Метотрексат-тева р-н д/iн. 100 мг/мл фл. 10 мл №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МЕТОТРЕКСАТ-ТЕВА

(METHOTREXATE-TEVA)

Склад:

діюча речовина: метотрексат;

1 мл розчину містить метотрексату 100 мг;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, кислота хлористоводнева розведена (при необхідності), вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, від помаранчевого до коричневого кольору розчин, практично не містить механічних включень.

Фармакотерапевтична група. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти. Код АТХ L01B A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Метотрексат є антагоністом фолієвої кислоти, який конкурентно інгібує дегідрофолатредуктазу – фермент, що сприяє перетворенню фолієвої кислоти у тетрагідрофолієву кислоту. Інгібування утворення тетрагідрофоліату обмежує кількість моновуглецевих фрагментів, необхідних для синтезу пуринів і перетворення дезоксиуридилату у тимідилат при синтезі ДНК, що спричиняє пригнічення процесів репарації та репродукції клітин.

Фармакокінетика.

Метотрексат при парентеральному введенні активно транспортується через клітинні мембрани, розповсюджується по тканинах організму з підвищеною концентрацією у нирках, жовчному міхурі, селезінці, печінці та шкірі. Метотрексат конкурує з редукованими фоліатами за активне транспортування через клітинні мембрани шляхом однобічного, опосередкованого переносником процесу активного транспорту. Приблизно 50 % препарату в крові зв’язується з білками плазми крові та утримується протягом кількох тижнів у нирках і протягом кількох тижнів у печінці. Підтримуюча концентрація у плазмі крові, накопичення метотрексату у тканинах можуть бути отримані за допомогою щоденних повторних введень. Дози препарату не досягають терапевтичних концентрацій у спинномозковій рідині при парентеральному введенні. Метотрексат проникає крізь плаценту і виділяється у грудне молоко. Найвище співвідношення концентрацій препарату у грудному молоці та плазмі крові становить 0,08:1.

Метотрексат піддається метаболізму у печінці та всередині клітин з утворенням поліглутаматних форм, що можуть бути знову перетворені у метотрексат за участю гідролазних ферментів.

Препарат виводиться переважно нирками шляхом клубочкової фільтрації та активного транспортування. Незначна кількість препарату потрапляє у жовч і виділяється з фекаліями. Відзначено значну кореляцію між кліренсом метотрексату і креатиніну.

Клінічні характеристики.

Показання.

Трофобластичні пухлини (хоріокарцинома, хоріоаденома, міхурний занос), гостра лімфобластна лейкемія, нейролейкоз, остеосаркома, неходжкінська лімфома, лімфома Беркітта, запущений рак голови та шиї, рак молочної залози, запущені стадії грибоподібного мікозу, тяжкі форми псоріазу, тяжкі випадки ревматоїдного артриту.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до компонентів препарату, період вагітності або годування груддю, незадовільний стан харчування, печінкова недостатність, ниркова недостатність (кліренс креатиніну

Особливі заходи безпеки.

При приготуванні метотрексату для ін’єкцій слід використовувати захисні рукавиці, маску та захисні окуляри. Приготування метотрексату, як і приготування будь-якого цитостатичного медичного препарату, повинно відбуватись у приміщенні з вертикальною вентиляцією. Розлитий препарат необхідно змивати достатньою кількістю води.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не слід призначати нестероїдні протизапальні засоби до або під час лікування високими дозами метотрексату (>10 мг метотрексату на тиждень). Зафіксовано летальні випадки внаслідок тяжких гематологічних розладів та кровотечі, які пов’язувалися з одночасним прийомом високих доз метотрексату та деяких нестероїдних протизапальних засобів.

Нестероїдні протизапальні засоби, саліцилати та інші слабкі органічні кислоти можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату та посилювати його токсичність. Потенційна токсичність метотрексату збільшується особливо при одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних засобів та сечогінних засобів. У ревматології зазвичай слід застосовувати комбінацію метотрексату в невеликих дозах із нестероїдними протизапальними засобами.

Пробенецид, слабкі органічні кислоти, пеніциліни та інгібітори протонної помпи знижують транспортну функцію ниркових канальців, що може спричинити накопичення токсичних рівнів метотрексату.

Слід уважно спостерігати за станом хворого при супутньому застосуванні цих препаратів. При застосуванні разом із високими або низькими дозами метотрексату спостерігалася також гематологічна та гастроінтестинальна токсичність.

Зв’язаний із білками метотрексат може витіснятися саліцилатами, нестероїдними протизапальними засобами (наприклад, фенілбутазоном), сульфонамідами, фенітоїном, барбітуратами, транквілізаторами, оральними контрацептивами, тетрациклінами, хлорамфеніколом, похідними амідопірину, п-амінобензойною кислотою, доксорубіцином, блеоміцином, циклофосфамідом, аміноглікозидами, алопуринолом, вінкристином, гідрокортизоном, преднізоном, аспарагіназою та цитозином арабінозиду. При підвищенні концентрації у плазмі крові незв’язаного метотрексату можуть посилюватися токсичні ефекти.

