Склад:
діюча речовина: ламотриджин;
1 таблетка містить ламотриджину 25 мг або 50 мг, або 100 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, повідон, натрію крохмальгліколят (тип А), лактоза моногідрат, магнію стеарат.
Показання:
Епілепсія.
Дорослі та діти віком від 13 років: монотерапія та додаткова терапія парціальних та генералізованих нападів епілепсії, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов’язані із синдромом Леннокса - Гасто. Лікарський засіб Ламотрин призначають як додаткову терапію, але при синдромі Леннокса - Гасто він може бути призначений як початковий протиепілептичний препарат (ПЕП).
Діти віком від 2 до 12 років: додаткова терапія епілепсії, зокрема парціальних і генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов’язані із синдромом Леннокса - Гасто.
Монотерапія типових абсансів.
Біполярні розлади у дорослих.
Дорослі (віком від 18 років).
Для запобігання депресивним станам у хворих із біполярним розладом І типу, які переважно страждають на депресивні стани.
Ламотриджин не показаний для невідкладної терапії маніакальних або депресивних епізодів.
Протипоказання:
Гіперчутливість до ламотриджину або до інших компонентів лікарського засобу.
Спосіб застосування:
Лікарський засіб Ламотрин, таблетки, слід ковтати не розжовуючи та не розламуючи.
Якщо розрахункова доза ламотриджину (наприклад, для лікування дітей, які страждають на епілепсію, або пацієнтів із порушенням функції печінки) не є кратною цілим таблеткам, доза, що вводиться, повинна відповідати найближчій меншій кількості цілих таблеток.
При неможливості дозування препарату Ламотрин для дітей необхідно застосовувати ламотриджин в іншій лікарській формі та у відповідному дозуванні.
Повторний початок лікування.
Коли пацієнту, який припинив лікування, поновлюють лікування, потрібно чітко встановити необхідність збільшення підтримуючої дози, тому що існує ризик виникнення висипів через високу початкову дозу та перевищення рекомендованої схеми підвищення дози ламотриджину. Чим більшим є інтервал після прийому попередньої дози, тим більше уваги треба приділити режиму збільшення дози до рівня підтримуючої дози. Коли інтервал після припинення прийому ламотриджину перевищив у 5 разів час напіввиведення, дозу ламотриджину збільшують до підтримуючої дози відповідно до існуючої схеми.
Не рекомендується повторно розпочинати лікування ламотриджином, якщо лікування було припинено у зв’язку з появою висипів унаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому випадку при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь та можливий ризик від лікування.
Епілепсія.
Рекомендації щодо збільшення дози та підтримуючі дози для дорослих та дітей віком від 13 років (таблиця 2), а також для дітей віком від 2 до 12 років (таблиця 3) наведено нижче. Через ризик розвитку висипу не слід перевищувати початкову дозу та темп подальшого її збільшення (див. розділ «Особливості застосування»).
У разі припинення застосування супутніх ПЕП або додавання інших ПЕП/лікарських засобів до схем лікування, що містять ламотриджин, слід враховувати вплив, який вони можуть мати на фармакокінетику ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Таблиця 2
Рекомендована схема лікування епілепсії для дорослих і дітей віком від 13 років
Схема лікування |
1-й + 2-й тижні |
3-й + 4-й тижні |
Звичайна підтримуюча доза |
|
Монотерапія:
|
25 мг/добу (один прийом) |
50 мг/добу (один прийом) |
100 – 200 мг/добу (один або два прийоми). Для досягнення підтримуючої дози її слід збільшувати максимум на 50 – 100 мг кожні один або два тижні до досягнення оптимальної відповіді. Деяким пацієнтам була потрібна доза 500 мг/добу для досягнення бажаної відповіді. |
|
Додаткова терапія із застосуванням вальпроату (інгібітора глюкуронізації ламотриджину, див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») |
||||
Ця схема лікування передбачає застосування вальпроату, незважаючи на застосування інших супутніх лікарських засобів |
12,5 мг/добу (приймати по 25 мг через день) |
25 мг/добу (один прийом) |
100 – 200 мг/добу (один або два прийоми). Для досягнення підтримуючої дози її слід збільшувати максимум на 25 – 50 мг кожні один або два тижні до досягнення оптимальної відповіді.
|
|
Додаткова терапія без застосування вальпроату та із застосуванням індукторів глюкуронізації ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») |
||||
Ця схема лікування не передбачає застосування вальпроату, але передбачає застосування: фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу, примідону, рифампіцину, лопінавіру/ритонавіру |
50 мг/добу (один прийом) |
100 мг/добу (два прийоми) |
200 – 400 мг/добу (два прийоми). Для досягнення підтримуючої дози її слід збільшувати максимум на 100 мг кожні один або два тижні до досягнення оптимальної відповіді. Деяким пацієнтам була потрібна доза 700 мг/добу для досягнення бажаної відповіді. |
|
Додаткова терапія без застосування вальпроату та індукторів глюкуронізації ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») |
||||
Ця схема лікування передбачає застосування інших лікарських засобів, які не виявляють значного інгібіторного або індукторного впливу на глюкуронізацію ламотриджину
|
25 мг/добу (один прийом) |
50 мг/добу (один прийом) |
100 – 200 мг/добу (один або два прийоми). Для досягнення підтримуючої дози її слід збільшувати максимум на 50 – 100 мг кожні один або два тижні до досягнення оптимальної відповіді. |
|
Пацієнтам, які приймають лікарські засоби з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), слід застосовувати схему лікування, рекомендовану для одночасного застосування ламотриджину та вальпроату. |
||||
Таблиця 3
Діти віком від 2 до 12 років: рекомендована схема лікування епілепсії (загальна добова доза в мг/кг маси тіла/добу).
Схема лікування |
1-й + 2-й тижні |
3-й + 4-й тижні |
Звичайна підтримуюча доза |
|||
Монотерапія типових абсансів |
0,3 мг/кг/добу (один або два прийоми на добу) |
0,6 мг/кг/добу (один або два прийоми на добу) |
1 – 15 мг/кг/добу (один або два прийоми на добу).
Для досягнення підтримуючої дози її слід збільшувати максимум на 0,6 мг/кг/добу кожні один або два тижні до досягнення оптимальної відповіді, максимальна підтримуюча доза – 200 мг/добу. |
|||
Додаткова терапія із застосуванням вальпроату (інгібітора глюкуронізації ламотриджину, див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») |
||||||
Ця схема лікування передбачає застосування вальпроату, незважаючи на застосування інших супутніх лікарських засобів |
0,15 мг/кг/добу* (один прийом на добу) |
0,3 мг/кг/добу (один прийом на добу) |
1 – 5 мг/кг/добу (один або два прийоми на добу). Для досягнення підтримуючої дози її слід збільшувати максимум на 0,3 мг/кг/добу кожні один або два тижні до досягнення оптимальної відповіді, максимальна підтримуюча доза – 200 мг/добу. |
|||
Додаткова терапія без застосування вальпроату та із застосуванням індукторів глюкуронізації ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») |
||||||
Ця схема лікування не передбачає застосування вальпроату, але передбачає застосування фенінтоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу, примідону, рифампіцину, лопінавіру/ритонавіру |
0,6 мг/кг/добу (два прийоми) |
1,2 мг/кг/добу (два прийоми) |
5 – 15 мг/кг/добу (один або два прийоми).
Для досягнення підтримуючої дози її слід збільшувати максимум на 1,2 мг/кг/добу кожні один або два тижні до досягнення оптимальної відповіді, максимальна підтримуюча доза – 400 мг/добу. |
|||
Додаткова терапія без застосування вальпроату та індукторів глюкуронізації ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») |
||||||
Ця схема лікування передбачає застосування інших лікарських засобів, які не чинять значного інгібіторного або індукторного впливу на глюкуронізацію ламотриджину |
0,3 мг/кг/добу (один або два прийоми) |
0,6 мг/кг/добу (один або два прийоми) |
1 – 10 мг/кг/добу (один або два прийоми)
Для досягнення підтримуючої дози її слід збільшувати максимум на 0,6 мг/кг/добу кожні один або два тижні до досягнення оптимальної відповіді, максимальна підтримуюча доза – 200 мг/добу. |
|||
Пацієнтам, які приймають лікарські засоби з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), слід застосовувати схему лікування, яка рекомендується для одночасного застосування ламотриджину та вальпроату. |
||||||
* Якщо розрахункова добова доза у пацієнтів, які приймають вальпроат, становить 1 мг або більше, але менше ніж 2 мг, дозволяється прийом 2 мг ламотриджину, таблеток, що диспергуються, через день протягом 2 перших тижнів. Якщо розрахункова доза у пацієнтів, які приймають вальпроат, становить менше 1 мг, приймати ламотриджин не рекомендується. |
||||||
Для забезпечення підтримання терапевтичної дози необхідно контролювати масу тіла дитини та змінювати дозу в разі зміни маси тіла. Цілком імовірно, що пацієнти у віці від двох до шести років потребують підтримуючої дози, яка наближається до верхньої межі рекомендованого діапазону.
Якщо епілептичний контроль досягається за допомогою додаткової терапії, застосування супутніх ПЕП можна відмінити та продовжити монотерапію ламотриджином.
Діти віком до 2 років.
Інформації щодо ефективності та безпеки застосування ламотриджину як додаткової терапії парціальних нападів у дітей від 1 місяця до 2 років недостатньо, тому лікарський засіб не рекомендується застосовувати у цій віковій категорії. Якщо на підставі клінічної потреби прийнято рішення щодо терапії ламотриджином, див. розділ «Особливості застосування».
Біполярні розлади.
Рекомендоване збільшення дози та підтримуючі дози для дорослих віком від 18 років наведені в таблицях нижче. Схема переходу включає збільшення дози ламотриджину до підтримуючої стабілізаційної дози протягом шести тижнів (таблиця 4), після чого інші психотропні та/або протиепілептичні препарати можуть бути відмінені у разі клінічної доцільності (таблиця 5). Схеми коригування дози після додаткового призначення інших психотропних лікарських засобів та/або ПЕП наведено у таблиці 6. Через ризик розвитку висипу початкова доза та темп подальшого підвищення дози не повинні перевищуватися (див. розділ «Особливості застосування»).
Таблиця 4
Дорослі (віком від 18 років): рекомендована схема збільшення дози до досягнення підтримуючої стабілізаційної добової дози при лікуванні біполярних розладів
Схема лікування |
1-й + 2-й тижні |
3-й + 4-й тижні |
5-й тиждень
|
Цільова стабілізаційна доза (6-й тиждень)* |
Монотерапія ламотриджином або додаткова терапія без застосування вальпроату та індукторів глюкуронізації ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») |
||||
Ця схема лікування передбачає застосування інших лікарських засобів, які не виявляють значного інгібіторного або індукторного впливу на глюкуронізацію ламотриджину. |
25 мг/добу (один прийом) |
50 мг/добу (один або два прийоми) |
100 мг/добу (один або два прийоми) |
200 мг/добу – звичайна цільова доза для отримання оптимальної відповіді (один або два прийоми).
