Ексфорж н таб в/о по 10 мг/160 мг/12.5 мг №28

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕКСФОРЖ Н

(EXFORGE H)

Склад:

діючі речовини: амлодипіну бесилат, валсартан, гідрохлоротіазид;

1 таблетка 5 мг/160 мг/12,5 мг містить: амлодипіну бесилату 6,94 мг, що еквівалентно амлодипіну основи 5 мг, валсартану 160 мг і гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

1 таблетка 10 мг/160 мг/12,5 мг містить: амлодипіну бесилату 13,87 мг, що еквівалентно амлодипіну основи 10 мг, валсартану 160 мг і гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

1 таблетка 5 мг/160 мг/25 мг містить: амлодипіну бесилату 6,94 мг, що еквівалентно амлодипіну основи 5 мг, валсартану 160 мг і гідрохлоротіазиду 25 мг;

1 таблетка 10 мг/160 мг/25 мг містить: амлодипіну бесилату 13,87 мг, що еквівалентно амлодипіну основи 10 мг, валсартану 160 мг і гідрохлоротіазиду 25 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 4 000, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172) – лише для таблеток по 5 мг/160 мг/25 мг, 10 мг/160 мг/12,5 мг, 10 мг/160мг/25 мг; заліза оксид червоний (Е 172) – лише для таблеток по 10 мг/160 мг/12,5 мг.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 5 мг/160 мг/12,5 мг – овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, зі скошеними краями, з відбитком « NVR» з одного боку та « VCL» – з іншого;

таблетки 10 мг/160 мг/12,5 мг – овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою блідо-жовтого кольору, зі скошеними краями, з відбитком « NVR» з одного боку та « VDL» – з іншого;

таблетки 5 мг/160 мг/25 мг – овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, зі скошеними краями, з відбитком « NVR» з одного боку та « VЕL» – з іншого;

таблетки 10 мг/160 мг/25 мг – овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою коричнево-жовтого кольору, зі скошеними краями, з відбитком « NVR» з одного боку та « VНL» – з іншого.

Фармакотерапевтична група. Антагоністи ангіотензину ІІ, інші комбінації. Валсартан, амлодипін і гідрохлоротіазид. Код АТX C09D X01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

До складу Ексфоржу Н входять три антигіпертензивних засоби з доповнюючими один одного механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, валсартан – до класу антагоністів ангіотензину ІІ, а гідрохлоротіазид – до класу тіазидних діуретиків. Комбінація цих трьох компонентів характеризується взаємодоповнюючою антигіпертензивною дією.

Амлодипін

Амлодипін, що входить до складу Ексфоржу Н, інгібує трансмембранний вхід іонів кальцію у м’язи серця та гладкі м’язи судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну відбувається шляхом прямої релаксуючої дії на гладкі м’язи судин, спричиняючи зниження резистентності периферичних судин та артеріального тиску.

Амлодипін у терапевтичних дозах у пацієнтів з артеріальною гіпертензією спричинює вазодилатацію, що призводить до зниження артеріального тиску у положенні лежачи та стоячи. Таке зниження артеріального тиску не супроводжується вираженими змінами частоти серцевих скорочень або рівня катехоламінів у плазмі крові при тривалому застосуванні.

Концентрації у плазмі крові співвідносяться з ефектом як у молодих пацієнтів, так і у пацієнтів літнього віку.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією і нормальною функцією нирок амлодипін у терапевтичних дозах призводить до зниження резистентності ниркових судин і підвищення швидкості клубочкової фільтрації та ефективного ниркового плазмотоку без зміни фільтраційної фракції або протеїнурії.

Валсартан

Валсартан є активним при пероральному застосуванні, потужним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ. Валсартан діє селективно на підтип АТ₁ рецепторів, що відповідають за відомі ефекти ангіотензину ІІ.

Прийом валсартану пацієнтами з артеріальною гіпертензією сприяє зниженню артеріального тиску без впливу на швидкість пульсу.

У більшості пацієнтів після перорального застосування одноразової дози початок гіпотензивного ефекту настає протягом 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається протягом 4–6 годин. Антигіпертензивний ефект триває протягом 24 годин після застосування препарату. При повторному застосуванні максимальне зниження артеріального тиску (при всіх режимах дозування) досягається, як правило, протягом 2–4 тижнів.