Слід з обережністю поєднувати високі дози метотрексату з потенційно нефротоксичними (наприклад, цисплатин) препаратами.

Необхідно враховувати фармакокінетичну взаємодію між метотрексатом та антиконвульсантами і 5-фторурацилом.

Слід з обережністю поєднувати метотрексат із потенційно гепатотоксичними (наприклад, алкоголь, лефлуномід, азатіоприн, сульфасалазин і ретиноїди) речовинами. Регулярне вживання алкоголю та застосування додаткових гепатотоксичних лікарських засобів збільшує ймовірність гепатотоксичних ефектів метотрексату.

Пероральні антибіотики (включаючи тетрацикліни, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектра дії, що не абсорбуються організмом, так звані кишкові антисептики) можуть впливати на кишкову флору та блокувати абсорбцію метотрексату.

Такі антибіотики як пеніциліни, глікопептиди, сульфонаміди, ципрофлоксацин і цефалотин можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого може підвищуватися його концентрація у сироватці крові та посилюватися токсична дія на систему кровотворення і травний тракт.

При застосуванні у комбінації з іншими цитостатичними препаратами може виникнути фармакодинамічна взаємодія, що проявляється у підвищенні терапевтичної активності та посиленні токсичності.

У пацієнтів, що проходять хвильову терапію, можлива взаємодія з радіоактивними речовинами.

Пацієнтам, які застосовують метотрексат, не слід проводити вакцинацію живими вакцинами. Частковий або повний захист забезпечується неактивованими вакцинами.

За рахунок можливого впливу на імунну систему застосування метотрексату може призвести до одержання некоректних результатів вакцинації та лабораторних тестів (імунологічні процедури для реєстрації імунної реакції).

Вітамінні розчини, що містять фолієву кислоту, можуть зменшити ефективність системно застосовуваного метотрексату. Високі дози фолінату кальцію можуть зменшити ефективність інтратекально введеного метотрексату. Нестача фолієвої кислоти може посилити токсичність метотрексату.

У деяких випадках повідомляли про потенціювання пригнічення кісткового мозку у пацієнтів, які лікувалися метотрексатом у комбінації з антагоністами фолієвої кислоти (триметоприм, сульфаметоксазол). Не рекомендується застосування метотрексату у поєднанні з сульфонамідами.

Метотрексат може знижувати кліренс теофіліну.

Під час лікування метотрексатом слід уникати надмірного вживання напоїв, що містять кофеїн або теофілін (кава, кофеїнвмісні напої, чорний чай), оскільки це може зменшити ефективність метотрексату через можливу взаємодію метотрексату та метилксантинів.

При застосуванні комбінації метотрексату і лефлуноміду може збільшитися ризик виникнення панцитопенії. Метотрексат підвищує рівень меркаптопуринів у плазмі крові. Таким чином, при застосуванні такої комбінації може виникнути потреба у корекції дози.

Комбінацію метотрексату з імуномодулюючими агентами слід застосовувати з обережністю, особливо в ортопедичній хірургії, коли підвищується сприйнятливість до інфекції.

При комбінованому застосуванні з іншими протиревматичними препаратами (наприклад, солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином) токсична дія метотрексату зазвичай не посилюється.

При одночасному застосуванні метотрексату та інгібіторів протонної помпи (наприклад, омепразолу, пантопразолу) може спостерігатися взаємодія. Омепразол може знижувати нирковий кліренс метотрексату, а пантопразол може інгібувати ниркову елімінацію метаболіту 7-гідроксиметотрексату, що може супроводжуватися розвитком міалгії та тремору.

При комбінованому застосуванні із сульфасалазином дія може потенціюватися внаслідок пригнічення синтезу фолієвої кислоти сульфасалазином (у результаті чого може зростати частота побічних ефектів).

Особливості застосування.

Лікування метотрексатом необхідно проводити під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів.

Лікування псоріазу та ревматоїдного артриту слід проводити лише під наглядом дерматолога та ревматолога.

Під час терапії метотрексатом пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом для своєчасного виявлення ознак можливої токсичної дії та побічних ефектів препарату. Враховуючи ризик тяжких або навіть летальних токсичних реакцій, пацієнтів слід детально проінформувати щодо можливості ускладнень та рекомендованих запобіжних заходів.

Введення доз, що перевищують 20 мг на тиждень, асоціюється зі значним зростанням токсичного впливу, особливо з пригніченням функцій кісткового мозку.

Рекомендовані дослідження та запобіжні заходи. Перед початком лікування метотрексатом або при продовженні терапії після перерви необхідно провести аналіз крові із визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, рівнів печінкових ферментів, білірубіну, альбуміну сироватки, а також рентгенографічне обстеження органів грудної клітки і функціональні ниркові тести. При наявності клінічних показань призначають дослідження з метою виключення туберкульозу та гепатиту.

