакції за даними постмаркетингових звітів

¹ Летальні випадки були зареєстровані у пацієнтів з пізніми стадіями захворювання, тяжкими інфекціями, тяжкою нейтропенією та іншими серйозними супутніми захворюваннями.

Зміни в лабораторних показниках

Гематологія

При ХМЛ у всіх дослідженнях постійно відзначалися цитопенії, особливо нейтропенія і тромбоцитопенія, із припущенням, що більш висока частота спостерігається при високих дозах ≥ 750 мг (фаза І досліджень). Проте поява цитопенії також чітко залежить від стадії захворювання, частота 3 і 4 ступеня нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів < 1,0 х 10⁹/л) і тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів < 50 х 10⁹/л) приблизно в 4-6 разів вища у фазі бластного кризу та фази акселерації (59-64% і 44-63% для нейтропенії і тромбоцитопенії відповідно) порівняно з пацієнтами з вперше діагностованою ХМЛ у хронічній фазі (16,7 % нейтропенія і 8,9% тромбоцитопенія). При вперше діагностованій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія 4 класу (абсолютна кількість нейтрофілів < 0,5 х 10⁹/л) і тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 10 х 10^9/л) спостерігалися в 3,6% і <1 % пацієнтів відповідно. Середня тривалість епізодів нейтропенії і тромбоцитопенії зазвичай коливається від 2 до 3 тижнів і від 3 до 4 тижнів відповідно. Подібні реакції можна контролювати зазвичай шляхом зниження дози або тимчасового припинення лікування іматинібом, але лише у поодиноких випадках може виникнути необхідність постійного припинення лікування. У дітей, хворих на ХМЛ, найбільш частими проявами токсичності були цитопенії 3 або 4 ступеня, включно з нейтропенією, тромбоцитопенією та анемією. Вони переважно спостерігаються протягом перших кількох місяців терапії.

У ході дослідження у пацієнтів із неоперабельними і/або метастатичними ГІСП анемії 3 і 4 ступеня були зареєстровані в 5,4% і 0,7% пацієнтів відповідно, що може бути пов’язано зі шлунково-кишковими або власне пухлинними кровотечами, принаймні в деяких з цих пацієнтів. 3 і 4 класи нейтропенії були зареєстровані у 7,5% і 2,7% пацієнтів відповідно, а тромбоцитопенія 3 ступеня – у 0,7% хворих. Жоден пацієнт не мав 4 класу тромбоцитопенії. Зменшення кількості лейкоцитів та нейтрофілів відбувалося переважно протягом перших шести тижнів терапії з відносно стабільними значеннями після цього.

Значне підвищення рівня трансаміназ (<5%) або білірубіну (<1%) відзначалося у хворих на ХМЛ і зазвичай піддавалося корекції шляхом зменшення дози або переривання терапії (середня тривалість таких епізодів становила близько тижня). Лікування було остаточно припинено внаслідок порушення лабораторних печінкових показників менш ніж в 1% хворих на ХМЛ. У пацієнтів з ГІСП (дослідження B2222) спостерігалося підвищення рівня АЛТ (аланінамінотрансферази) 3 і 4 ступеня (6,8%) і рівня АСТ (аспартатамінотрансферази) 3 і 4 ступеня (4,8%). Підвищення рівня білірубіну спостерігалося менше ніж у 3% випадків.

Зареєстровані випадки цитолітичного і холестатичного гепатиту, а також печінкової недостатності, інколи із летальним наслідком, у тому числі в одного пацієнта на високих дозах парацетамолу.

У пацієнтів з пізніми стадіями злоякісних новоутворень можливі численні супутні патологічні стани, що ускладнює встановлення причинно-наслідкового зв’язку побічних реакцій через різноманітність симптомів, пов’язаних з основним захворюванням, його прогресуванням, а також паралельним призначенням численних лікарських засобів.

Під час клінічних досліджень ХМЛ припинення прийому лікарського засобу через пов’язані з ним побічні реакції спостерігалося у 2,4% хворих з вперше встановленим діагнозом, 4% пацієнтів з пізньою хронічною фазою після неефективної терапії інтерфероном, 4% пацієнтів у фазі акселерації після неефективної терапії інтерфероном і 5% пацієнтів в період бластного кризу після неефективної терапії інтерфероном. У разі ГІСП застосування досліджуваного препарату було припинено через небажані реакції, пов’язані з його прийомом, у 4% пацієнтів.

Побічні реакції були подібними практично для всіх показань, за винятком двох. У хворих на ХМЛ спостерігалася більша частота мієлосупресії порівняно з хворими на ГІСП, що, ймовірно, пов’язано з основним захворюванням. В дослідженні у пацієнтів із неоперабельними і/або метастатичними ГІСП 7 (5%) пацієнтів мали шлунково-кишкові кровотечі 3/4 за шкалою критеріїв токсичності (3 хворих), внутрішньопухлинні кровотечі (3 хворих) або і те й інше (у 1 пацієнта). Шлунково-кишкові локалізації пухлин могли бути джерелом шлунково-кишкових кровотеч. Шлунково-кишкові та пухлинні кровотечі можуть бути небезпечними для життя, а іноді й мати летальний наслідок. Найбільш поширеними (≥ 10%) побічними реакціями, пов’язаними з прийомом лікарського засобу, в обох випадках були легка нудота, блювання, діарея, болі в животі, втома, міалгія, м’язові судоми й висип. Поверхневі набряки часто відзначалися в усіх дослідженнях і були описані переважно як періорбітальний набряк або набряки нижніх кінцівок. Однак ці набряки рідко були тяжкими і коригувалися сечогінними засобами, іншими підтримуючими засобами, або шляхом зменшення дози іматинібу.

При поєднанні іматинібу з високими дозами хіміотерапії у Ph+ ГЛЛ пацієнтів спостерігалася транзиторна печінкова токсичність у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії.

Різні побічні реакції, такі як плеврит, асцит, набряк легенів і швидке збільшення ваги з поверхневими набряками або без них, можуть бути загалом визначені як "затримка рідини". Подібні реакції зазвичай можна контролювати за допомогою діуретиків і тимчасового припинення прийому іматинібу та інших відповідних заходів підтримуючої терапії. Однак деякі з цих реакцій можуть бути серйозними чи небезпечними для життя і деякі з пацієнтів із бластними кризами та складним клінічним анамнезом плеврального випоту, застійної серцевої недостатності та ниркової недостатності померли. У педіатричних клінічних випробуваннях не зроблено окремих висновків щодо безпеки.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Цей лікарський засіб не вимагає спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Для дозування по 100 мг:

По 10 таблеток у блістері; по 1, 6 або 12 блістерів у картонній коробці.

Для дозування по 400 мг:

По 10 таблеток у блістері; по 1, 3 або 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. КРКА, д.д., Ново место, Словенія.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія.

Виробник. КРКА-ФАРМА д.о.о., Хорватія.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

В.Холєвца 20/Е, 10450 Ястребарско, Хорватія.