Гідрохлоротіазид

Місцем дії тіазидних діуретиків є переважно дистальні звивисті канальці нирок. Підтверджено, що у кірковому шарі нирок існують високоспоріднені рецептори, які є основним центром зв’язування для тіазидних діуретиків і інгібіції транспортування NaCl у дистальні звивисті канальці. Механізм дії тіазидів полягає у інгібіції переносників Na⁺Cl­^–, можливо, шляхом конкуренції за центри Cl^–, що, в свою чергу, діє на механізми реабсорбції електролітів: безпосередньо посилює екскрецію натрію і хлору до приблизно еквівалентного ступеня і опосередковано, завдяки сечогінному ефекту, знижує об’єм плазми з подальшим підвищенням активності реніну у плазмі крові, секреції альдостерону та виведенням калію з сечею, а також зниженням калію у сироватці крові.

Інше: подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Було проведено два великі рандомізовані контрольовані дослідження ONTARGET (дослідження, що триває до досягнення кінцевого результату, з вивчення дії телмісартану окремо і у комбінації з раміприлом) та VA NEPHRON-D (дослідження діабетичної нефропатії, що проводиться Міністерством у справах ветеранів), в яких вивчалося супутнє застосування інгібітору АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II.

Дослідження ONTARGET проводилося за участю пацієнтів, які мали в анамнезі серцево-судинні або цереброваскулярні захворювання або цукровий діабет 2 типу з ознаками ушкодження органів-мішеней. Дослідження VA NEPHRON-D проводилося за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу і діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не виявили суттєвої сприятливої дії на функції нирок та/або серцево-судинної системи і рівень смертності; у той же час був відзначений підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ушкодження нирок та/або гіпотензії в порівнянні з монотерапією. З огляду на аналогічні фармакодинамічні властивості ці результати також актуальні для інших інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину II.

У зв'язку з цим не рекомендується супутнє застосування інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину II пацієнтам з діабетичною нефропатією (див. розділ «Особливості застосування»).

Крім того, було проведено дослідження ALTITUDE (вивчення дії аліскірену у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, де як кінцеві точки приймалися зміни функції серцево-судинної системи і нирок), в якому перевірялися переваги додавання аліскірену до стандартної терапії (інгібітором АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину II) у пацієнтів з діабетом 2 типу та хронічними захворюваннями нирок, серцево-судинними захворюваннями або захворюваннями обох видів. Дослідження було передчасно завершено внаслідок підвищеного ризику несприятливих результатів. Летальний наслідок з причини серцево-судинних захворювань та інсульт набагато частіше відзначалися в групі терапії з додаванням аліскірену, ніж у групі плацебо; крім того, небажані явища і серйозні небажані явища (гіперкаліємія, гіпотензія і порушення функції нирок) частіше відзначалися в групі аліскірену, ніж в групі плацебо.

Фармакокінетика.

Лінійність

Амлодипін, валсартан і гідрохлоротіазид демонструють лінійну фармакокінетику.

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид

Після перорального застосування препарату Ексфорж Н здоровими дорослими добровольцями максимальні концентрації амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду у плазмі крові досягалися протягом 6–8 годин, 3 годин і 2 годин відповідно. Швидкість та об’єм абсорбції амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду при застосуванні Ексфоржу Н аналогічні показникам, що спостерігалися при застосуванні його компонентів як окремих препаратів.

Амлодипін

Абсорбція. Після перорального застосування у терапевтичних дозах окремо амлодипіну максимальна концентрація у плазмі крові досягалася через 6–12 годин. Абсолютна біодоступність становила від 64 до 80 %. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro амлодипіну показали, що приблизно 97,5 % препарату, що знаходиться у циркулюючій крові, зв’язується з білками плазми крові.

Біотрансформація. Амлодипін активно (приблизно 90 %) метаболізується у печінці до неактивних метаболітів.

Виведення. Амлодипін виводиться з плазми крові двома етапами, кінцевий період напіввиведення становить приблизно 30–50 годин. Рівноважний стан у плазмі досягається після постійного застосування протягом 7–8 днів. 10 % вихідного амлодипіну і 60 % метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.

Валсартан

Абсорбція. Після перорального застосування окремо валсартану його максимальні концентрації досягаються через 2–4 години. Середня абсолютна біодоступність становить

23 %. Прийом їжі знижує експозицію (як визначено за AUC) валсартану приблизно на 40 %, а максимальну концентрацію у плазмі крові (С_max) – приблизно на 50 %, хоча приблизно через 8 годин після застосування концентрація валсартану є подібною у групах прийому препарату натще і після їди. Однак таке зменшення показника AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Об’єм розподілу валсартану у рівноважному стані після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 літрів, що вказуює на відсутність екстенсивного розподілу валсартану. Валсартан активно зв’язується з білками сироватки крові (94–97 %), головним чином з альбумінами сироватки крові.

