ЕКЗЕМЕСТАН ГРIНДЕКС ТАБ В/О 25МГ №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕКЗЕМЕСТАН ГРІНДЕКС

(EXEMESTAN GRINDEKS)

Склад:

діюча речовина: exemestane;

1 таблетка містить 25 мг екземестану;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), коповідон (тип А), кросповідон (тип А), целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат;

оболонка: гіпромелоза, макрогол 400, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого або із жовтуватим відтінком кольору, з гравіюванням «25» з одного боку та із гладкою поверхнею з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ароматази. Код АТХ L02B G06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Екземестан є необоротним стероїдним інгібітором ароматази, подібним за хімічною структурою до природної речовини андростендіону. У жінок у період постменопаузи естрогени продукуються переважно шляхом перетворення андрогенів на естрогени під впливом ферменту ароматази у периферичних тканинах. Блокування утворення естрогенів шляхом інгібування ароматази є ефективним і селективним методом лікування гормонозалежного раку молочної залози у жінок у період постменопаузи.

У жінок у період постменопаузи екземестан суттєво знижує концентрацію естрогенів у сироватці крові, починаючи із застосування у дозі 5 мг; максимальне зниження (> 90 %) досягається при застосуванні дози 10-25 мг. У жінок у постменопаузі з діагнозом рак молочної залози, які отримували препарат в дозі 25 мг/добу щоденно, рівень ароматази знижувався на 98 %.

Екземестан не володіє прогестогенною та естрогенною активністю. Невелика aндрогенна активність, імовірно пов’язана з 17-гідродериватом, спостерігалася переважно при застосуванні препарату у високих дозах. Під час досліджень тривалого щоденного застосування екземестан не впливав на синтез таких гормонів, як кортизол або альдостерон, рівень яких змінювався до або після тесту з адренокортикотропним гормоном; цим була продемонстрована селективність стосовно інших ферментів, що беруть участь у гормональному обміні. У зв’язку з цим немає необхідності у призначенні замісної терапії глюкокортикоїдами та мінералокортикоїдами.

Незначне підвищення рівнів лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у сироватці крові відзначається навіть при низьких дозах. Цей ефект, однак, є очікуваним для препаратів цієї фармакологічної групи; імовірно, він розвивається за принципом зворотного зв’язку на рівні гіпофіза: зниження концентрації естрогенів стимулює секрецію у гіпофізі гонадотропінів (у т.ч. і у жінок у період постменопаузи).

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального прийому екземестан швидко абсорбується. Процент абсорбції в шлунково-кишкового тракті високий. Абсолютної біодоступності не встановлено, хоча розподілення препарату може бути обмежено ефектом першого проходження. При одноразовому прийомі дози 25 мг після їжі середній рівень у плазмі крові досягає максимуму через 2 години і становить в середньому 18 нг/мл. Фармакокінетика екземестану лінійна та не залежить від часу, при тривалому застосуванні кумуляції не виявлено. Кінцевий період напіввиведення препарату становить 24 години. Застосування з їжею покращує всмоктування та підвищує біодоступність препарату на 40%.

Розподіл

Об’єм розподілу екземестану великий. Зв’язування препарату з білками плазми крові становить близько 90 % і не залежить від загальної концентрації. Екземестан і його метаболіти не зв’язуються з еритроцитами. Екземестан не кумулюється непередбачуваним шляхом після застосування повторних доз.

Біотрансформація та виведення

Екземестан метаболізується шляхом окиснення метиленової групи (6) за участю ізоферменту CYP3А4 та/або шляхом відновлення 17-кетогрупи при участі альдокеторедуктази та подальшої кон’югації. Кліренс екземестану становить приблизно 500 л/год без корекції на пероральну біодоступність.

Щодо інгібування ароматази ці метаболіти або неактивні, або менш активні, ніж вихідна сполука. Після одноразового перорального застосування екземестану, міченого ізотопом ¹⁴C, було встановлено, що елімінація препарату та його метаболітів в основному завершувалася протягом тижня, при цьому рівні частини дози виводилися із сечею та з калом (40 %). Близько 1 % дози виводиться із сечею у незміненому вигляді радіоактивно міченого екземестану.

Особливі групи пацієнтів

Вік

Суттєвої кореляції між системним виділенням екземестану і віком не виявлено.

Щодо пацієнтів з порушенням функцій нирок та печінки див. розділ «Особливості застосування».

Клінічні характеристики.

Показання.