Під час лікування метотрексатом (як мінімум 1 раз на місяць протягом перших 6 місяців і кожні 3 місяці після цього) слід проводити такі дослідження: обстеження рота і горла для виявлення змін слизових оболонок, загальний аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості лейкоцитів, визначення кількості тромбоцитів та гематокриту; аналіз сечі та дослідження ниркової функції; визначення активності ферментів печінки; рекомендується рентгенографія органів грудної клітки.

Пацієнти із плевральним випотом та асцитом повинні бути проліковані перед початком лікування для запобігання подовженню періоду напіввиведення метотрексату та розвитку токсичних явищ.

Як і інші цитотоксичні препарати, метотрексат може спричинити синдром лізису пухлини у хворих зі швидко зростаючими пухлинами. Для запобігання або зменшення проявів цього стану слід проводити відповідне симптоматичне лікування.

При лікуванні псоріазу рекомендується регулярно проводити такі дослідження: щомісяця − аналіз крові, кожні 1-3 місяці − дослідження печінкової та ниркової функцій. Зазвичай при терапії, спрямованій на лікування новоутворень, дослідження проводять частіше. На початку лікування чи при зміні дозування або впродовж періодів, коли збільшується ризик накопичення метотрексату в крові (наприклад, при зневодненні), слід проводити частіші медичні дослідження.

Після призначення метотрексату іноді спостерігалися тимчасові погіршення показників функції печінки, що зазвичай не вимагало змін у лікуванні. Постійні погіршення результатів досліджень печінкової функції до початку лікування та/або зниження рівня альбуміну в сироватці крові можуть вказувати на тяжку печінкову токсичність і вимагають подальших досліджень.

З обережністю слід застосовувати метотрексат пацієнтам із інфекційними захворюваннями, пептичними виразками, неспецифічними виразковими колітами, немовлятам та людям літнього віку.

У випадку виникнення тяжкої лейкопенії під час лікування метотрексатом можливий розвиток інфекційних захворювань. У таких випадках слід припинити терапію і провести симптоматичне антибактеріальне лікування.

Метотрексат може спричинити ураження нирок та розвиток ниркової недостатності. Рекомендовано регулярно перевіряти показники ниркової функції, зокрема алкаліни сечі,

та вимірювати сироваткові рівні метотрексату. При нефротоксичності показане припинення лікування метотрексатом.

У випадках можливого порушення функції нирок (наприклад, у пацієнтів літнього віку) дози метотрексату необхідно зменшувати. Це особливо стосується одночасного застосування лікарських засобів, які впливають на виведення метотрексату, викликають пошкодження нирок (наприклад, нестероїдні протизапальні препарати), або засобів, які потенційно можуть призвести до порушень кровотворення. Дегідратація також може потенціювати токсичну дію метотрексату. Рекомендоване підвищення лужності сечі і підвищення діурезу, особливо при застосуванні високодозової терапії.

У випадку тяжкого ураження кісткового мозку може знадобитися переливання крові або тромбоцитарної маси.

Легеневе захворювання, спричинене застосуванням метотрексату у дозах понад 7,5 мг на тиждень, може бути небезпечним на будь-якій стадії лікування. Такий стан не завжди піддається лікуванню. Симптоми легеневих захворювань або неспецифічного пневмоніту (задишка, кашель (особливо сухий і непродуктивний) та гарячка), що зустрічаються на тлі терапії метотрексатом, можуть бути ознаками потенційно тяжкого ураження й вимагати припинення лікування та проведення ретельного обстеження пацієнта. На ці симптоми потрібно звертати увагу під час кожного візиту пацієнта. При лікуванні пневмонітів, спричинених застосуванням метотрексату, одразу ж після негайного припинення терапії може знадобитися лікування кортикостероїдами. У випадку токсичного впливу на легені поновлення терапії із застосуванням метотрексату протипоказане.

Крім того, повідомлялося про легеневу альвеолярну кровотечу при застосуванні метотрексату за ревматологічними та спорідненими показаннями. Ця кровотеча також може бути пов’язана з васкулітом і іншою коморбідною патологією. При підозрі на легеневу альвеолярну кровотечу необхідно провести швидке обстеження для підтвердження діагнозу.

Діарея та виразкові стоматити вимагають припинення терапії з огляду на ризик виникнення геморагічних ентеритів та летального наслідку пацієнта від кишкової перфорації.

Особливої уваги потребує лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок, їм слід застосовувати знижені дози препарату через подовжений час виведення метотрексату.

Для пацієнтів, які проходять тривалу терапію (наприклад пацієнти із псоріазом), немає канцерогенних факторів. Дані про канцерогенні впливи на пацієнтів, які лікуються метотрексатом від ревматичного артриту, обмежені.

