ЭКЗЕМЕСТАН ГРИНДЕКС ТАБ П/О 25МГ №30 /N/

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЭКЗЕМЕСТАН ГРИНДЕКС

(EXEMESTAN GRINDEKS)

Состав:

действующее вещество: exemestane;

1 таблетка содержит 25 мг екземестана;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), коповидон (тип А), кросповидон (тип А), целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат;

оболочка: гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (E 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытие пленочной оболочкой, белого или с желтоватым оттенком цвета, с гравировкой «25» на одной стороне и с гладкой поверхностью на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа.

Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы.

Код АТХ L02B G06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Экземестан является необратимым стероидным ингибитором ароматазы, сходным по химической структуре с природным веществом андростендионом. У женщин в период постменопаузы эстрогены продуцируются преимущественно путем преобразования андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы является эффективным и селективным методом лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в период постменопаузы.

У женщин в период постменопаузы экземестан значительно снижает концентрацию эстрогенов в сыворотке крови, начиная с дозы 5 мг; максимальное снижение (>90 %) достигается при применении дозы 10–25 мг. У женщин в постменопаузе с диагнозом рак молочной железы, которые получали препарат в дозе 25 мг/сут ежедневно, общий уровень ароматазы снижался на 98 %.

Экземестан не обладает прогестагенной и эстрогенной активностью. Незначительную андрогенную активность, вероятно связанную с 17-гидродериватом, отмечали преимущественно при применении препарата в высоких дозах. В ходе исследований продолжительного ежедневного приема экземестан не влиял на синтез таких гормонов, как кортизол и альдостерон, уровень которых изменялся до или после теста с адренокортикотропным гормоном; этим была продемонстрирована селективность относительно других ферментов, принимающих участие в гормональном обмене. В связи с этим нет необходимости в заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами.

Незначительное повышение уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови отмечают даже при низких дозах. Этот эффект, однако, является ожидаемым для препаратов данной фармакологической группы; вероятно, он развивается по принципу обратной связи на уровне гипофиза: снижение концентрации эстрогенов стимулирует секрецию в гипофизе гонадотропинов (в том числе и у женщин в период постменопаузы).

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального применения экземестан быстро абсорбируется. Процент абсорбции в желудочно-кишечном тракте высокий. Абсолютной биодоступности не установлено, хотя распределение препарата может быть ограничено эффектом первого прохождения. При однократном применении дозы 25 мг после еды средний уровень в плазме крови достигает максимума через 2 часа и составляет в среднем 18 нг/мл. Фармакокинетика экземестана линейная и не зависит от времени, при длительном применении кумуляции не выявлено. Конечный период полувыведения препарата составляет 24 часа. Применение с пищей улучшает всасывание и повышает биодоступность препарата на 40 %.

Распределение

Объем распределения экземестана большой. Связывание препарата с белками плазмы крови составляет 90 % и не зависит от общей концентрации. Экземестан и его метаболиты не связываются с эритроцитами. Экземестан не кумулируется непредвиденным путем после применения повторных доз.

Биотрансформация и выведение

Экземестан метаболизируется путем окисления метиленовой группы (6) при участии изофермента CYP ЗА4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы с участием альдокеторедуктазы и дальнейшей конъюгации. Клиренс экземестана составляет приблизительно 500 л/ч без коррекции на пероральную биодоступность.

Относительно ингибирования ароматазы эти метаболиты или неактивны, или менее активны, чем исходное соединение. После однократного перорального применения экземестана, меченого радиоактивным изотопом ¹⁴С, было установлено, что элиминация препарата и его метаболитов в основном завершалась на протяжении недели, при этом равные части дозы выводились с мочой и с калом (40 %). Около 1 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде радиоактивно меченого экземестана.

Особые группы пациентов

Возраст

Существенной корреляции между системным выделением экземестана и возрастом не выявлено.

Относительно пациентов с нарушениями функций почек и печени см. раздел «Особенности применения».