- Ад’ювантна терапія у жінок з інвазивним раком молочної залози ранніх стадій з позитивною пробою на естрогенові рецептори у період постменопаузи після 2-3 років початкової ад’ювантної терапії тамоксифеном.

- Лікування поширеного раку молочної залози у жінок з природнім чи індукованим постменопаузним статусом, у яких виявлено прогресування хвороби після терапії антиестрогенами. Не була продемонстрована ефективність у пацієнток з негативною пробою на естрогенові рецептори.

Протипоказання.

- Підвищена чутливість до екземестану або до будь-якого іншого компонента препарату;

- передменопаузний період;

- період вагітності або годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Результати досліджень in vitro показали, що екземестан метаболізується під впливом цитохрому Р450 (CYP) 3А4 та альдокеторедуктаз і не блокує жодного з основних CYP-ізоферментів. Під час клінічного фармакокінетичного дослідження було встановлено, що специфічне інгібування CYP3А4 кетоконазолом не впливає на фармакокінетику екземестану.

У фармакокінетичних дослідженнях взаємодії з рифампіцином, потужним інгібітором CYP3A4, спостерігалися фармакокінетичні ефекти, фармакологічна активність препарату (тобто пригнічення естрогену) порушена не була і корекція дози не потрібна.

Екземестан не застосовують з лікарськими засобами, що містять естроген, оскільки одночасне застосування призводить до негативної фармакологічної дії.

Особливості застосування.

До початку лікування інгібіторами ароматази потрібно проводити оцінку рівнів 25-гідрокси вітаміну D в організмі, оскільки часто виникає тяжкий дефіцит, пов’язаний з ранніми стадіями раку молочної залози. Жінкам з дефіцитом вітаміну D необхідно отримувати додатково вітамін D.

Враховуючи механізм дії, екземестан не слід призначати жінкам із передменопаузним ендокринним статусом. Тому у прийнятних клінічних випадках необхідно встановити постменопаузний статус шляхом оцінки рівнів ЛГ, ФСГ та естрадіолу.

Враховуючи, що екземестан є препаратом, який сильно знижує рівень естрогенів, можна очікувати зменшення мінеральної щільності кісток. При ад’ювантній терапії препаратом жінкам, які страждають на остеопороз або у яких є ризик його виникнення, слід оцінити параметри мінеральної щільності кісток за допомогою денситометрії на початку лікування. За пацієнтами, які застосовують екземестан, потрібно спостерігати, а при необхідності ‑ розпочати терапію остеопорозу.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У пацієнтів з ураженням нирок тяжкого ступеня (CL_сr < 30 мл/хв) рівень експозиції екземестану був вдвічі вищий порівняно зі здоровими добровольцями. Коригування дози не потрібне.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

У пацієнтів з ураженням печінки середнього або тяжкого ступеня рівень експозиції екземестану у 2-3 рази вищий порівняно зі здоровими добровольцями. Коригування дози не потрібне.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, тому екземестан протипоказаний вагітним жінкам.

Годування груддю. Екземестан також не слід застосовувати жінкам у період годування груддю.

Жінки у період до менопаузи або жінки репродуктивного віку.

З жінками репродуктивного віку лікар має обговорити необхідність відповідної контрацепції, а також із жінками, у яких настала менопауза або які нещодавно увійшли у період після менопаузи, поки їх постменопаузний статус не буде достовірно встановлений.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Під час застосування препарату повідомлялося про сонливість, сомноленцію, астенію та запаморочення, тому пацієнткам слід утриматися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі та пацієнтки літнього віку

Екземестан Гріндекс слід приймати по 25 мг (1 таблетка) 1 раз на добу щоденно, бажано після їди.

У пацієнток із раком молочної залози на ранніх стадіях лікування екземестаном необхідно продовжувати до завершення 5-річної послідовної ад’ювантної гормональної терапії або до виникнення рецидивів пухлини.

У пацієнток з поширеним раком молочної залози лікування екземестаном слід продовжувати, поки прогресування пухлини очевидне.

Для пацієнток із печінковою або нирковою недостатністю корекція дози не потрібна.

Діти.

Застосування дітям до 18 років протипоказане.

Передозування.

Дані про застосування екземестану в разових дозах 600-800 мг свідчать про добру переносимість цих доз. Одноразова доза екземестану, що може спричинити появу небезпечних для життя симптомів, не встановлена. В дослідах на тваринах летальність відмічали після введення одноразових доз, що еквівалентні 2000 і 4000 мг/м² рекомендованих доз у людини. Специфічних антидотів немає; лікування симптоматичне.