Повідомлялося, що метотрексат може порушувати фертильність, викликати олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорею під час і протягом деякого часу після лікування. Метотрексат спричиняє ембріотоксичність, аборти та вроджені аномалії у людини. З огляду на можливий ризик впливу на репродуктивну здатність всім пацієнтам із дітородним потенціалом та їх партнерам рекомендовано звернутися за консультацією до спеціалістів.

Чоловікам та жінкам слід застосовувати засоби контрацепції впродовж лікування метотрексатом та принаймні впродовж 3-х місяців після припинення терапії.

Незважаючи на те, що порівняно з лікуванням неопластичних захворювань при лікуванні псоріазу та ревматоїдних артритів застосовують невеликі дози метотрексату, можливе накопичення препарату та виникнення інтоксикації. Пацієнтів слід проінформувати про існуючі ризики та необхідність негайно повідомляти про симптоми інтоксикації. Після накопичення дози 1,5 г пацієнтам, які лікуються від псоріазу та ревматоїдного артриту, рекомендується біопсія печінки. Ознаки фіброзу або цирозу печінки вимагають припинення терапії. Хоча зміни показників функції печінки зазвичай не свідчать про необхідність припиняти лікування, пацієнтам слід застосовувати метотрексат з обережністю.

Псоріатичні ураження можуть посилюватися при сукупному впливі УФ опромінення.

Після застосування метотрексату можуть з’являтися променевий дерматит та сонячні опіки.

Слід уникати комбінованого застосування метотрексату та інших потенційно гепатотоксичних лікарських засобів, а також вживання алкоголю. Особливо ретельно слід контролювати рівні печінкових ферментів у пацієнтів, які одержують супутню терапію іншими гепатотоксичними засобами (наприклад, лефлуномідом). Те ж саме слід враховувати під час супутньої терапії гематотоксичними лікарськими засобами.

Зафіксовано випадки розвитку злоякісних лімфом у пацієнтів, які отримували низькі дози метотрексату. Іноді вони зникали після відміни метотрексату без необхідності застосування цитотоксичних препаратів. У таких випадках слід спочатку припинити лікування метотрексатом. При відсутності ремісії розпочинають належну терапію.

При одночасному застосуванні з променевою терапією метотрексат може збільшувати ризик некрозу м’яких тканин.

У дітей, які отримують метотрексат, рекомендується періодично проводити спеціальні тести на визначення пізнавальних здібностей для виявлення на ранній стадії когнітивних розладів.

У пацієнтів з існуючим порушенням кровотворення препарат слід застосовувати з обережністю або взагалі не застосовувати. При лікуванні псоріазу необхідно негайно припинити застосування метотрексату у випадку суттєвого зниження кількості формених елементів крові. Терапію метотрексатом у пацієнтів з новоутвореннями можна продовжувати тільки якщо потенційна користь переважає можливий ризик розвитку тяжкої мієлосупресії. Мієлосупресія також може відзначатися після інтратекального введення метотрексату. Пацієнти з глибокою гранулоцитопенією та пропасницею вимагають негайного обстеження та зазвичай парентерального застосування антибіотиків широкого спектра дії.

Вакцинація може виявитись неефективною, якщо проводиться під час терапії метотрексатом. Зазвичай не рекомендується застосовувати живі противірусні вакцини.

У пацієнтів, які проходять терапію метотрексатом, зафіксовано випадки розвитку генералізованих інфекцій після вакцинації проти віспи.

Повідомлялося про летальні випадки внаслідок інтерстиціальної пневмонії та поодинокі випадки розвитку інтерстиціальних обструктивних захворювань легень.

У випадку блювання, діареї або стоматиту, що можуть призвести до зневоднення, слід відмінити терапію метотрексатом до нормалізації стану пацієнта.

Слід з особливою обережністю застосовувати метотрексат за наявності пептичної виразкової хвороби або виразкового коліту.

При застосуванні препарату одночасно з променевою терапією може підвищуватися ризик некрозу м’яких тканин та остеонекрозу.

Вітамінні препарати або інші засоби, які містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть знижувати ефективність метотрексату.

Високодозова терапія. Під час лікування високими дозами слід одночасно призначати фолінову кислоту. Сироваткові концентрації метотрексату є належним індикатором того, як довго слід продовжувати лікування фоліновою кислотою. Через 48 годин після початку інфузії метотрексату слід провести оцінку залишкових рівнів метотрексату. Якщо залишковий рівень метотрексату становить

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження виявили тератогенну дію метотрексату (вади розвитку лицьової частини черепа, серцево-судинної системи та кінцівок), тому застосування метотрексату протипоказане у період вагітності. У жінок репродуктивного віку вагітність слід виключити належними методами, такими як тест на вагітність, до початку лікування.

Пацієнти репродуктивного віку (і жінки, і чоловіки) та їхні партнери повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом. Якщо пацієнтка, яка лікується метотрексатом, все ж таки завагітніє, її необхідно проінформувати про ризик негативного впливу метотрексату на плід.