У клінічних дослідженнях застосовувалися дози в діапазоні 100 –400 мг/добу
|
Додаткова терапія із застосуванням вальпроату (інгібітор глюкуронізації ламотриджину – див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») |
||||
Ця схема лікування передбачає застосування вальпроату, незважаючи на застосування інших супутніх лікарських засобів |
12,5 мг/добу (по 25 мг через день) |
25 мг/добу (один прийом) |
50 мг/добу (один або два прийоми) |
100 мг/добу – звичайна цільова доза для отримання оптимальної відповіді (один або два прийоми). Можна застосовувати максимальну дозу 200 мг/добу залежно від клінічної відповіді. |
Додаткова терапія без застосування вальпроату та із застосуванням індукторів глюкуронізації ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») |
||||
Ця схема лікування не передбачає застосування вальпроату, але передбачає застосування фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу, примідону, рифампіцину, лопінавіру/ритонавіру |
50 мг/добу (один прийом) |
100 мг/добу (два прийоми) |
200 мг/добу (два прийоми) |
300 мг/добу на 6-му тижні, у разі необхідності звичайна цільова доза 400 мг/добу збільшується на 7-му тижні для досягнення оптимальної відповіді (два прийоми) |
Пацієнтам, які приймають лікарські засоби з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), слід застосовувати схему збільшення дози, яка рекомендується для одночасного застосування ламотриджину з вальпроатом. |
* Стабілізуюча доза може бути змінена залежно від клінічного ефекту.
Таблиця 5
Дорослі (віком від 18 років): підтримуюча стабілізаційна добова доза після відміни застосування супутніх лікарських засобів для лікування біполярних розладів.
Після досягнення необхідної підтримуючої стабілізаційної дози інші психотропні препарати можуть бути відмінені згідно з наведеними нижче схемами.
Схема лікування |
Поточна стабілізаційна доза ламотриджину (до припинення прийому) |
1-й тиждень (починається з припинення прийому) |
2-й тиждень |
3-й тиждень та далі*
|
Припинення прийому вальпроату (інгібітор глюкуронізації ламотриджину, див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») залежно від початкової дози ламотриджину |
||||
У разі припинення застосування вальпроату стабілізаційну дозу подвоюють, не перевищуючи рівня збільшення більш ніж на 100 мг/тиждень |
100 мг/добу
|
200 мг/добу
|
Підтримують дозу 200 мг/добу (два прийоми)
|
|
200 мг/добу
|
300 мг/добу
|
400 мг/добу
|
Підтримують дозу 400 мг/добу
|
|
Припинення прийому індукторів глюкуронізації ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») залежно від початкової дози ламотриджину |
||||
Ця схема лікування не передбачає застосування вальпроату, але передбачає застосування фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу, примідону, рифампіцину, лопінавіру/ритонавіру |
400 мг/добу
|
400 мг/добу |
300 мг/добу |
200 мг/добу |
300 мг/добу
|
300 мг/добу |
225 мг/добу |
150 мг/добу |
|
200 мг/добу |
200 мг/добу |
150 мг/добу |
100 мг/добу |
Припинення прийому лікарських засобів, які не виявляють значного інгібіторного або індукторного впливу на глюкуронізацію ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») |
|
Ця схема лікування передбачає застосування інших лікарських засобів, які не виявляють значного інгібіторного або індукторного впливу на глюкуронізацію ламотриджину |
Підтримують цільову дозу, отриману в результаті збільшення (200 мг/добу за два прийоми) (діапазон доз 100 – 400 мг/добу) |
Для пацієнтів, які приймають лікарські засоби з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), рекомендована схема лікування ламотриджином передбачає початкове підтримання поточної дози та подальшу корекцію дози ламотриджину залежно від клінічної відповіді. |
* Доза може бути збільшена за необхідності до 400 мг/добу.
Таблиця 6
Дорослі (віком від 18 років): корекція добової дози при додатковому призначенні інших препаратів для пацієнтів із біполярними розладами.
Клінічного досвіду зміни дозування ламотриджину при призначенні інших препаратів немає.
Проте, на основі даних щодо взаємодії лікарських засобів, можуть бути рекомендовані такі схеми.
Схема лікування |
Поточна стабілізаційна доза (до додаткового призначення) |
1-й тиждень (починається з додаткового призначення) |
2-й тиждень |
3-й тиждень та далі |
|
Додаткове призначення вальпроату (інгібітор глюкуронізації ламотриджину, див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») залежно від початкової дози ламотриджину |
|||||
Цю схему лікування слід застосовувати у разі додаткового призначення вальпроату незалежно від застосування будь-яких супутніх лікарських засобів |
200 мг/добу |
100 мг/добу |
Підтримувати дозу 100 мг/добу |
||
300 мг/добу |
150 мг/добу |
Підтримувати дозу 150 мг/добу |
|||
400 мг/добу |
200 мг/добу |
Підтримувати цю дозу 200 мг/добу |
|||
Додаткове призначення індукторів глюкуронізації ламотриджину пацієнтам, які не приймають вальпроат (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), залежно від початкової дози ламотриджину: |
|||||
Цю схему лікування слід застосовувати у разі додаткового призначення нижчезазначених препаратів без застосування вальпроату: фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, примідон, рифампіцин, лопінавір/ритонавір |
200 мг/добу
|
200 мг/добу |
300 мг/добу |
400 мг/добу |
|
150 мг/добу
|
150 мг/добу |
225 мг/добу |
300 мг/добу |
||
100 мг/добу |
100 мг/добу |
150 мг/добу |
200 мг/добу |
||
Додаткове призначення лікарських засобів, які не виявляють значного інгібіторного або індукторного впливу на глюкуронізацію ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») |
|||||
Цю схему лікування слід застосовувати у разі додаткового призначення інших лікарських засобів, які не виявляють значного інгібіторного або індукторного впливу на глюкуронізацію ламотриджину |
Підтримують цільову дозу, отриману в результаті збільшення (200 мг/добу; діапазон доз 100–400 мг/добу) |
||||
У пацієнтів, які приймають лікарські засоби з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), слід застосовувати схему лікування, яка рекомендується для одночасного застосування ламотриджину та вальпроату. |
|||||
Припинення прийому ламотриджину пацієнтам з біполярними розладами.
За даними клінічних досліджень, не відзначалось підвищення частоти, ступеня тяжкості або типу побічних реакцій після раптової відміни препарату порівняно з плацебо. Тому припинити прийом лікарського засобу можна одразу без поступового зменшення дози.
Діти (віком до 18 років).
Ламотриджин не рекомендується для застосування дітям із біполярними розладами (віком до 18 років), оскільки рандомізовані дослідження відміни не продемонстрували його значної ефективності та показали підвищення рівня суїцидальності (див. розділ «Особливості застосування»).
Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів.
Жінки, які застосовують гормональні контрацептиви.
Відомо, що застосування комбінації етинілестрадіол/левоноргестрель (30 мкг/ 150 мкг) підвищує кліренс ламотриджину приблизно вдвічі, що призводить до зниження рівня ламотриджину. Після титрування може бути необхідним застосування більш високих підтримуючих доз ламотриджину (майже вдвічі більших) для досягнення максимальної терапевтичної відповіді. Протягом тижня, коли препарат не приймався, спостерігалося двократне підвищення рівня ламотриджину. Дозозалежні побічні реакції не виключаються. Тому слід розглянути питання про застосування контрацепції, що не передбачає тижня, коли препарат не приймається, як терапії першої лінії (наприклад, постійний прийом гормональних контрацептивів або негормональні методи; див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Початок курсу лікування гормональними контрацептивами у пацієнтів, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину і які НЕ приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину. Підтримуючу дозу ламотриджину у більшості випадків треба буде збільшити у 2 рази. Рекомендується від початку лікування гормональними контрацептивами дозу ламотриджину збільшувати від 50 до 100 мг/добу кожного тижня відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування. Збільшення дози не повинно перевищувати зазначений рівень, якщо тільки згідно з клінічною відповіддю на лікування таке збільшення дози не буде необхідне.
Вимірюванням концентрації ламотриджину в сироватці до і після початку застосування гормональних контрацептивів можна підтвердити, що базова концентрація ламотриджину підтримується. За необхідності дозу слід адаптувати. У жінок, які приймають гормональні контрацептиви, що передбачають один тиждень неактивного лікування (тиждень без застосування таблеток), контроль рівня ламотриджину в сироватці слід проводити протягом 3-го тижня активного лікування, тобто з 15-го по 21-й день циклу прийому таблеток. Необхідно розглянути можливість застосування контрацептивних препаратів, що не передбачають тижня без прийому таблеток, як терапії першої лінії (наприклад, постійний прийом гормональних контрацептивів або негормональні методи; див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Припинення курсу лікування гормональними контрацептивами у пацієнтів, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину і НЕ приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину. Підтримуючу дозу ламотриджину у більшості випадків треба буде зменшити до 50 % (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рекомендується добову дозу ламотриджину зменшувати поступово від 50 до 100 мг кожного тижня (не більше 25 % загальної дози за тиждень) протягом 3 тижнів, якщо відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування не буде зазначено інакше.
Вимірюванням концентрації ламотриджину в сироватці до і після початку застосування гормональних контрацептивів можна підтвердити, що базова концентрація ламотриджину підтримується. За необхідності дозу слід адаптувати. У жінок, які приймають гормональні контрацептиви, що передбачають один тиждень неактивного лікування (тиждень без застосування таблеток), контроль рівня ламотриджину в сироватці слід проводити протягом 3-го тижня активного лікування, тобто з 15-го по 21-й день циклу прийому таблеток. Зразки для оцінки рівня ламотриджину після постійного припинення прийому контрацептиву не слід збирати протягом першого тижня після припинення його прийому.
Початок терапії ламотриджином у жінок, які вже приймають гормональні контрацептиви.
Підвищення дози повинно відповідати рекомендаціям щодо стандартної дози, наведеним у таблицях.
Початок і припинення прийому гормональних контрацептивів пацієнтами, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину, а також приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину.
Коригування рекомендованої підтримуючої дози ламотриджину не є обов’язковим.
Застосування разом з атазанавіром/ритонавіром.
Коригування рекомендованої дози ламотриджину в разі його додавання до терапії атазанавіром/ритонавіром не є обов’язковим.
У пацієнтів, які вже застосовують підтримуючі дози лікарського засобу Ламотрин та не застосовують індуктори глюкуронізації, дозу препарату Ламотрин можна збільшувати, якщо додається лікування атазанавіром/ритонавіром, або зменшувати, якщо лікування атазанавіром/ритонавіром припиняється. Контроль рівня ламотриджину в плазмі крові слід проводити до та протягом 2 тижнів після початку або припинення застосування атазанавіру/ритонавіру для визначення необхідності коригування дози ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Одночасне застосування з лопінавіром/ритонавіром.
Коригування рекомендованої дози ламотриджину в разі його додавання до терапії лопінавіром/ритонавіром не є обов’язковим.
Пацієнтам, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину та не приймають індуктори глюкуронізації, при додатковому призначенні лопінавіру/ритонавіру може знадобитися збільшення дози ламотриджину, а в разі припинення застосування лопінавіру/ритонавіру – її зменшення. Моніторинг рівня ламотриджину в плазмі слід проводити до і протягом 2 тижнів після початку або припинення застосування лопінавіру/ритонавіру для визначення необхідності коригування дози ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).