Біотрансформація. Валсартан не трансформується значною мірою, оскільки лише приблизно 20 % дози виводиться у вигляді метаболітів. Гідроксиметаболіт було ідентифіковано у плазмі крові у низьких концентраціях (менше 10 % від AUC валсартану). Цей метаболіт фармакологічно неактивний.

Виведення. Валсартан виводиться переважно з калом (приблизно 83 % дози) і сечею (приблизно 13 % дози), головним чином у вигляді незміненого препарату. Після внутрішньовенного введення плазмовий кліренс валсартану становить близько 2 л/годину, а нирковий кліренс – 0,62 л/годину (приблизно 30 % від загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану – 6 годин.

Гідрохлоротіазид

Абсорбція. Абсорбція гідрохлоротіазиду після перорального застосування відбувається швидко (Т_max приблизно 2 години). Підвищення середнього AUC є лінійним і пропорційним дозі при застосуванні у терапевтичному діапазоні доз. Не спостерігається змін кінетики гідрохлоротіазиду при повторному застосуванні, а кумуляція була мінімальною при прийомі 1 раз на добу. При одночасному прийомі з їжею відмічалось як підвищення, так і зниження системної доступності гідрохлоротіазиду порівняно з прийомом натще. Вираженість цих ефектів незначна і має невелику клінічну значущість. Абсолютна біодоступність гідрохлоротіазиду становить 60 – 80 % після перорального застосування.

Розподіл. Видимий об’єм розподілу становить 4–8 л/кг. Гідрохлоротіазид у циркулюючій крові зв’язується з білками плазми крові (40–70 %), головним чином з альбумінами сироватки крові. Гідрохлоротіазид також накопичується в еритроцитах у рівнях, що у 1,8 раза перевищують рівні у плазмі крові.

Біотрансформація. Гідрохлоротіазид виводиться у незміненому вигляді.

Виведення. Більше 95 % абсорбованої дози виводиться у незміненому вигляді з сечею. Нирковий кліренс складається з пасивної фільтрації і активної секреції в ниркових канальцях. Період напіввиведення – 6–15 годин.

Окремі групи пацієнтів

Діти (віком до 18 років)

Немає даних щодо фармакокінетики у дітей.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Час до досягнення С_max амлодипіну подібний у молодих та літніх пацієнтів. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що спричинює підвищення показника площі під кривою (AUC) та періоду напіввиведення. Середній системний показник AUC валсартану вищий на 70 % у пацієнтів літнього віку, ніж у молодших пацієнтів, тому з обережністю підвищують дозу таким пацієнтам.

Системна експозиція валсартану дещо вища у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами, але це не має клінічної значущості.

Обмежені дані вказують на те, що системний кліренс гідрохлоротіазиду знижений як у здорових добровольців літнього віку, так і у пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією порівняно з молодшими здоровими добровольцями.

Оскільки три компоненти препарату однаково добре переносяться молодими пацієнтами та пацієнтами літнього віку, рекомендовано звичайний режим дозування.

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок суттєво не впливає на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося, для препарату, нирковий кліренс якого становить лише 30 % загального плазмового кліренсу, не спостерігалося взаємозв’язку між функцією нирок і системною експозицією валсартану.

Тому пацієнти з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості можуть застосовувати препарат у звичайній початковій дозі.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки кліренс амлодипіну знижений, що призводить до збільшення показника AUC приблизно на 40–60 %. У середньому у пацієнтів з хронічними захворюваннями легкого та помірного ступеня тяжкості експозиція (визначено за показником AUC) валсартану у 2 рази вища, ніж у дорослих добровольців (згруповано за віком, статтю і масою тіла). З обережністю слід призначати препарат пацієнтам із захворюваннями печінки.

Комбінація амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид не тестувалася щодо генотоксичності та канцерогенності, оскільки не спостерігалось ознак взаємодії між цими препаратами, що представлені на ринку протягом тривалого часу. Однак амлодипін, валсартан і гідрохлоротіазид протестовані індивідуально стосовно генотоксичності та канцерогенності; були отримані негативні результати.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих пацієнтів з артеріальним тиском, адекватно контрольованим комбінацією амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду, які застосовують як три окремих препарати або як два препарати, один з яких є комбінованим.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до діючих речовин, інших сульфонамідів, похідних дигідропіридину або до будь-якої допоміжної речовини.