Клинические характеристики.

Показания.

- Адъювантная терапия у женщин с инвазивным раком молочной железы ранних стадий с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы в период постменопаузы после 2-3 лет начальной адъювантной терапии тамоксифеном.

- Лечение распространенного рака молочной железы у женщин с естественным или индуцированным постменопаузным статусом, у которых выявлено прогрессирование болезни после терапии антиэстрогенами. Не была продемонстрирована эффективность у пациенток с отрицательной пробой на эстрогеновые рецепторы.

Противопоказания.

- Повышенная чувствительность к экземестану или к любому другому компоненту препарата;

- предменопаузный период;

- период беременности и кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Результаты исследований in vitro продемонстрировали, что экземестан метаболизируется под влиянием цитохрома Р450 (CYP) 3А4 и альдокеторедуктаз и не блокирует ни один из основных CYP-изоферментов. В ходе клинического фармакокинетического исследования было установлено, что специфическое ингибирование CYP 3A4 кетоконазолом не влияет на фармакокинетику экземестана.

В фармакокинетических исследованиях взаимодействия с рифампицином, мощным ингибитором CYP3A4, наблюдались фармакокинетические эффекты, фармакологическая активность препарата (то есть подавление эстрогена) нарушена не была и коррекция дозы не требуется.

Экземестан не применяется с лекарственными средствами, содержащими эстроген, поскольку одновременное применение приводит к отрицательному фармакологическому действию.

Особенности применения.

До начала лечения ингибиторами ароматазы нужно проводить оценку уровней 25-гидрокси витамина D в организме, поскольку часто возникает тяжелый дефицит, связанный с ранними стадиями рака молочной железы. Женщинам с дефицитом витамина D необходимо получать дополнительно витамин D.

Учитывая механизм действия, экземестан не следует назначать женщинам с предменопаузным эндокринным статусом. Поэтому в приемлемых клинических случаях необходимо установить постменопаузный статус путем оценки уровней ЛГ, ФСГ и эстрадиола.

Учитывая, что экземестан является препаратом, который сильно снижает уровень эстрогенов, можно ожидать уменьшения минеральной плотности костей. При адъювантной терапии препаратом женщинам, страдающим остеопорозом или с риском его возникновения, следует оценить параметры минеральной плотности костей с помощью денситометрии в начале лечения. За пациентками, принимающими экземестан, следует наблюдать, а при необходимости начать терапию остеопороза.

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с поражением почек тяжелой степени (CLсr <30 мл/мин) уровень экспозиции экземестана был вдвое выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Корректировка дозы не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью.

У пациентов с поражением печени средней или тяжелой степени уровень экспозиции экземестана в 2-3 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Корректировка дозы не требуется.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, поэтому экземестан противопоказан беременным женщинам.

Кормление грудью. Экземестан также не следует применять женщинам в период кормления грудью. Женщины в период до менопаузы или женщины репродуктивного возраста.

С женщинами репродуктивного возраста врач должен обсудить необходимость соответствующей контрацепции, а также с женщинами, у которых наступила менопауза или которые недавно вошли в период после менопаузы, пока их постменопаузный статус не станет достоверно установлен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время применения препарата сообщалось о сонливости, сомноленции, астении и головокружении, поэтому пациенткам следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые и пациентки пожилого возраста

Экземестан Гриндекс следует применять по 25 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки ежедневно, желательно после еды.

У пациенток с раком молочной железы на ранних стадиях лечение экземестаном должно продолжаться до завершения 5-летней последовательной адъювантной гормональной терапии или до возникновения рецидивов опухоли.

У пациенток с распространенным раком молочной железы лечение экземестаном следует продолжать, пока прогрессирование опухоли очевидно.

Для пациенток с печеночной или почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Дети.

Применение детям до 18 лет противопоказано.

Передозировка.