Метотрексат екскретується у грудне молоко, тому годування груддю під час лікування препаратом необхідно припинити.

Оскільки метотрексат є генотоксичною речовиною, усім жінкам, які планують завагітніти, рекомендовано звертатися до центрів генетичного консультування, бажано ще до початку терапії, а чоловікам слід розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку терапії.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Оскільки метотрексат може спричинити стомлюваність, сонливість, запаморочення, розлади зору, парез та геміпарез, слід утриматися від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дози і тривалість лікування встановлюють індивідуально, залежно від схеми хіміотерапії, показань, переносимості препарату. Лікування повинен проводити лікар, який має досвід застосування метотрексату.

Метотрексат, розчин для ін’єкцій, не містить ніяких антимікробних консервантів, тому не може бути використаний з того самого флакона для застосування наступних доз.

При розведенні 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози для інфузій продемонстрована хімічна та фізична стабільність у процесі застосування приготовленого розчину для ін’єкцій протягом 24 годин при температурі 15-25 ^°С.

Трофобластичні пухлини. Для пацієнтів, у яких немає метастазів або трофобластичні пухлини з метастазами не представляють ризику, щоденна доза препарату становить 15-30 мг внутрішньом’язово протягом 5 днів. Такі курси при необхідності повторюють 3-5 разів із перервою в 1 і більше тижнів.

Для пацієнтів із високим ризиком розвитку трофобластичних пухлин часто слід призначати комбіновану терапію, що включає 300 мг/м² метотрексату, а потім − фолінову кислоту.

Ефективність терапії оцінюється за показниками концентрації хоріонічного гонадотропіну у сироватці крові.

Гостра лімфобластна лейкемія. Метотрексат слід застосовувати у складі комплексної терапії при гострій лімфобластній лейкемії у дозуванні 15-30 мг/м² внутрішньом’язово або внутрішньовенно 1 раз на тиждень. Гостру лімфобластну лейкемію у дітей необхідно лікувати шляхом проведення протокольної хіміотерапії. Лікувальний протокол складається із протоколів індукції, консолідації та реіндукції та регулюється відповідним наказом регуляторного органу країни.

Нейролейкоз. Препарат вводити інтратекально, з інтервалом не менше 1 тижня. Максимальна концентрація при інтратекальному введенні становить 1 мг/мл. Можна розводити розчином 0,9 % натрію хлориду. Дозування препарату при інтратекальному введенні: дітям віком від 3 років – 12 мг.

Для дорослих доза препарату не повинна перевищувати 15 мг. Лікування слід продовжувати до нормалізації цитології спинномозкової рідини, після чого рекомендується додаткове введення ще 1 дози, а потім переходять на профілактичні дози, які за величиною збігаються з лікувальними, а за інтервалами – суворо індивідуальні.

Остеосаркома. При лікуванні остеосаркоми препарат слід застосовувати у високих дозах (8-12 г/м²) у комбінації з іншими цитостатичними препаратами з наступною терапією із застосуванням фолінової кислоти (див. пункт «Високі дози метотрексату»).

Лімфоми (у т.ч. лімфома Беркітта). На І-ІІ стадії захворювання метотрексат у деяких випадках забезпечує тривалу ремісію навіть при застосуванні внутрішньо. На ІІІ стадії метотрексат слід застосовувати у комбінації з іншими протипухлинними препаратами. Лікування всіх стадій вимагає кількох курсів терапії з перервою на 7-10 днів. Доза метотрексату у складі комплексної терапії становить 0,625-2,5 мг/кг на добу. Дітям із неходжкінською лімфомою препарат слід застосовувати за схемою лікування гострої лімфобластної лейкемії.

Рак голови та шиї. При монотерапії вводити 40 мг/м² 1 раз на тиждень до настання терапевтичного ефекту. Фолінову кислоту при цьому не застосовувати.

Рак молочної залози. Метотрексат вводять внутрішньовенно у дозі 10-60 мг/м², при поширених формах раку зазвичай вводять у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами. Такі самі режими застосовують для ад’ювантної терапії після мастектомії та/або промененевої терапії.

Грибоподібний мікоз. Метотрексат призначають внутрішньом’язово у дозуванні 50 мг 1 раз на тиждень або 25 мг 2 рази на тиждень.

У половині випадків терапія із застосуванням метотрексату призводила до клінічної ремісії. Зниження дози або відміна введення препарату визначається реакцією хворого і гематологічними показниками.

Псоріаз. Лікування псоріазу у жінок слід розпочинати одразу ж після закінчення менструального циклу. За тиждень до початку терапії із застосуванням метотрексату слід ввести пробну дозу 5-10 мг препарату парентерально для визначення ідіосинкратичних реакцій у пацієнтки.