Коригування дози препарату відповідно до рекомендованої схеми не є обов’язковим. Фармакокінетика ламотриджину у цій віковій групі не відрізняється від такої у пацієнтів віком до 65 років.
Порушення функцій печінки.
Початкову дозу, збільшення дози та підтримуючу дозу необхідно зменшити загалом на 50 % у пацієнтів з помірним (ступінь В за класифікацією Чайлд-П’ю) та на 75 % – з тяжким (ступінь С за класифікацією Чайлд-П’ю) порушенням функцій печінки. Збільшення дози та підтримуюча доза коригуються згідно з клінічним ефектом.
Порушення функцій нирок.
При призначенні хворим із порушенням функцій нирок слід дотримуватись обережності. При лікуванні хворих із термінальною стадією порушення функції нирок початкова доза ламотриджину базується на індивідуальній схемі протиепілептичного лікування, при лікуванні хворих зі значним порушенням функції нирок слід зменшувати підтримуючу дозу ламотриджину (див. розділ «Особливості застосування»).
Діти.
Дія ламотриджину як монотерапії для лікування дітей віком до 2 років або додаткової терапії для лікування дітей віком до 1 місяця не вивчалась. Ефективність та безпека ламотриджину як додаткової терапії парціальних нападів у дітей віком від 1 місяця до 2 років не встановлені. Тому препарат не рекомендується застосовувати дітям у цій віковій категорії.
Ламотриджин не показаний для застосування дітям та підліткам (до 18 років) з біполярними розладами через те, що ефективність препарату не було встановлено та у зв’язку з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних намірів (див. розділ «Особливості застосування»).
Кількість в упаковці | 3 шт |
Торгівельна назва | ЛАМОТРИН |
Тип упаковки | ТАБЛЕТКИ |
Фармакотерапевтична група | Протиепілептичні засоби. |
Состав | 1 таблетка диспергована містить 100 мг ламотриджину |
Форма випуску | таблетки дисперговані, по 100 мг, по 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній пачці |
Міжнародна непатентована назва (МНН) | Lamotrigine |
Анатомо-терапевтично-хімічна (АТХ) класифікація |
N - Препарати для лікування захворювань нервової системи N03 - Протиепілептичні засоби N03A - Протиепілептичні засоби N03AX - Інші протиепілептичні засоби N03AX09 - Ламотригін |
Термін придатності | 36, міс |
Виробник | SPESIFAR ГРЕЦИЯ |
Номер Реєстраційного посвідчення | UA/14222/01/03 |
GTIN | 4823045205652 |
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ЛАМОТРИН®
(LAMOTRIN)
Склад:
діюча речовина: ламотриджин;
1 таблетка диспергована містить 25 мг, 50 мг або 100 мг ламотриджину;
допоміжні речовини: магнію карбонат важкий, целюлоза мікрокристалічна, повідон, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, сахарин натрію, кросповідон, целюлоза мікрокристалічна та гуарова камедь, ароматизатор «Чорна смородина» (Silarom 1218203128), магнію стеарат.
Лікарська форма. Таблетки дисперговані.
Основні фізико-хімічні властивості:
таблетки дисперговані, по 25 мг: білі або майже білі, круглі плоскоциліндричні з фаскою, без оболонки, з маркуванням «25», діаметр таблетки 5,5 мм;
таблетки дисперговані, по 50 мг: білі або майже білі, круглі плоскоциліндричні з фаскою, без оболонки, з маркуванням «50», діаметр таблетки 7 мм;
таблетки дисперговані, по 100 мг: білі або майже білі, круглі плоскоциліндричні з фаскою, без оболонки, з маркуванням «100», діаметр таблетки 9 мм.
Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби.
Код АТХ N03A X09.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Ламотриджин – це протисудомний препарат, механізм дії якого пов’язаний з блокуванням потенціалозалежних натрієвих каналів пресинаптичних мембран нейронів у фазі повільної інактивації та з пригніченням надлишкового вивільнення глутамату (амінокислота, яка відіграє значну роль у розвитку епілептичного нападу).
Фармакокінетика.
Після перорального прийому ламотриджин швидко та повністю абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація в плазмі досягається приблизно через 2,5 год.
Ламотриджин активно метаболізується, головним метаболітом є N-глюкуронід. У середньому період напіввиведення у дорослих становить 29 год. Ламотриджин має лінійний фармакологічний профіль. Виводиться головним чином у вигляді метаболітів та частково в незміненому вигляді, переважно з сечею. У дітей період напіввиведення менший, ніж у дорослих.
Клінічні характеристики.
Показання.
Епілепсія. Дорослі та діти віком від 13 років.
Додаткова терапія або монотерапія парціальних та генералізованих нападів епілепсії, включаючи тоніко-клонічні напади.
Напади, пов’язані із синдромом Леннокса-Гасто. Препарат Ламотрин призначають як додаткову терапію, але при синдромі Леннокса-Гасто він може бути призначений як початковий протиепілептичний препарат (ПEП).
Діти віком від 2 до 12 років.
Додаткова терапія парціальних та генералізованих нападів епілепсії, включаючи тоніко-клонічні напади та напади, асоційовані із синдромом Леннокса-Гасто.
Монотерапія типових абсансів.
Біполярний розлад.
Дорослі (віком від 18 років).
Запобігання депресивним станам у хворих із біполярним розладом І типу, які переважно страждають на депресивні стани.
Препарат Ламотрин не показаний для невідкладної терапії маніакальних або депресивних епізодів.
Протипоказання.
Препарат Ламотрин протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю до ламотриджину або до будь-якого іншого компонента препарату.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Було встановлено, що уридиндифосфоглюкуронілтрансфераза – це фермент, який відповідає за метаболізм ламотриджину. Таким чином, препарати, що індукують або інгібують глюкуронізацію, можуть впливати на кліренс ламотриджину. Індуктори ферменту цитохрому Р450 3А4 (CYP3A4) сильної або помірної дії, які, як відомо, індукують глюкуронілтрансферазу, також можуть посилити метаболізм ламотриджину.
Ті препарати, які, як доведено, мають клінічно значущий вплив на метаболізм ламотриджину, викладені в Таблиці 1. Спеціальні рекомендації щодо дозування цих лікарських засобів представлені у розділі «Спосіб застосування та дози». Немає доказів того, що ламотриджин може спричинити клінічно значиму стимуляцію або пригнічення окисних ферментів цитохрому Р450. Ламотриджин може індукувати власний метаболізм, але цей ефект помірний і не має значних клінічних наслідків.
Таблиця 1
Вплив лікарських засобів на печінкові ферменти
Лікарські засоби, які значно пригнічують печінкові ферменти | Лікарські засоби, які значно індукують печінкові ферменти | Лікарські засоби, які не пригнічують та не індукують печінкові ферменти |
Вальпроат | Карбамазепін Фенітоїн Примідон Фенобарбітал Рифампіцин Лопінавір/ритонавір Атазановір/ритонавір* Комбінація етинілестрадіол/левоноргестрел** | Літій Бупропіон Оланзапін Окскарбазепін Фелбамат Габапентин Леветирацетам Прегабалін Топірамат Зонізамід Арипіпразол Лакозамід Перампанел |
* Докладну інформацію щодо дозування див. у підрозділі «Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів» розділу «Спосіб застосування та дози»
**Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не вивчались, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину («Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів» розділу «Спосіб застосування та дози» та щодо вказівок з дозування для жінок, що приймають гормональні контрацептиви та підрозділ «Гормональні контрацептиви» розділу «Особливості застосування»).
Взаємодія з протиепілептичними препаратами (див.розділ «Спосіб застосування та дози»).
Вальпроат, який гальмує глюкуронізацію ламотриджину, знижує метаболізм ламотриджину і збільшує середній період напіввиведення приблизно в два рази.
Деякі протиепілептичні препарати (ПЕП) (такі як фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал і примідон), що індукують печінкові ферменти цитохрому Р450, також індукують метаболізм глюкуронізації ламотриджину та прискорюють метаболізм ламотриджину.
Є повідомлення про побічні явища з боку центральної нервової системи, що включали запаморочення, атаксію, диплопію, помутніння зору і нудоту, у пацієнтів, які отримували карбамазепін одночасно з ламотриджином. Ці явища, звичайно, зникають при зменшенні дози карбамазепіну. Подібний ефект було виявлено при дослідженні ламотриджину та окскарбазепіну за участю здорових дорослих добровольців, але зменшення дози вивчено не було.
Відомо, що у ході досліджень за участю здорових дорослих добровольців, які приймали дозу ламотриджину 200 мг та дозу окскарбазепіну 1200 мг, було виявлено, що окскарбазепін не змінював метаболізм ламотриджину, а ламотриджин, у свою чергу, не змінював метаболізм окскарбазепіну.
У ході досліджень за участю здорових добровольців було виявлено, що сумісне застосування фелбамату у дозі 1200 мг 2 рази на добу і ламотриджину у дозі 100 мг 2 рази на добу протягом 10 днів не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику останнього.
Відповідно до даних ретроспективного аналізу плазмових рівнів у пацієнтів, які застосовували ламотриджин із або без габапентину, було виявлено, що габапентин не змінює наявний рівень кліренсу ламотриджину.
Потенційна медикаментозна взаємодія між леветирацетамом та ламотриджином була вивчена шляхом оцінювання рівня концентрацій обох препаратів у сироватці крові під час плацебоконтрольованих клінічних досліджень. За цими даними, речовини не змінюють фармакокінетику одна одної.
Стійка концентрація ламотриджину у плазмі крові не змінюється при сумісному застосуванні з прегабаліном (200 мг 3 рази на добу). Фармакокінетичної взаємодії між ламотриджином та прегабаліном немає.
Топірамат не впливає на плазмову концентрацію ламотриджину. Застосування ламотриджину на 15 % збільшує концентрацію топірамату.
За даними дослідження, застосування зонісаміду (200-400 мг/добу) разом з ламотриджином (150-500 мг/добу) протягом 35 днів для лікування епілепсії не мало суттєвого впливу на фармакокінетику ламотриджину.
На концентрацію ламотриджину в плазмі не впливало сумісне застосування лакозаміду (200, 400 або 600 мг/добу) у плацебоконтрольованих клінічних випробуваннях у пацієнтів із парціальними нападами судом. У об’єднаному аналізі даних з трьох плацебоконтрольованих клінічних досліджень, що досліджували додатковий одночасний прийом перампанелю у пацієнтів з парціальними і первинними генералізованими тоніко-клонічними нападами, найвища досліджена доза перампанелю (12 мг/добу) збільшила кліренс ламотриджину менш ніж на 10 %. Ефект такої величини не вважається клінічно значущим.
Хоча описані випадки зміни концентрації інших протиепілептичних препаратів у плазмі, контрольні дослідження показали, що ламотриджин не впливає на концентрацію в плазмі супутніх протиепілептичних засобів. Результати досліджень in vitro засвідчили, що ламотриджин не витісняє інші протиепілептичні препарати з їхніх зв’язків з білками.