· Вагітніcть або планування вагітності (див. «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

• Порушення функції печінки, біліарний цироз або холестаз.
• Тяжкі порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <30 мл/хв/ 1,73 м²), анурія, а також перебування на діалізі.

• Супутнє застосування препарату Ексфорж Н із засобами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або з порушеннями функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²).
• Рефрактерна гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперкальціємія, симптоматична гіперурикемія.

• Тяжка гіпотензія.
• Шок (включаючи кардіогенний шок).

• Обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія та стеноз аорти тяжкого ступеня).
• Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії Ексфоржу Н з іншими лікарськими препаратами не проводились. У таблиці 1 представлено лише інформацію про взаємодію з іншими лікарськими препаратами, що відомі для кожної окремої діючої речовини.

Однак важливо враховувати, що препарат Ексфорж Н може посилювати гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних препаратів.

Таблиця 1

Подвійна блокада РААС з антагоністами рецепторів ангіотензину II, інгібіторами АПФ або аліскіреном

Клінічні дані продемонстрували, що подвійна блокада РААС за допомогою супутнього застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену пов’язана із підвищеним ризиком розвитку побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно із монотерапією речовиною, що впливає на РААС.

Особливості застосування.

Безпека та ефективність амлодипіну при гіпертонічному кризі не досліджувались.

Пацієнти з дефіцитом натрію та дегідратацією

Надмірна гіпотензія, включаючи ортостатичну гіпотензію, спостерігалася у 1,7% пацієнтів, які отримували максимальну дозу Ексфоржу Н (10 мг/320 мг/25 мг), у порівнянні з 1,8% пацієнтів, які отримували валсартан/гідрохлоротіазид (320 мг/25 мг), 0,4 % пацієнтів, які отримували амлодипін/валсартан (10 мг/320 мг), та 0,2% пацієнтів, які отримували гідрохлоротіазид/амлодипін (25 мг/10 мг), у контрольованому дослідженні за участю пацієнтів з помірною або тяжкою неускладненою гіпертензією.

У пацієнтів з дефіцитом солей та/або дегідратацією, які отримують діуретики у високих дозах, може виникати симптоматична артеріальна гіпотензія після початку застосування Ексфоржу Н. Рекомендовано коригувати такий стан перед застосуванням препарату Ексфорж Н або уважно спостерігати за пацієнтом на початку лікування.

Якщо при застосуванні препарату Ексфорж Н виникає виражена артеріальна гіпотензія, пацієнту слід надати горизонтального положення з припіднятими нижніми кінцівками і, якщо необхідно, внутрішньовенно інфузійно ввести фізіологічний розчин. Лікування можна продовжувати після стабілізації артеріального тиску.

Зміни рівнів електролітів сироватки крові

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид

У контрольованому дослідженні Ексфоржу Н протидіючий ефект валсартану 320 мг та гідрохлоротіазиду 25 мг на рівень калію в сироватці крові приблизно врівноважує один одного у багатьох хворих. В інших пацієнтів один або інший ефект може бути домінуючим.

Необхідно періодично перевіряти рівні електролітів сироватки крові, щоб визначити можливий електролітний дисбаланс.

Періодичне визначення рівнів електролітів і калію у сироватці крові слід проводити через відповідні проміжки часу для попередження можливого електролітного дисбалансу, особливо у пацієнтів з такими факторами ризику, як порушення функції нирок, лікування іншими препаратами та електролітний дисбаланс в анамнезі.

Валсартан

Одночасне застосування з калієвмісними добавками, калійзберігаючими діуретиками, замінниками солі, що містять калій, або іншими препаратами, що можуть підвищувати рівні калію (наприклад гепарином), не рекомендоване. При необхідності слід контролювати рівні калію.

Гідрохлоротіазид

Повідомлялося про розвиток гіпокаліємії при лікуванні тіазидними діуретиками, в тому числі гідрохлоротіазидом.

Лікування препаратом Ексфорж Н слід починати тільки після корекції гіпокаліємії та будь-якої співіснуючої гіпомагніемії. Тіазидні діуретики можуть призвести до появи гіпокаліємії або загострювати наявну гіпокаліємію. Тіазидні діуретики слід застосовувати з обережністю пацієнтам зі станами, що включають втрату калію, наприклад, солевтратна нефропатія та преренальне (кардіогенне) порушення функції нирок. Якщо гіпокаліємія розвивається під час терапії гідрохлоротіазидом, застосування Ексфоржу Н слід припинити до стабільної корекції калієвого балансу.