Побічні реакції.

Екземестан загалом переносився добре при застосуванні дози 25 мг/добу; небажані явища зазвичай були слабкі або помірні.

Частота припинень лікування через небажані реакції становила 7,4 % у пацієнток, хворих на рак молочної залози на ранній стадії, які отримували лікування екземестаном після початкової ад’ювантної терапії тамоксифеном. Найбільш поширеними небажаними реакціями були припливи (22 %), артралгія (18 %) та підвищена втомлюваність (16 %).

Частота припинення лікування через небажані реакції становила 2,8 % у загальній популяції хворих із поширеним раком молочної залози. Найпоширенішими небажаними явищами були припливи (14 %) та нудота (12 %).

Більшість небажаних явищ може бути пояснена нормальними фармакологічними наслідками блокування естрогену (наприклад, припливи).

Побічні реакції класифіковано відповідно до груп систем та органів, а також за частотою виникнення (MedDRA): дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

З боку метаболізму та обміну речовин: часто – анорексія.

З боку психіки: дуже часто – депресія, безсоння.

З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто – запаморочення, зап’ястний тунельний синдром; нечасто – сонливість.

З боку судин: дуже часто – припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – біль у животі, нудота; часто – блювання, діарея, запор, диспепсія.

З боку гепатобіліарної системи: дуже часто – підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення рівня лужної фосфатази в крові.

З боку шкіри та підшкірної тканини: дуже часто – збільшення потовиділення; часто – висипання, алопеція.

З боку кістково-м’язової системи: дуже часто – біль у суглобах і м’язах (включаючи артралгію, меншою мірою – біль у кінцівках, у спині, остеоартрит, артрит, міалгія, скутість у суглобах); часто – переломи, остеопороз.

Загальні розлади: дуже часто – біль, підвищена втомлюваність; часто – периферичні набряки; нечасто – астенія.

З боку системи крові та лімфатичної системи: у пацієнток із поширеним раком молочної залози рідко повідомлялося про тромбоцитопенію та лейкопенію. Епізоди зниження кількості лімфоцитів відзначали приблизно у 20 % пацієнток, які приймали екземестан, зокрема у пацієнток з уже існуючою лімфопенією, однак середня кількість лімфоцитів протягом доволі тривалого часу у них суттєво не змінювалася; також не відзначено підвищення захворюваності на вірусні інфекції. Ці ефекти не спостерігались у пацієнток із ранніми стадіями раку молочної залози.

У дослідженнях початкової стадії раку молочної залози частота ішемічних кардіальних ускладнень у групах лікування екземестаном і тамоксифеном становила 4,5 % та 4,2 % відповідно. Значної різниці не було помічено для жодного з індивідуальних серцево-судинних симптомів, у тому числі артеріальної гіпертензії (9,9 % та 8,4 %), інфаркту міокарда (0,6 % та 0,2 %) і серцевої недостатності (1,1 % та 0,7 %). Також відмічалися вагінальна геморагія (4 % та 5,3 %), рак початкової стадії інших органів (3,6 % та 5,3 %), тромбоемболії (0,7 % та 0,8 %).

Застосування екземестану було пов’язано з більшою частотою виникнення гіперхолестеринемії порівняно з тамоксифеном (3,7 % порівняно з 2,1 %).

У рамках дослідження початкової стадії раку молочної залози виразка шлунка спостерігалася з дещо більшою частотою у групі екземестану порівняно з групою тамоксифену (0,7 % порівняно з < 0,1 %). Більшість пацієнтів з виразкою шлунка одночасно з терапією екземестаном приймала супутнє лікування нестероїдними протизапальними засобами та/або мала виразку в анамнезі.

Постмаркетинговий досвід

З боку імунної системи: нечасто – підвищена чутливість.

З боку нервової системи: часто – парестезії.

З боку гепатобіліарної системи: рідко – гепатит, холестатичний гепатит.

З боку шкіри та підшкірної тканини: часто – кропив’янка, свербіж; рідко – гострий генералізований екзантематозний пустульоз.

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці. Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток в блістері, по 3 блістери в пачці з картону.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ЕірГен Фарма Лімітед.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Вестсайд Бізнес Парк, Олд Кілмеаден Роуд, Ватерфорд, Ірландія.

Заявник.

АТ «Гріндекс».

Місцезнаходження заявника та/або представника заявника.

Вул. Крустпілс, 53, Рига, LV-1057, Латвія.