Взаємодія з іншими психотропними речовинами (див.розділ «Спосіб застосування та дози»).
При одночасному прийомі 100 мг/день ламотриджину та
Багаторазові пероральні дози бупропіону не мали статистично значимого впливу на фармакокінетику ламотриджину в ході досліджень за участю 12 пацієнтів, лише призвели до слабкого підвищення рівня глюкуроніду ламотриджину.
У ході дослідження за участю здорових дорослих добровольців 15 мг оланзапіну зменшували площу під кривою «концентрація-час» та Cmax ламотриджину в середньому на 24 % та 20 % відповідно. Такий високий ефект у клінічній практиці зустрічається рідко. 200 мг ламотриджину не впливає на фармакокінетику оланзапіну.
Багаторазові пероральні дози ламотриджину 400 мг на добу не спричиняли клінічно значущого впливу на фармакокінетику рисперидону при прийомі разової дози 2 мг у ході досліджень за участю 14 здорових дорослих добровольців. При сумісному застосуванні 2 мг рисперидону з ламотриджином у 12 з 14 добровольців повідомлялося про виникнення сонливості порівняно з 1 на 20 добровольців при застосуванні лише рисперидону. Не виявлено жодного випадку сонливості при застосуванні тільки ламотриджину.
У ході клінічного дослідження за участю 18 дорослих пацієнтів з біполярним розладом, які отримували ламотриджин (≥100 мг/день), дозу арипіпразолу було збільшено з 10 мг/день до 30 мг/день протягом 7 днів та застосовано ще протягом 7 днів. Загалом спостерігалось приблизно 10 % зменшення Cmax та AUC ламотриджину. Не очікується, що ефект таких змін буде мати клінічні наслідки.
Експерименти in vitro показали, що на формування первинного метаболіту ламотриджину, 2-N-глюкуроніду, лише мінімально може впливати амітриптилін, бупропіон, клоназепам, флуоксетин, галоперидол або лоразепам. За даними вивчення метаболізму буфуралолу в мікросомах печінки людини можна визначити, що ламотриджин не зменшує кліренс препаратів, які метаболізуються головним чином за допомогою CYP2D6. Результати in vitro експериментів також дають можливість стверджувати, що на кліренс ламотриджину навряд чи можуть вплинути клозапін, фенелзин, рисперидон, серталін або тразодон.
Взаємодія з гормональними контрацептивами
Вплив гормональних контрацептивів на фармакокінетику ламотриджину
Відомо що, у ході дослідження за участю 16 жінок-добровольців, які приймали таблетку ламотриджину з комбінацією етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг, було відзначено збільшення виведення ламотриджину приблизно в два рази, що, у свою чергу, спричинило зменшення площі під кривою «концентрація-час» та Cmax ламотриджину в середньому на 52 % та 39 % відповідно. Концентрація ламотриджину в сироватці поступово зростала протягом тижневої перерви, досягаючи в середньому приблизно у 2 рази вищої концентрації ближче до кінця тижневої перерви, ніж при сумісному застосуванні препаратів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Вплив ламотриджину на фармакокінетику гормональних контрацептивів
За даними досліджень, у 16 жінок-добровольців незмінна доза ламотриджину 300 мг не впливала на фармакокінетику етинілестрадіолу, який є частиною комбінованої таблетки перорального контрацептиву. Спостерігалось постійне невелике збільшення виведення левоноргестрелу, що, у свою чергу, спричиняло зменшення площі під кривою «концентрація-час» та Cmax левоноргестрелу в середньому на 19 % та 12 % відповідно. Вимірювання сироваткового рівня фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону та естрадіолу протягом дослідження показало пригнічення яєчникової гормональної активності в деяких жінок, хоча виміри рівня прогестерону в сироватці крові виявили, що немає ніяких гормональних симптомів овуляції у жодної із 16 жінок. Вплив змін рівнів сироваткових фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів та незначного збільшення виведення левоноргестрелу на овуляторну активність яєчників невідомий (див. підрозділ «Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів» розділу «Особливості застосування» щодо дозування для жінок, що приймають гормональні контрацептиви та підрозділ «Гормональні контрацептиви» розділу «Особливості застосування»). Вплив ламотриджину в добовій дозі понад 300 мг не досліджувався. Дослідження інших гормональних контрацептивів також не проводились.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Відомо що, у ході досліджень за участю 10 чоловіків-добровольців, які приймали рифампіцин, збільшувався рівень виведення та зменшувався період напіврозпаду ламотриджину внаслідок індукції печінкових ферментів, відповідальних за глюкуронізацію. Пацієнтам, які отримують супутню терапію рифампіцином, потрібно дотримуватися режиму лікування, рекомендованого для лікування ламотриджином і відповідними індукторами глюкуронізації (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
За даними досліджень за участю здорових добровольців, лопінавір/ритонавір приблизно вдвічі знижують плазмову концентрацію ламотриджину шляхом індукції глюкуронізації. Пацієнтам, які вже застосовують лопінавір/ритонавір, слід дотримуватись режиму терапії, рекомендованого при застосуванні ламотриджину та індукторів глюкуронізації (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
За даними досліджень за участю здорових добровольців, застосування атазанавіру/ритонавіру (300 мг/100 мг) зменшувало AUC та Cmax ламотриджину у плазмі крові (у дозі 100 мг) у середньому на 32 % та 6 % відповідно (див. розділ «Особливості застосування»).
Вивчення in vitro впливу ламотриджину на органічні катіонні транспортери 2 (ОКТ 2) продемонстрували, що ламотриджин, але не метаболіт 2-N-глюкуронід, є інгібітором ОКТ 2 у потенційно клінічно значущих концентраціях. Ці дані демонструють, що ламотриджин є інгібітором ОКТ 2, з ІС50 - показниками 53,8 µМ (див. підрозділ «Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів» розділу «Спосіб застосування та дози»).
Взаємодія із залученням лабораторних тестів
Повідомлялося про вплив ламотриджину на результати тестів щодо швидкого визначення деяких лікарських засобів у сечі, результатом чого можуть стати хибнопозитивні показники, особливо при визначенні фенциклідину. Для підтвердження позитивних результатів необхідно застосувати альтернативний більш специфічний хімічний метод.
Особливості застосування.
Спеціальні застереження
Шкірні висипання
Протягом перших 8 тижнів від початку лікування ламотриджином може виникати побічна реакція з боку шкіри у вигляді висипань. У більшості випадків висипання помірні і минають без лікування, однак повідомлялося про виникнення тяжких шкірних реакцій, що потребували госпіталізації та припинення лікування ламотриджином. До них належали випадки виникнення висипань, що потенційно загрожували життю, зокрема синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз та реакція на ліки з еозинофілією та системними проявами (DRESS) (див. розділ «Побічні реакції»).
Пацієнтам, у яких виникали синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз та реакція на ліки з еозинофілією та системними проявами (DRESS) після застосування ламотриджину, призначати повторно ламотриджин не можна.
У дорослих, які брали участь у дослідженнях із дотриманням сучасних рекомендацій з дозування ламотриджину, частота тяжких шкірних висипань становить приблизно 1 на 500 хворих на епілепсію. Приблизно у половини цих випадків діагностували синдром Стівенса – Джонсона (1 на 1 000).
Частота тяжких шкірних висипань у хворих на біполярні розлади становить 1 на 1 000.
У дітей ризик виникнення серйозних шкірних висипань вищий, ніж у дорослих.
За даними досліджень, частота випадків висипань, що призводили до госпіталізації, у дітей варіює від 1 на 300 до 1 на 100 хворих.
У дітей перші ознаки шкірних висипань можуть бути помилково сприйняті за інфекцію. Тому лікарі повинні брати до уваги можливість розвитку побічної реакції на препарат у дітей, якщо виникають висипання і гарячка протягом перших 8 тижнів терапії.
Загальний ризик виникнення шкірних висипань, очевидно, тісно пов’язаний з високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми збільшення доз при терапії ламотриджином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), а також із супутнім застосуванням вальпроату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
З обережністю слід застосовувати ламотриджин для лікування хворих, які мали алергію або висипання при застосуванні інших протиепілептичних препаратів в анамнезі, оскільки частота появи помірних висипань після лікування ламотриджином у цієї групи пацієнтів була у три рази вищою, ніж у групі без такого анамнезу.
При появі висипань на шкірі слід негайно оглянути пацієнта (як дорослого, так і дитину) та припинити застосування ламотриджину, якщо немає доказів, що шкірні висипання не пов’язані з прийомом препарату. Не рекомендується повторно починати лікування ламотриджином, коли воно було припинено через появу висипань внаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому разі при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик.
Також повідомлялося, що шкірні висипання є частиною синдрому гіперчутливості, який супроводжується різноманітними системними симптомами, що включають гарячку, лімфоденопатію, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки, асептичний менінгіт (див. розділ «Побічні реакції»). Синдром може мати різні ступені тяжкості і зрідка може призводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприклад гарячка та лімфоденопатія) можуть виникати навіть за відсутності шкірних висипань. При наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та за відсутності інших причин припинити прийом ламотриджину.
У більшості випадків після відміни препарату асептичний менінгіт має оборотний характер, але іноді може повторюватися при повторному призначенні ламотриджину. Повторне призначення ламотриджину спричиняє швидке повернення симптомів, що часто мають більш тяжкий характер. Пацієнтам, яким ламотриджин був відмінений у зв’язку з появою асептичного менінгіту при попередньому його призначенні, призначати ламотриджин повторно не можна.
Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ)
ГЛГ трапляється у пацієнтів, які приймають ламотриджин (див. розділ «Побічні реакції»). ГЛГ є синдромом патологічної імунної активації, який може бути небезпечним для життя, характеризується клінічними ознаками та симптомами, такими як лихоманка, висип, неврологічні симптоми, гепатоспленомегалія, лімфаденопатія, цитопенії, високий рівень феритину в сироватці крові, гіпертригліцеридемія та аномалії печінкової функції та згортання. Симптоми виникають зазвичай протягом 4 тижнів після початку лікування.
Слід негайно обстежити пацієнтів у яких спостерігаються такі симптоми, і розглянути можливість діагнозу ГЛГ. Ламотриджин слід припинити, якщо альтернативна етіологія виникнення вищезазначених симптомів не може бути встановлена.
Суїцидальний ризик
У хворих на епілепсію можуть виникати симптоми депресії та/або біполярного розладу. Є дані, що хворі на епілепсію та біполярний розлад мають підвищений суїцидальний ризик.
Від 25 до 50 % пацієнтів із біполярними розладами мають щонайменше одну суїцидальну спробу. Вони можуть відчувати погіршення симптомів депресії та/або появу суїцидальних намірів та поведінки (суїцидальність) незалежно від того, застосовували вони препарати для лікування біполярного розладу, зокрема ламотриджин, чи ні.
