Доцетаксел-вiста конц д/р-ну д/iнф 20мг/мл 1мл №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДОЦЕТАКСЕЛ-ВІСТА

(Docetaxel-VIsta)

Склад:

діюча речовина: доцетаксел;

1 мл концентрату містить 20 мг доцетакселу;

допоміжні речовини: полісорбат 80, повідон, кислота лимонна безводна, етанол безводний.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, маслянистий, блідо-жовтий розчин.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Таксани. Код АТХ L01C D02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Доцетаксел − антинеопластичний препарат, механізм дії якого базується на сприянні об’єднанню тубуліну у стабільні мікротрубочки та інгібуванні їхнього розпаду, що веде до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів.

Дослідження in vitro продемонстрували, що доцетаксел порушує мікротубулярну мережу, яка відіграє важливу роль у реалізації життєвих функцій клітини як під час мітозу, так і в інтерфазі.

Клоногенний аналіз in vitro показав цитотоксичність доцетакселу щодо різних ліній пухлинних клітин тварин і людини, а також до клітин щойно видалених пухлин людини. Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких (хоча і не всіх) клітинних ліній, у яких відбувається експресія р-глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. У дослідженнях in vivo виявилося, що дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється в експериментах широким спектром протипухлинної активності щодо поширених пухлин: як експериментальних пухлин тварин, так і прищеплених людських пухлин.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Фармакокінетику доцетакселу вивчали в дослідженнях I фази у пацієнтів, хворих на рак, після призначення 20-115 мг/м² препарату. Фармакокінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α-, β- та γ-фаз 4 хв, 36 хв та 11,1 години відповідно. Така тривалість цього показника в останній фазі частково зумовлена відносно повільним відтоком із периферійної камери.

Розподіл. Після застосування дози 100 мг/м², яку вводили інфузійно протягом 1 години, середня максимальна концентрація препарату у плазмі крові (Сmax) – 3,7 мкг/мл – була отримана з відповідною площею під фармакокінетичною кривою «концентрація – час» (AUC) 4,6 мкг/мл/годину. Середні показники загального кліренсу та рівноважного об’єму розподілу препарату становили відповідно 21 л/м²/год та 113 л. Міжіндивідуальні відмінності загального кліренсу досягали приблизно 50 %. Доцетаксел зв’язується з білками плазми крові більше ніж на 95 %.

Елімінація. За участю трьох хворих на рак було проведено дослідження із застосуванням радіоізотопу ¹⁴С-доцетакселу. Після окисного метаболізму трет-бутилової ефірної групи під дією цитохрому Р450 доцетаксел виводився як із сечею, так і з калом протягом 7 днів; екскреція із сечею становила 6 %, із калом – 75 % кількості введеного радіоізотопу. Близько 80 % ізотопу, що містився у калі, виводилося протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох другорядних метаболітів та дуже малої кількості препарату у незміненому вигляді.

Особливі групи пацієнтів.

Вік та стать. Популяційний аналіз фармакокінетики доцетакселу проводився за участю 577 пацієнтів. Фармакокінетичні показники, що оцінювалися за допомогою цієї моделі, були дуже подібні до тих, які були отримані під час досліджень I фази. На фармакокінетику препарату не впливали ані вік, ані стать пацієнтів.

Печінкова дисфункція. У невеликої кількості пацієнтів (n=23), у яких за даними біохімічного аналізу крові були легкі та помірні порушення функції печінки (рівні АЛТ, АСТ у ≥1,5 раза вищі за верхню межу норми (ВМН), разом зі зростанням рівня лужної фосфатази ≥2,5 раза вище за ВМН) загальний кліренс препарату знижувався в середньому на 27 % (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Затримка рідини в організмі. Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих із легкою або помірною затримкою рідини в організмі; даних про кліренс доцетакселу у хворих із тяжкою затримкою рідини в організмі немає.

Комбінована терапія.

При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх одночасному застосуванні.

Клінічне дослідження I фази, у якому оцінювався вплив капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та навпаки, не виявило ні впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (C_max та AUC), ні впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну – 5’-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридину).