Лікування тіазидними діуретиками, включаючи гідрохлоротіазид, пов’язане з розвитком гіпонатріємії і гіпохлоремічного алкалозу або з загостренням існуючої гіпонатріємії. Спостерігається гіпонатріємія, що супроводжується неврологічними симптомами (нудота, прогресуюча дезорієнтація, апатія). Лікування гідрохлоротіазидом слід починати лише після корекції існуючої гіпонатріємії. У разі тяжкої або швидкої гіпонатріємії під час лікування Ексфоржом Н, застосування препарату слід припинити до нормалізації натріємії. Тіазиди, в тому числі гідрохлоротіазид, посилюють виведення магнію із сечею, що може призводити до гіпомагніємії. При застосуванні тіазидних діуретиків знижується екскреція кальцію, що може призводити до гіперкальціємії.

Всім пацієнтам, які отримують тіазидні діуретики, необхідний проводити періодичний моніторинг рівня електролітів, особливо калію, натрію та магнію.

Порушення функції нирок

Тіазидні діуретики можуть прискорити азотемію у пацієнтів з хронічним захворюванням нирок.

При застосуванні препарату Ексфорж Н рекомендовано періодично контролювати рівень калію, креатиніну та сечової кислоти у сироватці крові пацієнтів з порушенням функції нирок. Ексфорж Н протипоказаний пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, анурією або пацієнтам, що знаходяться на діалізі.

Немає необхідності у коригуванні дози препарату Ексфорж Н пацієнтам з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості (ШКФ ≥30 мл/хв/1,73м²).

Стеноз ниркової артерії

Ексфорж H потрібно застосовувати з обережністю для лікування гіпертензії у пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом одиночної нирки, оскільки рівні сечовини та креатиніну в сироватці крові можуть збільшуватись.

Трансплантація нирки

На сьогодні немає інформації щодо безпеки застосування препарату Ексфорж Н пацієнтам, яким нещодавно проведено трансплантацію нирки.

Порушення функції печінки

Валсартан головним чином виводиться у незміненому вигляді з жовчю. Період напіввиведення амлодипіну подовжується та показник AUC (концентрація в плазмі – час) вищий у пацієнтів з порушеннями функції печінки; рекомендації щодо дозувань відсутні. Для пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та помірного ступеня тяжкості, що не супроводжуються холестазом, максимальна рекомендована доза валсартану становить 80 мг. З цієї причини препарат Ексфорж Н не показаний для такої групи пацієнтів.

Ангіоневротичний набряк.

Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, що можуть призвести до обструкції дихальних шляхів, і/або набряк обличчя, губ, глотки і/або язика спостерігалися у пацієнтів, які застосовували валсартан. Деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших препаратів, у тому числі інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Застосування Ексфоржу H слід негайно припинити при виникненні набряку Квінке; повторне застосування не рекомендоване.

Серцева недостатність та захворювання коронарних артерій/ стан після перенесеного інфаркту міокарда

Внаслідок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у пацієнтів із підвищеною чутливістю можуть очікуватися порушення функції нирок. У пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю, в яких функція нирок може залежати від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, лікування інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) і антагоністами ангіотензинових рецепторів призводить до олігурії та/або прогресуючої азотемії (рідко) з гострою нирковою недостатністю та/або летальним наслідком. Про подібні результати повідомлялося щодо валсартану. Оцінка хворих з серцевою недостатністю або після перенесеного інфаркту міокарда повинна завжди включати оцінку функції нирок.

У довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні амлодипіну (PRAISE-2) в пацієнтів із серцевою недостатністю неішемічного походження класу III і IV за класифікацією NYHA (Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку легень була вищою, не зважаючи на незначну різницю у появі чи погіршенні серцевої недостатності у порівнянні з такою при астосуванні плацебо.

Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій та летального наслідку.

Рекомендовано з обережністю призначати препарат пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій, особливо у максимальній дозі Ексфоржу Н – 10 мг/320 мг/

25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату цій групі пацієнтів обмежені.

Стеноз аортального і мітрального клапанів

Як і при застосуванні інших вазодилататорів, з особливою обережністю призначають препарат пацієнтам зі стенозом аортального і мітрального клапанів невисокого ступеня.

Вагітність

Лікування антагоністами рецепторів ангіотензину II (AРАІІ) не слід починати під час вагітності. Якщо продовження терапії АРАІІ є необхідним, пацієнтам, які планують вагітність, необхідно перейти на лікування альтернативними антигіпертензивними засобами, які мають встановлений профіль безпеки для застосування вагітним. У разі настання вагітності лікування AРАII потрібно негайно припинити і, якщо необхідно, почати альтернативну терапію.