При лікуванні хворих з різними показаннями, включаючи епілепсію, протиепілептичними препаратами повідомлялося про суїцидальні наміри та поведінку. Дані метааналізу рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних досліджень із застосуванням протиепілептичних препаратів, включаючи ламотриджин, продемонструвала незначне збільшення ризику суїцидальних намірів та поведінки. Механізм цього ризику невідомий, але наявні дані не виключають можливості збільшення цього ризику через застосування ламотриджину. Тому хворих потрібно ретельно контролювати на наявність у них ознак суїцидальних намірів та поведінки. У разі появи таких ознак хворі та ті, хто доглядають за ними, повинні звернутись за медичною допомогою.
Клінічне погіршення при біполярному розладі
За пацієнтами, які лікуються ламотриджином з приводу біполярного розладу, необхідно уважно спостерігати при клінічному погіршенні (що включає появу нових симптомів) та при суїцидальності, особливо на початку курсу лікування або під час зміни дозування. У деяких пацієнтів, тих, хто має в анамнезі суїцидальну поведінку або думки, у молодих та пацієнтів, які демонстрували значною мірою суїцидальні наміри до початку лікування, може бути більший ризик появи суїцидальних думок або суїцидальних спроб, що буде вимагати уважного спостереження під час лікування.
Пацієнтів та осіб, які доглядають за пацієнтами, потрібно попередити про необхідність спостереження за будь-яким погіршенням їхнього стану (включаючи появу нових симптомів) та/або появою суїцидальних намірів/поведінки або схильністю до самоушкодження для того, щоб негайно звернутись за медичною допомогою при виникненні цих симптомів.
При цьому слід оцінити ситуацію та внести відповідні зміни до терапевтичного режиму, що включає можливе припинення лікування для пацієнтів з проявами клінічного погіршення (включаючи появу нових симптомів) та/або появою суїцидальних намірів/поведінки, особливо якщо ці симптоми є тяжкими, виникають раптово і не є частиною вже існуючих симптомів.
Гормональні контрацептиви
Вплив гормональних контрацептивів на ефективність ламотриджину
Були отримані дані, що комбінація етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг збільшує виведення ламотриджину приблизно у два рази, що, у свою чергу, зменшує рівень ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Для отримання максимального терапевтичного ефекту в більшості випадків потрібно збільшити (шляхом титрації) підтримуючу дозу ламотриджину (в два рази). У жінок, які ще не приймають препарати-індуктори глюкуронізації ламотриджину і вже приймають гормональні контрацептиви (з тижневою перервою між курсами), може спостерігатись поступове тимчасове підвищення рівня ламотриджину під час тижневої перерви. Це підвищення буде більшим, якщо дозу ламотриджину збільшити за день до або протягом тижневої перерви. Докладну інформацію щодо дозування див. у підрозділі «Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів» розділу «Спосіб застосування та дози». Тому жінки, які починають приймати пероральні контрацептиви або закінчують курс застосування пероральних контрацептивів, повинні постійно перебувати під наглядом лікаря і в більшості випадків їм потрібна корекція дози ламотриджину.
Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не були вивчені, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину.
Вплив ламотриджину на ефективність гормональних контрацептивів
За результатами клінічного дослідження щодо вивчення взаємодії, в якому брали участь 16 здорових добровольців, було виявлено незначне збільшення виведення левоноргестрелу та зміни рівня фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів у сироватці у разі, коли ламотриджин застосовували разом з гормональними контрацептивами (комбінація етинілестрадіол 30 мкг /левоноргестрел 150 мкг) (див.розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Вплив цих змін на овуляцію яєчників невідомий. Але не можна відкидати можливості, що у деяких пацієнтів, які одночасно приймають ламотриджин і гормональні контрацептиви, ці зміни призводять до зниження ефективності останніх. Тому пацієнти повинні своєчасно повідомляти про зміни в менструальному циклі, наприклад про появу раптової кровотечі.
Вплив ламотриджину на субстрати органічних катіонних транспортерів 2 (ОКТ 2)
Ламотриджин є інгібітором ниркової тубулярної секреції через білки органічних катіонних транспортерів. Це може спричиняти збільшення плазмового рівня деяких препаратів, що екскретуються головним чином вищенаведеним шляхом. Тому застосування ламотриджину із субстратами ОКТ 2, що мають вузький терапевтичний індекс, наприклад з дофетилідом, не рекомендується.
Дигідрофолатредуктаза
Ламотриджин є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази, тому при тривалому застосуванні можливий його вплив на метаболізм фолатів. Однак при тривалому застосуванні ламотриджину не відбувалося будь-яких істотних змін кількості гемоглобіну, середнього об`єму еритроцитів, концентрації фолатів у сироватці та еритроцитах протягом 1 року та концентрації фолатів в еритроцитах протягом 5 років.
Ниркова недостатність
У ході досліджень одноразової дози у пацієнтів з термінальними стадіями ниркової недостатності концентрації ламотриджину в плазмі суттєво не змінювалися. Однак можлива кумуляція глюкуронідного метаболіту. Тому при лікуванні пацієнтів з ураженнями нирок необхідно дотримуватися обережності.
Пацієнти, які приймають інші препарати, що містять ламотриджин
Ламотриджин не слід призначати пацієнтам, які вже лікуються будь-яким іншим препаратом, що містить ламотриджин, без консультації лікаря.
Розвиток дітей
Даних стосовно впливу ламотриджину на зростання, статеве дозрівання, формування когнітивних, емоційних та поведінкових функцій немає.
Бругада – тип ЕКГ
Дуже рідко спостерігався зв’язок між застосуванням ламотриджину та синдромом Бругади, хоча причинно-наслідковий зв'язок не встановлено. Тому слід ретельно зважувати питання щодо застосування ламотриджину у пацієнтів із синдромом Бругади.
Епілепсія
Раптове припинення прийому ламотриджину, як і інших протиепілептичних засобів, може спровокувати збільшення частоти нападів. За винятком тих випадків, коли стан пацієнта вимагає раптового припинення прийому препарату (як, наприклад, при появі висипань), дозу ламотриджину слід зменшувати поступово, протягом не менше 2 тижнів.
За опублікованими даними, тяжкі епілептичні напади можуть спричиняти рабдоміоліз, поліорганну недостатність і синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, інколи з летальним наслідком. Аналогічні випадки можливі і на тлі лікування ламотриджином.
Може спостерігатися суттєве клінічне погіршення щодо частоти виникнення нападів замість покращення стану. У хворих, які мають більше ніж 1 тип нападів, покращення контролю за одним типом нападів слід ретельно зважити порівняно із погіршенням контролю за іншим типом нападів. Лікування ламотриджином може загострювати міоклонічні напади.
Є дані, що відповідь на лікування комбінацією з індукторами ферментів є слабшою, ніж на лікування комбінацією не індукуючих ферментів протиепілептичних засобів. Причина цього невідома.
При лікуванні дітей з типовими малими епілептичними нападами ефект досягається не у всіх пацієнтів.
Біполярні розлади
Діти (віком до 18 років)
Лікування антидепресантами пов’язано з підвищеним ризиком суїцидальних намірів та поведінки у дітей (віком до 18 років) з великими депресивними та іншими психічними розладами.
Фертильність
Застосування ламотриджину у ході репродуктивних досліджень на тваринах не порушувало фертильності. Даних про вплив ламотриджину на фертильність людини немає.
Тератогенність
Ламотриджин є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази. Теоретично існує ризик вроджених вад плода людини, якщо жінка під час вагітності лікується інгібіторами фолатів. Відомо, що репродуктивні токсикологічні дослідження ламотриджину на тваринах у дозах, що перевищували терапевтичні дози для людей, не виявили тератогенного ефекту.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Загальний ризик, пов’язаний із застосуванням протиепілептичних препаратів.
Жінкам репродуктивного віку слід звернутися за порадою до лікаря. Під час планування вагітності необхідність лікування протиепілептичними засобами слід переглянути. Жінкам, хворим на епілепсію, які вже лікуються, слід уникати раптового переривання протиепілептичної терапії, оскільки це може спричинити загострення нападів та мати тяжкі наслідки як для жінки, так і для плоду.
Ризик виникнення вроджених вад вищий при комбінованій протиепілептичній терапії порівняно з монотерапією, тому слід де це можливо застосовувати монотерапію.
Ризик, пов’язаний із застосуванням ламотриджину
Вагітність.
Були отримані постмаркетингові дані з кількох проспективних реєстрів за участю понад 8700 жінок, які отримували монотерапію ламотриджином у першому триместрі вагітності, не вказують на суттєве підвищення ризику виникнення серйозних вроджених вад розвитку, в тому числі розщілини ротової порожнини. Дослідження на тваринах показали ембріофетальну токсичність.
Якщо терапія ламотриджином вважається необхідною під час вагітності, рекомендується його застосування у мінімально можливій терапевтичній дозі.
Ламотриджин має слабкий інгібіторний вплив на дигідрофолатредуктазу і тому теоретично може підвищити ризик порушення ембріонального розвитку шляхом зменшення рівня фолієвої кислоти (див. розділ «Особливості застосування»). Тому слід зважити на необхідність прийому фолієвої кислоти під час планування та у ранні строки вагітності.
Фізіологічні зміни під час вагітності можуть впливати на рівень ламотриждину та/або його терапевтичний ефект. Існують повідомлення про зниження концентрації ламотриджину в плазмі під час вагітності з потенційним ризиком втрати контролю над нападами. Після народження дитини рівень ламотриджину може швидко збільшитися з потенційним ризиком виникнення дозозалежних побічних реакцій. Тому рівень ламотриджину у сироватці крові слід перевіряти перед, у період вагітності та після пологів. У разі необхідності дозу ламотриджину слід модифікувати для підтримки концентрації ламотриджину у сироватці крові на тому рівні, що був до вагітності, або адаптувати відповідно до клінічного стану. Додатково слід контролювати дозозалежні побічні реакції після народження дитини.
Період годування груддю.
Повідомлялося, що ламотриджин виділяється у грудне молоко у варіабельних концентраціях. При цьому рівень ламотриджину у немовляти може досягати 50 % відповідного рівня у матері. Тому у деяких дітей, які знаходились на грудному вигодовуванні, рівень ламотриджину у сироватці крові міг досягати рівнів, при яких був можливий фармакологічний ефект.
Серед обмеженої кількості немовлят небажані явища не спостерігалися.
Необхідно співвідносити потенційну користь від годування груддю з можливим ризиком виникнення побічної дії у дитини. Якщо жінка, яка отримує лікування ламотриджином, вирішує годувати груддю, необхідно ретельно спостерігати за малюком та відстежувати небажані явища.
Фертильність
Дослідження на тваринах не виявили впливу ламотриджину на фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
За даними двох досліджень за участю добровольців було виявлено, що ефект ламотриджину, пов’язаний з координацією зору, руху очей, управління тілом, і суб’єктивний седативний ефект не відрізняються від такого при застосуванні плацебо. При застосуванні ламотриджину у клінічних дослідженнях повідомлялося про побічні реакції неврологічного характеру такі як запаморочення та диплопію, тому пацієнти повинні спочатку оцінити власну реакцію на лікування ламотриджином, перед тим як сісти за кермо автомобіля або працювати з іншими механізмами. Оскільки існує індивідуальна реакція на протиепілептичні лікарські засоби, пацієнту слід проконсультуватися з лікарем стосовно можливості керування автомобілем у цих випадках.