Для дорослих схема дозування така: 10-25 мг внутрішньом’язово чи внутрішньовенно на тиждень. Дозу слід підвищувати поступово, при досягненні оптимального клінічного ефекту розпочинати зниження дози до найнижчої ефективної. Оптимальний результат у більшості пацієнтів настає через 2-3 місяці, а покращання − через 4 тижні лікування. Припинення застосування препарату призводить до рецидиву симптомів упродовж періоду від 2 тижнів до 6 місяців.

Ревматоїдний артрит. При застосуванні метотрексату внутрішньовенно або внутрішньом’язово початкова доза для дорослих пацієнтів становить 10 мг на тиждень. У разі необхідності це дозування метотрексату можна поступово збільшувати на 2,5 мг кожного тижня до досягнення максимальної дози 25 мг. За тиждень до початку терапії метотрексатом необхідно призначити пробну дозу препарату 5-10 мг парентерально для визначення ідіосинкразії у пацієнтів.

У більшості пацієнтів покращання спостерігається через 4-6 тижнів. Через 6 місяців досягається клінічний результат терапії, після якого іноді необхідно коригувати дозування для підтримки оптимального клінічного результату.

Після припинення терапії може настати рецидив ревматоїдного артриту.

Високі дози метотрексату. Принаймні за 24 години до введення метотрексату необхідно призначити натрію гідрокарбонат перорально: 1 г кожні 4-6 годин. Введення продовжувати також протягом 24 годин після введення останньої дози фолінової кислоти. До початку терапії метотрексатом рівень рН у сечі повинен бути вище 7,5, кліренс креатиніну – вище 60 мл/хв, вміст креатиніну у сироватці крові повинен бути менше 120 μмоль/л. Діурез повинен перевищувати 2000 мл/м²/добу.

Дозування метотрексату варіюється від 200 до 12000 мг/м². Таке дозування може бути призначене внутрішньовенно у концентрації від 2,5 до 25 мг/мл, у 0,9 % розчині натрію хлориду – від 100 мл до 1 л відповідно. Тривалість інфузії − від 30 хвилин до 6 годин відповідно. Упродовж 24 годин після проведення такої терапії слід розпочати терапію із застосуванням фолінової кислоти для захисту нормальних клітин від токсичного впливу метотрексату.

Дозування фолінової кислоти залежить від дозування метотрексату. Стандартна терапія включає 15 мг фолінової кислоти внутрішньовенно кожні 3 години впродовж перших 24 годин, а потім − 15 мг фолінової кислоти перорально кожні 6 годин упродовж наступних 24 годин. Якщо концентрація метотрексату у плазмі становить менше 10^‑7 моль/л, терапію фоліновою кислотою можна припиняти. У разі високого вмісту креатиніну в сироватці крові або у разі низького кліренсу креатиніну слід збільшити дозування фолінової кислоти. Альтернативна схема відновлювальної терапії включає призначення фолінової кислоти у дозуванні 5 % від загальної дози метотрексату, призначеної пацієнтові (максимальна доза фолінової кислоти становить 500 мг) у 200 мл 0,9 % розчину натрію хлориду протягом 2 годин, терапія фоліновою кислотою повинна розпочатися через 24 години після початку введення метотрексату. Після цього призначати 15 мг фолінової кислоти перорально кожні 6 годин протягом 3 днів.

Зміна дозування

Якщо кількість лейкоцитів або тромбоцитів знижується у перший день терапії, дозування метотрексату, при стандартній терапії з дозуванням 40 мг/м², потрібно змінити відповідно до нижченаведеної схеми з розрахунку на найнижчий показник.

Якщо кількість лейкоцитів становить 2500-3500 на 1 мм³ та/або кількість тромбоцитів становить 75000-125000 на 1 мм³, слід припинити лікування на тиждень. У разі, якщо показники крові нормалізуються, лікування можна продовжити. Якщо показники крові не нормалізуються, слід зменшити дозування препарату.

Метотрексат не слід призначати пацієнтам, у яких кліренс креатиніну − менше 60 мл/хв. У випадку токсичного впливу на печінку лікування слід припинити.

Особливі групи пацієнтів

Хворі з нирковою недостатністю

Пацієнти з нирковою недостатністю потребують зниження дози. Дозу слід скоригувати наступним чином:

Хворі з порушеннями функції печінки

Метотрексат слід призначати з великою обережністю або зовсім не призначати для пацієнтів із клінічно значними наявними або попередньо наявними захворюваннями печінки, особливо якщо вони пов’язані з надмірним вживанням алкоголю. Застосування метотрексату протипоказане, якщо рівень білірубіну становить >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з накопиченням патологічної рідини

Виведення метотрексату знижується у пацієнтів з накопиченням патологічної рідини (рідини третього простору), наприклад з асцитом або плевральним випотом, які можуть призвести до подовження періоду напіввиведення метотрексату з плазми і виникнення несподіваної токсичності. Перед початком терапії метотрексатом слід провести дренування плеврального випоту і асциту. Дозу метотрексату необхідно зменшити відповідно до сироваткової концентрації метотрексату.