Первинний гіперальдостеронізм

Пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом не слід лікувати антагоністом ангіотензину ІІ валсартаном, оскільки у них не активована система ренін-ангіотензин. Тому препарат Ексфорж Н не рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Системний червоний вовчак

Повідомлялось, що тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, загострюють або активують перебіг системного червоного вовчака.

Інші порушення метаболізму

Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть змінювати толерантність до глюкози і підвищувати рівні холестерину, тригліцеридів і сечової кислоти у сироватці крові. Може виникнути необхідність у коригуванні дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних засобів пацієнтам із цукровим діабетом.

Оскільки Ексфорж Н містить гідрохлоротіазид, він протипоказаний при системній гіперурикемії. Гідрохлоротіазид може підвищувати рівні сечової кислоти в сироватці крові внаслідок зниження кліренсу сечової кислоти та може спричиняти загострення гіперурикемії, а також раптову подагру у чутливих пацієнтів.

Тіазиди можуть послаблювати екскрецію кальцію з сечею і спричиняти періодичне та незначне підвищення рівня кальцію у сироватці крові при відсутності відомих порушень метаболізму кальцію. Застосування Ексфоржу Н слід припинити, якщо під час лікування розвивається гіперкальціємія. Під час лікування тіазидами періодично слід контролювати рівень кальцію в сироватці крові. Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Слід припинити застосування тіазидів перед проведенням тестів щодо функції паращитовидної залози.

Фоточутливість

Про випадки реакцій фоточутливості повідомлялось при застосуванні тіазидних діуретиків. Якщо реакції фоточутливості виникають протягом прийому препарату Ексфорж Н, рекомендовано припинити лікування. Якщо відновлення застосування діуретика вважається необхідним, рекомендовано захищати відкриті ділянки тіла від сонячних променів або штучного УФО.

Закритокутова глаукома

Застосування Гідрохлоротіазиду, сульфонаміду було асоційоване з алергійною реакцією, що призвела до гострої транзиторної міопії та закритокутової глаукоми. Симптоми включали гострий початок зниження гостроти зору або біль в очах та зазвичай з’являлися в перші години або перший тиждень після початку лікування. Нелікована закритокутова глаукома може призводити до необоротної втрати зору.

В першу чергу, необхідно якомога швидше припинити застосування гідрохлоротіазиду. Якщо внутрішньоочний тиск залишається не контрольованим, слід розглянути необхідність негайного медикаментозного або хірургічного лікування. Факторами ризику розвитку закритокутової глаукоми можуть бути алергічні реакції на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі.

Загальні

З обережністю призначають препарат пацієнтам, у яких спостерігалася гіперчутливість до інших антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ. Виникнення реакцій гіперчутливості до гідрохлоротіазиду більш ймовірне у пацієнтів з алергією та астмою.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Рекомендовано з обережністю, зокрема часто контролюючи артеріальний тиск, призначати препарат пацієнтам літнього віку, особливо максимальні дози Ексфоржу Н 10 мг/320 мг/25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату пацієнтам цієї групи обмежені.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Існують докази того, що супутнє застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищує ризик гіпотензії, може призводити до підвищення випадків гіпотензії, гіперкаліємії та порушень функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність).

У зв'язку з цим подвійна блокада РААС шляхом супутнього застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується.

Якщо подвійна блокада потрібна, то її слід проводити під ретельним наглядом фахівця і при постійному контролі функції нирок, рівня електролітів і артеріального тиску. Супутнє застосування інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину II не рекомендується пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Амлодипін

Дослідження щодо безпеки застосування амлодипіну під час вагітності не проводились. У дослідженнях на тваринах репродуктивна токсичність спостерігалася при застосуванні високих доз. Застосування під час вагітності рекомендовано, тільки якщо відсутній більш безпечний альтернативний лікарський засіб та якщо захворювання несе більший ризик для вагітної та плода.

Валсартан

Препарат протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і, якщо необхідно, – замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним.

Гідрохлоротіазид

Досвід застосування гідрохлоротіазиду в період вагітності, особливо в І триместрі, обмежений. Даних, отриманих під час досліджень на тваринах, недостатньо.

Гідрохлоротіазид проникає через плаценту. Фармакологічний механізм дії гідрохлоротіазиду дає можливість стверджувати, що застосування цього препарату в період ІІ та ІІІ триместрів вагітності може порушувати фетоплацентарну перфузію і спричиняти виникнення фетальних та неонатальних реакцій, таких як жовтяниця, порушення електролітного балансу і тромбоцитопенія, а також може асоціюватися з іншими побічними реакціями, що спостерігаються у дорослих.