Спосіб застосування та дози.
Таблетки ламотриджину, що диспергуються, можна розжовувати, розчиняти у невеликій кількості води (достатній для того, щоб покрити всю таблетку) або ковтати цілими, запиваючи невеликою кількістю води. Якщо розрахована доза ламотриджину, наприклад, для лікування дітей (тільки епілепсія) або для пацієнтів з порушенням функції печінки не відповідає дозі цілої таблетки, слід приймати найменшу дозу, яка відповідає цілій таблетці.
Епілепсія.
Рекомендації щодо збільшення дози та підтримуючі дози для дорослих та дітей віком від 13 років (таблиця 2), а також для дітей віком від 2 до 12 років (таблиця 3) наведено нижче.
У разі припинення застосування супутніх ПЕП або додавання інших ПЕП/лікарських засобів до схем лікування, що містять ламотриджин, слід враховувати вплив, який вони можуть мати на фармакокінетику ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
При монотерапії
Дорослі та діти віком від 13 років (див. табл. 2)
Початкова доза ламотриджину становить 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім приймають по 50 мг/добу протягом наступних 2 тижнів, у подальшому дозу підвищують на 50-100 мг кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 100-200 мг/добу за 1 або 2 прийоми. Для деяких пацієнтів може бути потрібна доза 500 мг/добу.
Діти віком від 2 до12 років (див. табл. 3)
Початкова доза ламотриджину для лікування типових малих абсансів становить 0,3 мг/кг/маси тіла/добу за 1 або 2 прийоми протягом 2 тижнів, потім приймають 0,6 мг/кг/маси тіла/добу за 1 або 2 прийоми протягом наступних 2 тижнів. У подальшому дозу підвищують на 0,6 мг/кг кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 1-10 мг/кг/добу за 1 або 2 прийоми. Для деяких пацієнтів з типовими абсансами може бути потрібна більша доза.
Через ризик виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не слід перевищувати (див. розділ «Особливості застосування»)..
При комбінованій терапії
Дорослі та діти віком від 13 років (див. табл. 2)
Для пацієнтів, які приймають вальпроат (як монотерапію або з іншими протиепілептичними препаратами), початкова доза ламотриджину становить 25 мг через день протягом 2 тижнів, потім – по 25 мг кожний день протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу потрібно збільшувати (максимально на 25-50 мг/добу) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 100-200 мг/добу за 1 або 2 прийоми.
Для пацієнтів, які приймають інші протиепілептичні препарати або інші препарати - індуктори глюкуронізації ламотриджину у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію), початкова доза ламотриджину становить 50 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, у подальшому – 100 мг/добу за 2 прийоми протягом 2 тижнів. Потім дозу потрібно збільшувати (максимально на 100 мг) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 200-400 мг/добу за 2 прийоми. Для деяких пацієнтів може бути необхідною доза 700 мг/добу.
Для пацієнтів, які приймають інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), початкова доза ламотриджину становить 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, у подальшому – 50 мг 1 раз на добу протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу потрібно збільшувати (максимально на 50-100 мг/добу) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 100-200 мг/добу за 1 або 2 прийоми.
Таблиця 2
Рекомендована схема лікування епілепсії для дорослих і дітей віком від 13 років
Режим лікування | 1-й та 2-й тижні | 3-й та 4-й тижні | Підтримуюча доза | |
Монотерапія | 25 мг/добу (1 прийом) | 50 мг/добу (1 прийом) | 100-200 мг/добу (за 1 або 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози на 50-100 мг кожні 1–2 тижні | |
Комбінована терапія з вальпроатом натрію, незалежно від інших супутніх препаратів | 12,5 мг/добу (прийом по 25 мг через день) | 25 мг/добу (1 прийом) | 100-200 мг/добу (за 1 або 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози на 25-50 мг кожні 1- 2 тижні | |
Ком-бінована терапія без валь-проату натрію | Цю схему лікування потрібно застосовувати з: - фенітоїном, - карбамазепіном, - фенобарбіталом, - примідоном - рифампіцину, -лопінавіру/ ритонавіру | 50 мг/добу (1 прийом) | 100 мг/добу (2 прийоми) | 200-400 мг/добу (за 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози на 100 мг кожні 1-2 тижні |
Цю схему лікування потрібно застосовувати щодо інших препаратів, які суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину | 25 мг/день (1 прийом) | 50 мг/день (1 прийом) | 100-200 мг/день (за 1 або 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози на 50-100 мг кожні 1–2 тижні |
Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати, взаємодія яких з ламотриджином невідома, рекомендується застосовувати таку саму схему лікування, як і пацієнтам, які приймають ламотриджин з вальпроатом.
У зв’язку з ризиком виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого збільшення дози не слід перевищувати.
Діти віком від 2 до 12 років (див. табл. 3)
Дітям, які отримують вальпроат натрію у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них, початкова доза ламотриджину становить 0,15 мг/кг маси тіла на добу за 1 прийом протягом 2 тижнів, потім – 0,3 мг/кг маси тіла на добу за 1 прийом протягом наступних 2 тижнів. Далі дозу потрібно збільшувати (максимально – на 0,3 мг/кг маси тіла) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Підтримуюча доза дорівнює 1-5 мг/кг маси тіла за 1 або 2 прийоми (максимальна – 200 мг/добу).
Для дітей, які приймають інші протиепілептичні препарати або інші препарати - індуктори глюкуронізації ламотриджину у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію), початкова доза ламотриджину становить 0,6 мг/кг маси тіла на добу за 2 прийоми протягом 2 тижнів, потім – 1,2 мг/кг маси тіла на добу протягом наступних 2 тижнів. Далі дозу потрібно збільшувати (максимально на 1,2 мг/кг маси тіла) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Середня підтримуюча доза дорівнює 5-15 мг/кг маси тіла на добу за 2 прийоми (максимально – 400 мг/добу).
Для дітей, які приймають інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), початкова доза ламотриджину становить 0,3 мг/кг маси тіла на добу за 1 або 2 прийоми протягом 2 тижнів, у подальшому – 0,6 мг/кг маси тіла на добу за 1 або 2 прийоми протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу потрібно збільшувати (максимально – на 0,6 мг/кг) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 1-10 мг/кг на добу за 1 або 2 прийоми. Максимальна доза – 200 мг/ добу.
Скоріш за все діти віком 2-6 років будуть потребувати призначення підтримуючої дози ламотриджину у верхній межі рекомендованого діапазону дозування.
Для правильного розрахунку підтримуючої дози слід контролювати масу тіла дитини.
Якщо епілептичний контроль досягається за допомогою додаткової терапії, застосування супутніх ПЕП можна відмінити та продовжити монотерапію ламотриджином.
Таблиця 3
Рекомендована схема лікування епілепсії для дітей віком від 2 до 12 років
(загальна добова доза в мг/кг маси тіла на добу)
Режим лікування | 1-й та 2-й тижні | 3-й та 4-й тижні | Підтримуюча доза | |
Монотерапія типових малих епілептичних нападів | 0,3 мг/кг (1-2 прийоми) | 0,6 мг/кг (1-2 прийоми) | 1-10 мг/кг (за 1 або 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози на 0,6 мг/кг кожні 1-2 тижні, максимум – 200 мг/добу | |
Комбінована терапія з вальпроатом натрію, незалежно від інших супутніх препаратів | 0,15 мг/кг* (1 прийом) | 0,3 мг/кг (1 прийом) | 1-5 мг/кг (за 1 або 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози на 0,3 мг/кг кожні 1-2 тижні, максимум – 200 мг/добу | |
Комбі-нована терапія без валь-проату натрію | Цю схему лікування потрібно застосовувати з: - фенітоїном, - карбамазепіном, - фенобарбіталом, - примідоном - рифампіцину, -лопінавіру/ ритонавіру | 0,6 мг/кг (2 прийоми) | 1,2 мг/кг (2 прийоми) | 5-15 мг/кг (за 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози на 1,2 мг/кг кожні 1-2 тижні, максимум – 400 мг/добу |
Цю схему лікування потрібно застосовувати щодо інших препаратів, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину | 0,3 мг/кг (1-2 прийоми) | 0,6 мг/кг (1-2 прийоми) | 1-10 мг/кг (за 1-2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози на 0,6 мг/кг кожні 1-2 тижні, максимум – 200 мг/добу |
*При необхідності прийому розрахованої дози від 1 до 2 мг дозволяється прийом 2 мг ламотриджину через день протягом перших 2 тижнів. Якщо розрахована доза менше 1 мг, приймати ламотриджин не рекомендується.
Дітям, які приймають протиепілептичні препарати, взаємодія яких з ламотриджином невідома, рекомендується застосовувати таку саму схему лікування, як і для пацієнтів, які приймають ламотриджин з вальпроатом.
Через ризик виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не потрібно перевищувати.
Слід мати на увазі, що у разі відсутності таблеток ламотриджин в дозі 2 мг правильно розпочати лікування дітей з масою тіла менше
Діти віком до 2 років.
Дані щодо ефективності та безпеки застосування ламотриджину для додаткової терапії парціальних нападів у дітей віком від 1 місяця до 2 років (див. розділ «Особливості застосування») обмежені. Дані щодо застосування ламотриджину дітям віком до 1 місяця відсутні. Тому, препарат Ламотрин не рекомендується для застосування дітям віком до 2 років. Якщо на підставі клінічної потреби прийнято рішення щодо терапії ламотриджином, див. розділ «Особливості застосування».
Біполярні розлади
Дорослі (віком від 18 років)
Рекомендоване збільшення дози та підтримуючі дози для дорослих віком від 18 років наведені в таблицях нижче.
Через ризик виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не потрібно перевищувати.
Ламотриджин рекомендується для лікування пацієнтів з ризиком розвитку депресивного епізоду.
Слід дотримуватись наведеного нижче перехідного режиму застосування. Цей режим включає підвищення дози ламотриджину до досягнення підтримуючої стабілізаційної дози протягом 6 тижнів (див. табл. 4), після чого прийом інших психотропних та/або протиепілептичних препаратів можна припинити у разі клінічної доцільності (див. табл. 5).
Необхідно розглянути доцільність призначення додаткової терапії для попередження епізодів манії, оскільки ефективність ламотриджину при манії остаточно не встановлена.
Таблиця 4
Рекомендована схема збільшення дози ламотриджину для досягнення підтримуючої стабілізаційної добової дози під час лікування дорослих (віком від 18 років) з біполярними розладами
Режим лікування | 1-2-й тижні | 3-4-й тижні | 5-й тиждень | Стабілізаційна доза* (6-й тиждень) |
Додаткова терапія з інгібіторами глюкуронізації ламотриджину, наприклад з вальпроатом | 12,5 мг (25 мг через день) | 25 мг (1 раз на добу) | 50 мг (1 раз на добу або за 2 прийоми) | 100 мг (1 раз на добу або за 2 прийоми, максимальна добова доза – 200 мг) |
Додаткова терапія з індукторами глюкуронізації ламотриджину для пацієнтів, які не приймають інгібітори, такі як вальпроат. Цю схему лікування потрібно застосовувати з: - фенітоїном, - карбамазепіном, - фенобарбіталом, - примідоном або з іншими - рифампіцину, - лопінавіру/ ритонавіру | 50 мг (1 раз на добу) | 100 мг (за 2 прийоми) | 200 мг (за 2 прийоми) | 300 мг на 6-й тиждень, підвищуючи до 400 мг/день у разі необхідності на 7-й тиждень (за 2 прийоми) |
Монотерапія ламотриджином або додаткова терапія для пацієнтів, які застосовують інші препарати, що суттєво не пригнічують або індукують глюкуронізацію ламотриджину | 25 мг (1 раз на добу) | 50 мг (1 раз на добу або за 2 прийоми) | 100 мг (1 раз на добу або за 2 прийоми) | 200 мг (від 100 до 400 мг, 1 раз на добу або за 2 прийоми) |
Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати схему нарощування дози, яка рекомендується для супутнього застосування вальпроату.