Данные о применении экземестана в разовых дозах 600–800 мг свидетельствуют о хорошей переносимости этих доз. Однократная доза экземестана, способная вызвать появление опасных для жизни симптомов, не установлена. В опытах на животных летальность отмечали после введения одноразовых доз, эквивалентных 2000 и 4000 мг/м² рекомендуемым дозам у человека. Специфического антидота нет; лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

Экземестан в целом переносился хорошо при применении дозы 25 мг/сут; побочные явления были обычно слабые или умеренные.

Частота прекращения лечения в связи с побочными реакциями составляла 7,4 % у пациенток, больных раком молочной железы на ранней стадии, которые получали лечение экземестаном после начальной адъювантной терапии тамоксифеном. Наиболее распространенными побочными реакциями были приливы (22 %), артралгия (18 %) и повышенная утомляемость (16 %).

Частота прекращения лечения в связи с побочными реакциями составляла 2,8 % в общей популяции больных с распространенным раком молочной железы. Наиболее распространенными побочными явлениями были приливы (14 %) и тошнота (12 %).

Большинство побочных явлений может объясняться нормальными фармакологическими последствиями блокирования эстрогена (например, приливы).

Побочные реакции классифицированы соответственно групп систем и органов, а также по частоте возникновения (MedDRA): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000).

Со стороны метаболизма и обмена веществ: часто - анорексия.

Со стороны психики: очень часто – депрессия, бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, запястный туннельный синдром; нечасто - сонливость.

Со стороны сосудов: очень часто - приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - боль в животе, тошнота; часто - рвота, диарея, запор, диспепсия.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто - повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - увеличение потоотделения; часто - алопеция, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в суставах и мышцах (включая артралгию и в меньшей степени - боль в конечностях, в спине, остеоартрит, артрит, миалгия, скованность в суставах); часто - переломы, остеопороз.

Общие нарушения: очень часто - боль, повышенная утомляемость; часто - периферические отеки; нечасто - астения.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: у пациенток с распространенным раком молочной железы редко сообщалось о тромбоцитопении и лейкопении. Эпизоды снижения количества лимфоцитов отмечали приблизительно у 20% пациенток, принимавших экземестан, в частности у пациенток с уже существующей лимфопенией, однако среднее количество лимфоцитов в течение довольно длительного времени у этих пациенток существенно не менялось; также не отмечено повышения заболеваемости вирусными инфекциями. Эти эффекты не наблюдались у пациенток с ранними стадиями рака молочной железы.

В исследованиях начальной стадии рака молочной железы частота ишемических кардиальных осложнений в группах лечения экземестаном и тамоксифеном составила 4,5% и 4,2% соответственно. Значительной разницы не было замечено ни для одного из индивидуальных сердечно-сосудистых симптомов, в том числе артериальной гипертензии (9,9% и 8,4%), инфаркта миокарда (0,6 % и 0,2%) и сердечной недостаточности (1,1% и 0,7%). Также имели место вагинальная геморрагия (4% и 5,3%), рак начальной стадии других органов (3,6% и 5,3%), тромбоэмболии (0,7% и 0,8%).

Экземестан был связан с большим количеством случаев гиперхолестеринемии по сравнению с тамоксифеном (3,7% и 2,1%).

В рамках исследования начальной стадии рака молочной железы язва желудка наблюдалась с несколько большей частотой в группе экземестана по сравнению с группой тамоксифена (0,7% по сравнению с <0,1%). Большинство пациентов с язвой желудка одновременно с терапией экземестаном принимали сопутствующее лечение нестероидными противовоспалительными средствами и/или имели язву в анамнезе.

Постмаркетинговый опыт

Со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - парестезии.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - гепатит, холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - крапивница, зуд; редко - острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Срок годности. 3 года.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке. Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЭирГен Фарма Лимитед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Вестсайд Бизнес Парк, Олд Килмеаден Роуд, Ватерфорд, Ирландия.

Заявитель.

АО «Гриндекс».

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.