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид

Немає досвіду застосування препарату Ексфорж Н вагітним жінкам. Наявні дані стосовно компонентів препарату дають можливість стверджувати, що застосування Ексфоржу Н протипоказано.

Період годування груддю

Амлодипін виводиться у грудне молоко. Частка материнської дози, отриманої немовлям, оцінювалася з межквартильним діапазоном 3–7%, максимально 15%. Вплив амлодипіну на немовля невідомий. Інформація щодо застосуванння валсартану під час годування груддю відсутня. Гідрохлоротіазид виявляється у грудному молоці у невеликих кількостях. Тіазиди у високих дозах, що викликають сильний діурез, можуть перешкоджати виробленню грудного молока.

Застосування Ексфоржу Н протипоказано протягом періоду годування груддю.

Фертильність

Клінічних досліджень, пов’язаних із застосуванням Ексфоржу Н, щодо фертильності немає.

Валсартан

Валсартан не мав жодного шкідливого впливу на репродуктивну функцію самців або самок щурів при пероральних дозах до 200 мг/кг/добу. Ця доза в 6 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини, розраховану в мг/м² (розрахунки передбачають пероральну дозу 320 мг/добу для пацієнта з масою тіла 60 кг).

Амлодипін

У деяких пацієнтів, які отримували блокатори кальцієвих каналів, були зареєстровані оборотні біохімічні зміни головок сперматозоїдів. Клінічні дані є недостатніми щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність. В одному дослідженні на щурах було виявлено несприятливі впливи на чоловічу фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У пацієнтів, що застосовують Ексфорж Н, може виникати запаморочення чи відчуття слабкості після прийому препарату, тому вони повинні враховувати це під час керування автотранспортом та роботи з потенційно небезпечними механізмами.

Амлодипін може слабко або помірно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Якщо пацієнти під час застосування амлодипіну відчувають запаморочення, головний біль, втому або нудоту, їхня реакція може порушуватися.

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування

Ексфорж Н можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою, в один і той же час доби, бажано вранці.

Дозування

Рекомендована доза препарату Ексфорж Н – 1 таблетка на добу, бажано вранці.

Перед переходом на застосування препарату Ексфорж Н стан пацієнта повинен бути контрольованим незмінними дозами монопрепаратів, які приймають одночасно. Доза Ексфоржу Н повинна залежати від доз окремих компонентів комбінації, що застосовуються на момент зміни препарату.

Максимальна рекомендована доза препарату Ексфорж Н – 10 мг/320 мг/25 мг.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Оскільки до складу препарату входить гідрохлоротіазид, препарат Ексфорж Н протипоказаний пацієнтам з анурією та тяжкими порушеннями функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <30 мл/хв/1,73 м²).

Немає необхідності у коригуванні дози пацієнтам з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості.

Порушення функції печінки

Оскільки до складу препарату входить валсартан, препарат Ексфорж Н протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки. Пацієнтам з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості, що не супроводжуються холестазом, максимальна рекомендована доза валсартану становить 80 мг, і тому Ексфорж Н не показаний для цієї групи пацієнтів. Пацієнтам з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості рекомендації щодо дозування амлодипіну не встановлені. При переведенні пацієнтів з гіпертонічною хворобою з порушенням функції печінки на Ексфорж Н потрібно використовувати найнижчу доступну дозу амлодипіну.

Серцева недостатність та захворювання коронарних артерій

Досвід застосування препарату Ексфорж Н, особливо у максимальних дозах, пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій обмежений. Рекомендовано з обережністю застосовувати препарат пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій, особливо максимальну дозу Ексфоржу Н 10 мг/320 мг/25 мг.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Рекомендовано з обережністю, зокрема часто контролюючи артеріальний тиск, призначати препарат пацієнтам літнього віку, особливо максимальну дозу Ексфоржу Н 10 мг/320 мг/25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату цій групі пацієнтів обмежені. При переведенні пацієнтів літнього віку на Ексфорж Н потрібно використовувати найнижчу доступну дозу амлодипіну.

Педіатрична популяція

Немає відповідних даних про застосування Ексфоржу Н пацієнтам педіатричної популяції (пацієнтів віком до 18 років) за показанням артеріальна гіпертензія.

Діти.

Безпека та ефективність застосування дітям не встановлена, тому препарат не застосовують пацієнтам цієї вікової групи.