Кліренс доцетакселу, що застосовувався у комбінації з цисплатином, був подібний до такого при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, подібний до такого при монотерапії цисплатином.

Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу у 12 пацієнтів із солідними пухлинами не змінювало фармакокінетику жодного з цих лікарських засобів.

Вплив преднізону на фармакокінетику доцетакселу після стандартної премедикації дексаметазоном вивчався у 42 пацієнтів. Не спостерігалося впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози

Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом призначений для ад’ювантної терапії хворих з:

· операбельним раком молочної залози з ураженням лімфовузлів;

· операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів.

Хворим з операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів ад’ювантну терапію потрібно проводити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози. Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих із місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичної терапії з приводу цього захворювання.

Доцетаксел як монотерапія призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний препарат.

Доцетаксел у комбінації з трастузумабом призначений для лікування хворих із метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією НЕR-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапії з приводу метастазів.

Доцетаксел у комбінації з капецитабіном призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легені

Доцетаксел показаний для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастазуючим недрібноклітинним раком легені після неефективної хіміотерапії із застосуванням препаратів платини.

У комбінації з цисплатином доцетаксел показаний для лікування хворих з неоперабельним місцевопрогресуючим або метастазуючим недрібноклітинним раком легені, якщо попередню хіміотерапію з приводу цього стану не проводили.

Рак голови та шиї

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом доцетаксел показаний для індукційної терапії хворих з місцевопрогресуючою сквамозною карциномою у ділянці голови та шиї.

Рак передміхурової залози

У комбінації з преднізоном або преднізолоном доцетаксел показаний для лікування хворих з гормонорефрактерним метастазуючим раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка

У комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом доцетаксел показаний для лікування хворих із метастазуючою аденокарциномою шлунка, в тому числі аденокарциномою гастроезофагеального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапії з приводу метастазів.

Протипоказання.

Доцетаксел протипоказаний хворим, у яких в анамнезі є тяжкі реакції гіперчутливості на введення доцетакселу або полісорбату 80; хворим із показником кількості нейтрофілів менше ніж 1500/мм³; хворим із вираженим порушенням функції печінки.

Протипоказання для інших лікарських засобів слід брати до уваги при комбінації з доцетакселом.

Особливі заходи безпеки.

Доцетаксел – протипухлинний засіб, потенційно токсична речовина, тому необхідно бути обережними при приготуванні і застосуванні розчину. При роботі з доцетакселом слід користуватися медичними гумовими рукавичками. У разі потрапляння концентрату або інфузійного розчину на шкіру її слід негайно ретельно промити водою з милом. Якщо концентрат або інфузійний розчин потрапив на слизові оболонки, місце ураження треба негайно ретельно промити водою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro продемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які викликають індукцію цитохрому P450-3A, інгібують його або метаболізуються під його дією (а отже, можуть обумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, кетоконазол, еритроміцин. У зв’язку з цим слід з обережністю одночасно застосовувати ці лікарські засоби, враховуючи ризик клінічно значущої взаємодії.

У разі комбінованого застосування препарату з інгібіторами CYP3A4 може збільшуватися частота побічних реакцій доцетакселу внаслідок зниження його метаболізму. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, із кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином та вориконазолом), рекомендовано здійснювати ретельний клінічний нагляд та корекцію дози доцетакселу під час лікування потужними інгібіторами CYP 3A4 (див. розділ «Особливості застосування»). У фармакокінетичному дослідженні за участю 7 пацієнтів було продемонстровано, що одночасне застосування доцетакселу з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом призводить до суттєвого зниження кліренсу доцетакселу на 49 %.