*Стабілізаційну дозу можна змінювати залежно від клінічної відповіді.
Додаткова терапія з інгібіторами глюкуронізації ламотриджину, наприклад з вальпроатом.
Початковою дозою для пацієнтів, які приймають як супутню терапію такий інгібітор глюкуронізації, як вальпроат, є 25 мг через день протягом 2 тижнів, потім – 25 мг 1 раз на добу наступні 2 тижні. Дозу потрібно збільшити до 50 мг на добу (за 1 або 2 прийоми) на 5-й тиждень. Звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 100 мг на добу (за 1 або 2 прийоми). Однак дозу можна збільшити до максимальної – 200 мг/добу, залежно від клінічної відповіді.
Додаткова терапія з індукторами глюкуронізації ламотриджину для пацієнтів, які не приймають інгібітори, такі як вальпроат. Цю схему лікування потрібно застосовувати з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину.
Початковою дозою для пацієнтів, які приймають препарати, що індукують глюкуронізацію ламотриджину і не приймають вальпроат, є 50 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім – 100 мг/добу (за 2 прийоми) наступні 2 тижні. Дозу потрібно збільшити до 200 мг/добу (за 2 прийоми) на 5-й тиждень. Дозу можна збільшити до 300 мг/добу на 6-й тиждень, однак звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 400 мг/добу (за 2 прийоми), яку можна призначати з 7-го тижня.
Монотерапія ламотриджином або додаткова терапія у пацієнтів, які застосовують інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Початковою дозою для цих пацієнтів є 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім 50 мг/добу (за 1 або 2 прийоми) наступні 2 тижні. Дозу потрібно збільшити до 100 мг/добу на 5-й тиждень. Звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 200 мг/добу (за 1 або 2 прийоми), однак під час клінічних досліджень застосовували дози 100-400 мг.
Після досягнення необхідної підтримуючої стабілізаційної дози прийом інших психотропних препаратів можна припинити згідно з наведеною нижче схемою (див. табл. 5).
Таблиця 5
Підтримуюча стабілізаційна доза при біполярних розладах з подальшим припиненням прийому супутніх психотропних або протиепілептичних засобів
Режим лікування | 1-й тиждень | 2-й тиждень | з 3-го тижня* |
З подальшим припиненням прийому інгібіторів глюкуронізації ламотриджину, наприклад вальпроатуа | Подвоїти стабілізаційну дозу, не перевищуючи 100 мг/тиждень, тобто стабілізаційну дозу 100 мг на добу буде збільшено в 1-й тиждень до 200 мг/добу | Підтримувати дозу 200 мг/добу (розподілену на 2 прийоми) | |
З подальшою відміною індукторів глюкуронізації ламотриджину залежно від дози. Цю схему лікування потрібно застосовувати з: - фенітоїном - карбамазепіном, - фенобарбіталом, - примідоном, - рифампіцину, -лопінавіру/ ритонавіруб | 400 мг | 300 мг | 200 мг |
300 мг | 225 мг | 150 мг | |
200 мг | 150 мг | 100 мг | |
З подальшим припиненням прийому інших препаратів, що суттєво не пригнічують або індукують глюкуронізацію ламотриджинув | Підтримувати дозу, отриману при підвищенні дози (200 мг/добу), розподілену на 2 прийоми (100-400 мг) |
*Дозу можна збільшити при необхідності до 400 мг/добу.
Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режим лікування, при якому зберігається існуюча доза ламотриджину і її корекція проводиться на основі клінічного стану.
аНеобхідну стабілізаційну дозу ламотриджину потрібно подвоїти і зберігати на цьому рівні після припинення прийому вальпроату.
бДозу ламотриджину потрібно поступово зменшувати протягом 3 тижнів після припинення прийому препаратів, що індукують глюкуронізацію.
вПотрібно зберігати дозу, досягнуту після режиму її підвищення.
Зміна дозування ламотриджину для пацієнтів з біполярним розладом у разі додаткового призначення інших препаратів
Клінічного досвіду зміни дозування ламотриджину у разі призначення інших препаратів немає, але, базуючись на даних щодо взаємодії лікарських засобів, можна рекомендувати нижченаведену схему (табл. 6).
Таблиця 6
Зміна дозування ламотриджину для пацієнтів з біполярним розладом при додатковому призначенні інших препаратів
Режим лікування | Стабілізаційна доза ламотриджину (мг/добу) | 1-й тиждень | 2-й тиждень | з 3-го тижня |
Додаткове призначення інгібіторів глюкуронізації ламотриджину, наприклад вальпроату, залежно від дози ламотриджину | 200 мг | 100 мг | Підримувати цю дозу (100 мг/добу) | |
300 мг | 150 мг | Підримувати цю дозу (150 мг/добу) | ||
400 мг | 200 мг | Підримувати цю дозу (200 мг/добу) | ||
Додаткове призначення індукторів глюкуронізації ламотриджину хворим, які не приймають вальпроат, та залежно від дози ламотриджину. Цю схему лікування потрібно застосовувати з: - фенітоїном, - карбамазепіном, - фенобарбіталом, - примідоном - рифампіцину, -лопінавіру/ ритонавіру | 200 мг | 200 мг | 300 мг | 400 мг |
150 мг | 150 мг | 225 мг | 300 мг | |
100 мг | 100 мг | 150 мг | 200 мг | |
Додаткове призначення інших препаратів, що суттєво не пригнічують або індукують глюкуронізацію ламотриджину | Підтримувати дозу, досягнуту після режиму підвищення дози (200 мг/добу) (100-400 мг) |
Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режим лікування, який рекомендується для супутнього застосування вальпроату.
Припинення прийому ламотриджину пацієнтами з біполярними розладами
Не відзначалось півищення частоти, ступеня тяжкості або зміни типу побічних реакцій після раптової відміни препарату, порівнюючи з плацебо. Тому припиняти прийом препарату можна одразу, без поступового зменшення дози.
Діти (віком до 18 років).
Препарат Ламотрин не рекомендується для застосування дітям із біполярними розладами (віком до 18 років), оскільки рандомізовані дослідження відміни не продемонстрували його значної ефективності та показали підвищення рівня суїцидальності (див. розділ «Особливості застосування»).
Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів
Жінки, які приймають гормональні контрацептиви
Застосування комбінації етинілестрадіол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) збільшує кліренс ламотриджину приблизно вдвічі, що призводить до зниження рівня ламотриджину. Після титрування може бути необхідним застосування більш високих підтримуючих доз ламотриджину (майже вдвічі більших) для досягнення максимальної терапевтичної відповіді. Протягом тижня, коли препарат не приймався, спостерігалося двократне підвищення рівня ламотриджину. Дозозалежні побічні реакції не виключаються. Тому слід розглянути питання про застосування контрацепції, що не передбачає тижня, коли препарат не приймається, як терапії першої лінії (наприклад, постійний прийом гормональних контрацептивів або негормональні методи; див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Початок курсу лікування гормональними контрацептивами пацієнток, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину і не приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину.
Підтримуючу дозу ламотриджину у більшості випадків потрібно буде збільшити у два рази (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рекомендується, щоб від початку лікування гормональними контрацептивами доза ламотриджину збільшувалась від 50 до 100 мг/день кожного тижня відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування. Збільшення дози не повинно перевищувати зазначеного рівня, якщо тільки згідно з клінічною відповіддю на лікування таке збільшення дози не буде необхідне.
Вимірюванням концентрації ламотриджину в сироватці до і після початку застосування гормональних контрацептивів можна підтвердити, що базова концентрація ламотриджину підтримується. За необхідності дозу слід адаптувати. У жінок, які приймають гормональні контрацептиви, що передбачають один тиждень неактивного лікування (тиждень без застосування таблеток), контроль рівня ламотриджину в сироватці слід проводити протягом 3-го тижня активного лікування, тобто з 15-го по 21-й день циклу прийому таблеток. Необхідно розглянути можливість застосування контрацептивних препаратів, що не передбачають тижня без прийому таблеток, як терапії першої лінії (наприклад, постійний прийом гормональних контрацептивів або негормональні методи; див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Припинення курсу лікування гормональними контрацептивами пацієнток, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину і не приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину.
Підтримуючу дозу ламотриджину у більшості випадків потрібно буде зменшити до 50 % (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рекомендується добову дозу ламотриджину зменшувати поступово від 50 до 100 мг кожного тижня (не більше 25 % загальної дози за тиждень) протягом 3 тижнів, якщо відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування не буде зазначено інакше.
Вимірюванням концентрації ламотриджину в сироватці до і після початку застосування гормональних контрацептивів можна підтвердити, що базова концентрація ламотриджину підтримується. За необхідності дозу слід адаптувати. У жінок, які приймають гормональні контрацептиви, що передбачають один тиждень неактивного лікування (тиждень без застосування таблеток), контроль рівня ламотриджину в сироватці слід проводити протягом 3-го тижня активного лікування, тобто з 15-го по 21-й день циклу прийому таблеток. Необхідно розглянути можливість застосування контрацептивних препаратів, що не передбачають тижня без прийому таблеток, як терапії першої лінії (наприклад, постійний прийом гормональних контрацептивів або негормональні методи; див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Початок терапії ламотриджином у жінок, які вже приймають гормональні контрацептиви.
Підвищення дози повинно відповідати рекомендаціям щодо стандартної дози, наведеним у таблицях .
Початок і припинення прийому гормональних контрацептивів пацієнтами, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину, а також приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину.
Коригування рекомендованої підтримуючої дози ламотриджину не є обов’язковим.
Застосування разом з атазанавіром/ритонавіром
Коригування рекомендованої дози ламотриджину в разі його додавання до існуючої терапії атазанавіром/ритонавіром не є обов’язковим.
Пацієнтам, які вже приймають підтримуючу дозу ламотриджину та не приймають індукторів глюкуронізації, в разі додаткового призначення атазанавіру/ритонавіру може бути потрібне збільшення дози ламотриджину, а в разі припинення прийому атазанавіру/ритонавіру - її зменшення.
Контроль рівня ламотриджину в плазмі крові слід проводити до та протягом 2 тижнів після початку або припинення застосування атазанавіру/ритонавіру для визначення необхідності коригування дози ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Одночасне застосування з лопінавіром/ритонавіром.