Хворі літнього віку

Для пацієнтів літнього віку необхідно розглядати можливість зменшення дози з причини зниження функції печінки і нирок, а також зниження запасів фолатів, яке відбувається зі збільшенням віку людини.

Діти

Препарат можна застосовувати дітям, хворим на гостру лімфобластну лейкемію, нейролейкоз та неходжкінські лімфоми тільки у складі комбінованої терапії. Застосування препарату для лікування дітей віком до 3 років не рекомендоване, оскільки відсутні дані щодо ефективності та безпеки застосування терапії цій групі пацієнтів.

Передозування.

Симптоми передозування проявляються у посиленні одного або більше побічних явищ. З продовженням лікування токсичні ефекти стають більш вираженими. Спостерігаються переважно симптоми, пов’язані з пригніченням системи кровотворення та травної системи: лейкоцитопенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія, нейтропенія, пригнічення функції кісткового мозку, мукозит, стоматит, виразкове ураження слизових оболонок ротової порожнини, нудота, блювання, виразкове ураження шлунково-кишкового тракту та шлунково-кишкові кровотечі. У деяких пацієнтів ознаки передозування можуть бути відсутні. Є повідомлення про летальні випадки внаслідок сепсису, септичного шоку, ниркової недостатності та апластичної анемії.

Специфічним антидотом метотрексату є кальцію фолінат.

У разі випадкового передозування кальцію фолінат вводять внутрішньовенно або внутрішньом’язово у дозі, що рівна або вища за дозу метотрексату, не пізніше ніж через годину після застосування метотрексату. Потім вводять ще кілька доз кальцію фолінату, доки концентрація метотрексату в сироватці крові не стане нижчою за 10^-7 моль/л.

Інтратекальне передозування лікується негайною люмбальною пункцією, з наступною вентрикулолюмбальною перфузією та систематичною терапією із застосуванням фолінової кислоти. У разі необхідності можна провести загальні підтримуючі заходи та провести переливання крові.

При значному передозуванні необхідна гідратація та алкалізація сечі, для попередження осадження метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Звичайний гемодіаліз і перитонеальний діаліз не покращують виведення метотрексату. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату дозволяє інтенсивний інтермітуючий гемодіаліз із використанням діалізаторів із високою проникністю (« high-flux»).

Побічні реакції.

Найчастішими побічними ефектами при лікуванні метотрексатом є виразковий стоматит, лейкопенія, нудота і шлункові розлади, загальне погіршення самопочуття, раптова слабкість, підвищення температури тіла, озноб, сонливість та зниження імунітету. У цілому настання тяжких побічних ефектів та їх інтенсивність залежать від дозування та частоти прийому препарату.

Інфекції та інвазії: пневмонія, оперізувальний лишай, опортуністичні інфекції (іноді з летальними наслідками), цистит, вагініт, сепсис, цитомегаловірусні інфекції, фарингіт, пневмоцистна пневмонія, нокардіоз, гістоплазмоз, криптококоз, герпесний гепатит, дисемінований простий герпес, фурункульоз.

Доброякісні неоплазми, злоякісні та невизначені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): лімфома (окремі випадки розвитку лімфом, які зникали в ряді випадків після припинення терапії метотрексатом; у нещодавно проведеному дослідженні не було встановлено, що терапія метотрексатом призводить до збільшення частоти розвитку лімфом), синдром лізису пухлини, лімфопроліферативні порушення.

З боку шлунково-кишкового тракту: гінгівіт, фарингіт, стоматит, запалення і виразки слизової оболонки рота і горла (особливо протягом перших 24-48 годин після введення метотрексату), анорексія, нудота, блювання, діарея (особливо протягом перших 24-48 годин після введення метотрексату), гематемезис, блювання із домішками крові, шлунково-кишкові виразки і кровотечі, диспепсія, ентерит, мальабсорбція, біль у животі, мелена, токсичний мегаколон.

З боку крові і лімфатичної системи: анемія, лейкопенія та/або тромбоцитопенія, панцитопенія, агранулоцитоз, пригнічення функції кісткового мозку, мегалобластна анемія, апластична анемія, порушення функції кровотворення, нейтропенія, лімфаденопатія, лімфопроліферативні розлади (частково оборотні), еозинофілія.

Гепатобіліарні розлади: значне підвищення рівня печінкових трансаміназ (АЛТ, AСT), підвищення рівня лужної фосфатази, білірубіну, гепатотоксичність, фіброз, цироз (зустрічається часто, незважаючи на регулярне спостереження, нормальні значення ферментів печінки), діабетичний метаболізм, жирове переродження печінки, зниження рівня сироваткового альбуміну, гострий гепатит, рецидиви хронічного гепатиту, гостра дегенерація печінки, герпетичний гепатит, печінкова недостатність, атрофія печінки, некроз печінки.