Передозування.

Симптоми

Немає даних про передозування препарату Ексфорж Н. Основний симптом передозування – можлива виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Передозування амлодипіну може призводити до вираженої вазодилатації периферичних судин і, можливо, рефлекторної тахікардії. Повідомлялося про виражену і потенційну пролонговану системну гіпотензію, включаючи шок з летальним наслідком.

Лікування

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид

Клінічно виражена артеріальна гіпотензія при передозуванні препарату Ексфорж Н потребує активної підтримки серцево-судинної системи, включаючи частий моніторинг функції серця і дихальної системи, утримання нижніх кінцівок у припіднятому положенні, контроль об’єму циркулюючої крові та діурезу. Судинозвужувальні препарати можуть бути доречними для відновлення тонусу судин і артеріального тиску за умови, що немає протипоказань для їх застосування. Внутрішньовенне введення кальцію глюконату може бути ефективним для реверсії ефектів блокади кальцієвих каналів.

Амлодипін

Якщо після прийому препарату минуло небагато часу, слід розглянути питання про індукцію блювання або промивання шлунка. При призначенні активованого вугілля здоровим добровольцям відразу або через 2 години після прийому амлодипіну абсорбція амлодипіну виражено знижувалась.

Малоймовірно, що амлодипін виводиться при гемодіалізі.

Валсартан

Малоймовірно, що валсартан виводиться при гемодіалізі.

Гідрохлоротіазид

Передозування гідрохлоротіазидом супроводжується дефіцитом електролітів (гіпокаліємією, гіпохлоремією) і гіповолемією внаслідок надмірного діурезу. Найчастішими симптомами передозування є нудота і сонливість. Гіпокаліємія може призводити до спазмів м’язів та/або загострення аритмії, пов’язаної з одночасним застосуванням глікозидів наперстянки або деяких антиаритмічних лікарських препаратів.

Рівень, до якого гідрохлоротіазид виводиться при проведенні гемодіалізу, не встановлений.

Побічні реакції.

Профіль безпеки застосування Ексфоржу Н, представлений нижче, базується на клінічних дослідженнях препарату та відомому профілю безпеки окремих його компонентів: амлодипіну, валсартану та гідрохлоротіазиду.

Резюме профілю безпеки

Безпека застосування Ексфоржу Н оцінювалась за максимальною дозою 10 мг/ 320 мг / 25 мг в контрольованому короткостроковому (8 тижнів) клінічному дослідженні за участю 2271 пацієнта, 582 з яких отримали валсартан у поєднанні з амлодипіном та гідрохлоротіазидом. Побічні реакції, як правило, були легкими та минущими і лише рідко вимагали припинення терапії. У цьому активному контрольованому клінічному дослідженні найбільш поширеними причинами припинення терапії із застосуванням Ексфоржу Н були запаморочення та гіпотензія (0,7%).

У 8-тижневому контрольованому клінічному дослідженні не спостерігали жодних суттєвих нових або неочікуваних побічних ефектів при застосуванні потрійної терапії у порівнянні з відомими ефектами монотерапії або подвійної терапії компонентами препарату.

У 8-тижневому контрольованому клінічному дослідженні зміни лабораторних показників, що спостерігалися при застосуванні Ексфоржу Н, були незначними і відповідали фармакологічному механізму дії монотерапевтичних засобів. Наявність валсартану в потрійній комбінації послаблює гіпокаліємічний ефект гідрохлоротіазиду.

Побічні реакції, подані у таблиці 2 за класами систем органів (MedDRA) та частотою, представлені стосовно Ексфоржу Н (амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид) і окремо стосовно амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду.

Дуже часто: ≥1/10; часто: від ≥1/100 до <1/10; нечасто: від ≥1/1 000 до <1/100; рідко: від ≥1/10 000 до <1/1 000; дуже рідко: <1/10 000; невідомо (неможливо визначити за наявними даними).

Таблиця 2

*Більш пов’язано з холестазом.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ^оС в захищеному від вологи місці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері; по 1 або 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробники.

1. Новартіс Фарма Штейн АГ/Novartis Pharma Stein AG.

2. Новартіс Фармасьютика С. А., Іспанія/Novartis Farmaceutica S. A., Spain.

Місцезнаходження виробників та адреси місць провадження їхньої діяльності.

1. Шаффхауcерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія/

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland

2. Ронда де Санта Марія 158, 08210 Барбера дель Валлес, Барселона, Іспанія/

Ronda de Santa Maria 158, 08210 Barbera del Valles, Barcelona, Spain.