Коригування рекомендованої дози ламотриджину в разі його додавання до існуючої терапії лопінавіром/ритонавіром не є обов’язковим.
Пацієнтам, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину та не приймають індуктори глюкуронізації, при додатковому призначенні лопінавіру/ритонавіру може знадобитися збільшення дози ламотриджину, а в разі припинення застосування лопінавіру/ритонавіру - її зменшення. Моніторинг ламотриджину в плазмі слід проводити до і протягом 2-х тижнів після початку або припинення застосування лопінавіру/ритонавіру для визначення необхідності коригування дози ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнти літнього віку (понад 65 років)
Змінювати дозу не потрібно. Фармакокінетика ламотриджину у цій віковій групі не відрізняється від такої у пацієнтів віком до 65 років.
Печінкова недостатність
Початкову дозу, збільшення дози та підтримуючу дозу потрібно зменшити загалом на 50 % для пацієнтів з помірною (шкала Чайлд-П’ю, ступінь В) та на 75 % – з тяжкою (шкала Чайлд-П’ю, ступінь С) печінковою недостатністю. Збільшення дози та підтримуючу дозу коригують згідно з клінічним ефектом.
Ниркова недостатність
При призначенні хворим з нирковою недостатністю слід дотримуватись обережності. Для хворих з термінальною стадією ниркової недостатності початкова доза ламотриджину базується на індивідуальній схемі антиепілептичного лікування, для хворих зі значною нирковою недостатністю слід зменшувати підтримуючу дозу ламотриджину.
Повторний початок лікування
Коли пацієнту, який припинив лікування, призначають повторний початок лікування, потрібно чітко встановити необхідність збільшення підтримуючої дози, тому що існує ризик виникнення висипань через високу початкову дозу та перевищення рекомендованої схеми збільшення дози ламотриджину. Чим більший інтервал між часом прийому попередньої дози, тим більше уваги слід приділити режиму збільшення дози до рівня підтримуючої дози. Коли інтервал після припинення прийому ламотриджину перевищив у п’ять разів час напіввиведення, дозу ламотриджину збільшують до підтримуючої дози відповідно до існуючої схеми.
Не рекомендується повторно починати лікування ламотриджином, якщо лікування було припинено у зв’язку з появою висипань внаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому разі при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик.
Діти.
Дія ламотриджину як монотерапії для лікування дітей віком до 2 років або додаткової терапії для лікування дітей віком до 1 місяця не вивчалась. Ефективність та безпека ламотриджину як додаткової терапії парціальних нападів у дітей віком від 1 місяця до 2 років не встановлені. Тому препарат не рекомендується застосовувати дітям у цій віковій категорії.
Ламотриджин не показаний для застосування дітям (до 18 років) з біполярним розладом через те, що ефективність препарату не було встановлено та у зв’язку з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних намірів (див. розділи «Особливості застосування»).
Передозування.
Симптоми та ознаки
Є повідомлення про випадки гострого передозування (при прийомі доз, що у 10-20 разів перевищували максимальні терапевтичні дози), включаючи летальні випадки. Симптомами передозування були атаксія, ністагм, порушення свідомості, великі епілептичні напади та кома. Також при передозуванні повідомлялося про розширення зубця QRS (затримка внутрішньошлуночкового проведення). Розширення комплексу QRS до більше ніж 100 мсек може бути пов’язане з більш тяжкою токсичністю.
Лікування
У разі передозування пацієнта необхідно госпіталізувати для проведення відповідної підтримуючої терапії. Необхідно застосувати терапію, направлену на зниження абсорбції (активоване вугілля), якщо це необхідно. Додаткове лікування призначається за клінічними показаннями. Немає досвіду застосування гемодіалізу для лікування передозування. У шести добровольців із нирковою недостатністю 20 % ламотриджину було виведено з організму під час 4-годинного сеансу гемодіалізу.
Побічні реакції.
З огляду на існуючі дані, побічні реакції розподілено на 2 групи, специфічні для епілепсії та біполярних розладів. Однак для оцінки загального профілю безпеки застосування препарату слід брати до уваги обидва. До специфічних для епілепсії побічних реакцій додано інформацію стосовно післяліцензійного фармаконагляду.
Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використано таку класифікацію:
дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1 000, < 1/100), рідко (≥1/10000, < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).
Епілепсія
Вказані нижче побічні реакції були виявлені під час проведення клінічних досліджень з лікування епілепсії. Для оцінки загального профілю безпеки застосування ламотриджину їх слід брати до уваги разом з тими, що вказані у двох інших підрозділах: «Біполярні розлади» та «Післяреєстраційне застосування».
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто – шкірні висипання;
рідко – синдром Стівенса-Джонсона; дуже рідко – токсичний епідермальний некроліз, реакція на ліки з еозинофілією та системними проявами.
При проведенні подвійних сліпих клінічних досліджень застосування дорослим комбінованого лікування ламотриджином шкірні висипання спостерігалися у 8-12 % хворих, які приймали ламотриджин, та у 5-6 % хворих, які приймали плацебо. Висипання були причиною припинення прийому препарату у 2 % хворих. Шкірні висипання мали макуло-папульозний характер, частіше виникали протягом 8 тижнів від початку лікування та зникали після припинення прийому ламотриджину (див. розділ «Особливості застосування»).
Зрідка повідомлялося про виникнення тяжких, життєво небезпечних шкірних реакцій, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) та реакцію на ліки з еозинофілією та системними проявами (DRESS). Хоча більшість пацієнтів видужує після припинення прийому препарату, у деяких з них залишаються необоротні рубці; у поодиноких випадках ці симптоми призводили до летального наслідку (див. розділ «Особливості застосування»).
Загальний ризик виникнення шкірних висипань, очевидно, тісно пов`язаний з високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми збільшення доз при терапії ламотриджином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), а також із супутнім застосуванням вальпроату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Також повідомлялося, що шкірні висипання є частиною синдрому гіперчутливості, який супроводжується різноманітними системними симптомами (див. підрозділ «Порушення з боку імунної системи»).
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: дуже рідко – гематологічні відхилення (що включають нейтропенію, лейкопенію, анемію, тромбоцитопенію, панцитопенію, апластичну анемію та агранулоцитоз); невідомо – лімфаденопатія.
Гематологічні відхилення та лімфоденопатія можуть бути як пов’язані, так і не пов’язані із синдромом гіперчутливості (див. підрозділ «Порушення з боку імунної системи»).
Порушення з боку імунної системи: дуже рідко – синдром гіперчутливості, включаючи такі симптоми, як гарячка, лімфоденопатія, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові та поліорганна недостатність.
Також повідомлялося про висипання як частину синдрому гіперчутливості, який супроводжувався різноманітними системними симптомами, включаючи гарячку, лімфоденопатію, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки. Синдром може мати різні ступені тяжкості і зрідка може призводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприклад гарячка та лімфоденопатія) можуть виникати навіть за відсутності шкірних висипань. За наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та за відсутності інших причин припинити застосування ламотриджину.
Порушення з боку психіки: часто – агресивність, дратівливість; дуже рідко – тик, галюцинації та сплутаність свідомості;
Порушення з боку нервової системи:дуже часто – головний біль; часто – сонливість, безсоння, запаморочення, тремор, тривожний стан; нечасто – атаксія; рідко – ністагм;
Порушення з боку органів зору: нечасто – диплопія, завіса перед очима;
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: часто – нудота, блювання та діарея.
Порушення з боку гепатобіліарної системи: дуже рідко – підвищення показників функціональних печінкових тестів, порушення функції печінки, печінкова недостатність.
Порушення функції печінки звичайно виникає у зв’язку з реакціями гіперчутливості, але існують окремі випадки без видимих ознак гіперчутливості;
Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини:
дуже рідко – вовчакоподібні реакції;
Загальні розлади: часто – стомлюваність;
Біполярні розлади
Відомо, що вказані нижче побічні реакції були виявлені під час проведення клінічних досліджень з лікування біполярних розладів. Для оцінки загального профілю безпеки ламотриджину їх слід брати до уваги разом з тими, що вказані у двох інших підрозділах: «Епілепсія» та «Післяреєстраційне застосування».
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: часто – сухість у роті;
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто – шкірні висипання;
рідко – синдром Стівенса – Джонсона;
Повідомлялося, що за даними клінічних досліджень (контрольованих і неконтрольованих), у хворих на біполярний розлад шкірні висипання відзначалися у 12 % пацієнтів, які лікувались ламотриджином. Тоді як у ході контрольованих досліджень шкірні висипання спостерігалися у 8 % хворих, які лікувались ламотриджином, порівняно з 6 % хворих, які приймали плацебо.
Порушення з боку нервової системи:
дуже часто – головний біль;
часто – тривожне збудження, сонливість, запаморочення;
Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: часто – артралгія;
Загальні розлади: часто – біль, біль у спині;
Післяреєстраційне застосування.
Цей підрозділ включає побічні реакції, які були виявлені при післяліцензійному застосуванні для обох показань. Для оцінки загального профілю безпеки застосування ламотриджину їх слід брати до уваги разом з тими, що вказані у двох інших підрозділах: «Епілепсія» та «Біполярні розлади».
Порушення з боку системи крові і лімфатичної системи: дуже рідко – гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (див. розділ «Особливості застовування»);
Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини: рідко: алопеція;
Порушення з боку психіки: дуже рідко – нічні кошмари;
Порушення з боку нервової системи: дуже часто – сонливість, атаксія, головний біль, запаморочення; часто – ністагм, тремор, безсоння; рідко – асептичний менінгіт (див. «Особливості застосування»); дуже рідко – тривожне збудження, порушення рівноваги, рухові розлади, загострення хвороби Паркінсона, екстрапірамідні ефекти, хореоатетоз.
Ці реакції спостерігалися в клінічній практиці при інших клінічних станах.
Було відзначено, що ламотриджин може погіршувати симптоми паркінсонізму у пацієнтів, які мають цю хворобу. Є окремі повідомлення про екстрапірмадіні ефекти та хореоатетоз у пацієнтів без цієї патології.
Порушення з боку органів зору: дуже часто – диплопія, пелена перед очима;
рідко – кон’юнктивіт;
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто: нудота, блювання; часто – діарея.
Тільки епілепсія
Порушення з боку нервової системи: дуже рідко – збільшення частоти нападів.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній пачці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Спесіфар С.А/Sрecifar S. A.
Mісцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
вул. Октовріу 28, 1, Айя-Варвара, 12351, Греція
1, 28 Octovriou str., Agia Varvara, 12351, Greece
У разі виникнення побічних ефектів та запитань щодо безпеки застосування лікарського засобу просимо звертатися до відділу фармаконагляду ТОВ «Асіно Україна» за адресою: бульвар Вацлава Гавела, 8, м. Київ, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333.
Оплата здійснюється:
Дивитися детальніше.
Доставка здійснюється:
Ми співпрацюємо тільки з провідними фармацевтичними компаніями, які гарантую якість продукції. У нас є всі сертифікати і ліцензії, необхідні для реалізації лікарських засобів.
Дізнатися докладніше про гарантію можна тут.
Препарати належної якості поверненню не підлягають. З умовами повернення більш детально можна ознайомитись тут.