З боку імунної системи: гіпогамаглобулінемія, імуносупресія, анафілактичні реакції, у тому числі анафілактичний шок.

Порушення метаболізму: цукровий діабет.

Психічні порушення: порушення настрою, втрата лібідо, безсоння.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення за типом вертиго, сонливість, втомлюваність, тяжкі розлади зору, апатія, сплутаність свідомості, депресія, зміни настрою, тимчасові когнітивні порушення, розлади мовлення (зокрема дизартрія, афазія), порушення чутливості, геміпарез, парез, судоми, лейкоенцефалопатія/енцефалопатія, біль, м’язова астенія або парестезія кінцівок, зміни відчуття смаку (металевий присмак), менінгізм (параліч, блювання), гострий асептичний менінгіт; при внутрішньовенному введенні відзначається лейкоенцефалопатія у пацієнтів з остеосаркомами та в осіб, які отримували кранеоспінальну променеву терапію, гострі неврологічні синдроми (аномальна поведінка, фокальні сенсомоторні порушення та аномальні рефлекси) спостерігаються у пацієнтів, які застосовують високі дози метотрексату; при інтратекальному введенні спостерігаються хімічний арахноменінгіт із симптомами у вигляді головного болю, болю у спині, ригідності потиличних м’язів, підвищення температури тіла; парези, зазвичай тимчасові, з паралічем верхніх та нижніх кінцівок, що вражає один або більше нервів спинного мозку; лейкоенцефалопатія із занепокоєнням, маніями, безсонням, атаксією, деменцією та іноді із сильними судомами.

З боку органів зору: подразнення очей, порушення зору, нечіткість зору, кон’юнктивіт, минуща сліпота, втрата зору, ретинопатія.

Серцево-судинні порушення: артеріальна гіпотензія, тромбоемболічні явища (включаючи артеріальний тромбоз, тромбофлебіт, тромбоз мозку, тромбоз глибоких вен, тромбоз вен сітківки ока, легеневий тромбоз), васкуліт, перикардит, ексудативний перикардит, тампонада перикарда.

З боку дихальної системи, грудної клітки і середостіння: легеневі ускладнення через інтерстиціальний альвеоліт/пневмоніт і пов’язані з ними летальні випадки (незалежно від дози і тривалості лікування метотрексатом): типовими симптомами можуть бути загальне захворювання, подразливий кашель, задишка, що може прогресувати до задишки у стані спокою, біль у грудях, гарячка (при підозрі розвитку таких ускладнень лікування метотрексатом слід негайно припинити і виключити можливість інфекцій (у тому числі пневмонії)); інтерстиціальний пневмоніт (іноді з летальними наслідками), легеневий фіброз, хронічні інтерстиціальні захворювання легень, задишка, плеврит, фарингіт, апное, бронхіальна астма, пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii, хронічні обструктивні захворювання легень, інфекції, у тому числі пневмонія; плевральний випіт, альвеоліт. Повідомлялося про випадки легеневої альвеолярної кровотечі при застосуванні метотрексату за ревматологічними та спорідненими показаннями.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: запалення та виразки сечового міхура, тяжка нефропатія або ниркова недостатність, азотемія, дизурія, гематурія, олігурія, анурія, протеїнурія.

З боку репродуктивної системи: порушення овогенезу та сперматогенезу, олігоспермія, порушення менструального циклу та вагінальні виділення, безпліддя, викидні, відхилення у розвитку плода, пригнічення сперматогенезу, імпотенція, вагінальні виразки, запалення піхви, втрата лібідо, гінекомастія.

З боку шкіри і підшкірних тканин: екзантема, еритема, еритематозні висипання, свербіж, кропив’янка, виразки, підвищена світлочутливість, посилена пігментація шкіри, аномальна пігментація, випадання волосся, алопеція, екхімоз, телеангіектазія, акне, васкуліт, герпетиформні висипання на шкірі, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, раптовий псоріаз, збільшення ревматичних вузлів, оперізувальний герпес, болісні ураження псоріатичних бляшок, петехії, посилення пігментації нігтів, гостра пароніхія, фурункульоз, нокардіоз, гістоплазмовий та криптококовий мікоз, дисемінований простий герпес, алергічний васкуліт, гідраденіт.

З боку скелетно-м’язової системи: артралгія, міалгія, остеопороз, стресові переломи.

Інші: зміни у місці введення, мукозит, підвищена втомлюваність, погане самопочуття, гарячка, погіршення загоювання ран, летальний наслідок.

Термін придатності. 2,5 року.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ^°С у захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

Несумісність. Метотрексат не слід змішувати в одній ємкості з іншими лікарськими засобами.

Упаковка. По 10 мл у флаконі, по 1 флакону у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Фармахемі Б.В.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. Вул. Свенсвег 5, 2031 GА Харлем, Нідерланди.