Фармакокінетика доцетакселу на тлі застосування преднізону вивчалася у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується ферментом CYP3A4, а преднізон є відомим індуктором ферменту CYP3A4. Не спостерігалося статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Доцетаксел значною мірою зв’язується з білками плазми крові (>95 %). Хоча можливі взаємодії цього препарату при його одночасному прийомі з іншими лікарськими засобами формально не досліджувалися in vivo, за даними досліджень in vitro препарати, які також мають високий рівень зв’язування з білками плазми крові (наприклад, еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат), не погіршували зв’язування доцетакселу з білками плазми. Крім того, не погіршує зв’язування доцетакселу з білками плазми і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв’язування з білками плазми дигітоксину.

Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному застосуванні цих препаратів.

Існують обмежені дані, отримані за результатами одного неконтрольованого дослідження, що дають змогу припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. При застосуванні комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50 % перевищував рівні цього показника, що були визначені на тлі монотерапії карбоплатином у раніше проведених дослідженнях.

Особливості застосування.

У пацієнтів із раком молочної залози або недрібноклітинним раком легень за відсутності протипоказань премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад, 8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до призначення доцетакселу, може зменшити частоту розвитку та вираженість затримки рідини в організмі та реакцій гіперчутливості. У пацієнтів із раком простати премедикація проводиться пероральним препаратом дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до початку інфузії доцетакселу.

Гематологічні зміни при застосуванні препарату.

Найчастіша побічна реакція при лікуванні доцетакселом – нейтропенія. Найнижчі рівні нейтрофілів спостерігалися в середньому на 7-й день лікування, але час досягнення піка нейтропенії міг бути коротшим у пацієнтів, які раніше неодноразово отримували курс протипухлинної терапії. У всіх пацієнтів, які приймають доцетаксел, необхідно проводити ретельний моніторинг картини периферичної крові. Доцетаксел можна вводити повторно у складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥1500 клітин/мл³.

Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (<500 клітин/мл³ протягом 7 днів або довше), рекомендується зменшити дозу препарату в наступному циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У пацієнтів, які отримували комбіновану терапію доцетакселом, цисплатином та

5-фторурацилом (TCF), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо застосовувався гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ). Пацієнти, які лікуються TCF, для зниження ризику ускладнених нейтропеній (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або нейтропенічних інфекцій) повинні отримувати профілактично Г-КСФ. Пацієнти, які лікуються TCF, повинні перебувати під пильним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом (TAC), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо хворі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію TAC з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ з метою зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії або нейтропенічної інфекції). Пацієнти, які отримують лікування за схемою TAC, повинні перебувати під ретельним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту.

Рекомендується дотримуватися обережності при застосуванні препарату пацієнтам із нейтропенією, особливо за наявності підвищеного ризику шлунково-кишкових ускладнень. Хоча більшість таких випадків виникали під час першого або другого циклу хіміотерапії за схемою із доцетакселом, ентероколіт може розвинутися у будь-який час та здатний призвести до летального наслідку вже у перший день після виникнення. За пацієнтами необхідно ретельно спостерігати на предмет ранніх проявів серйозних токсичних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Реакції гіперчутливості.

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів щодо можливих реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузії. Реакції гіперчутливості можуть розвиватися вже в перші хвилини після початку інфузії доцетакселу, тому слід мати в наявності всі необхідні засоби для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Реакція гіперчутливості з незначними симптомами, такими як почервоніння або локалізовані реакції з боку шкіри, не потребує переривання терапії. Однак тяжкі реакції, такі як виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм чи генералізовані висипання/еритема, або (у дуже рідких випадках) анафілаксія з летальним наслідком, потребують негайного припинення введення доцетакселу та проведення відповідної терапії. Пацієнтам, які перенесли тяжку реакцію гіперчутливості, повторне застосування доцетакселу не показане. Пацієнти, у яких раніше спостерігалася реакція гіперчутливості на паклітаксел, можуть мати підвищений ризик розвитку реакції гіперчутливості на доцетаксел, в тому числі більш тяжкої реакції гіперчутливості. За цими пацієнтами слід вести ретельний нагляд на початку терапії доцетакселом.

Реакції з боку шкіри.

Спостерігалися випадки розвитку локалізованої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах стоп), що супроводжувалася набряком та подальшою десквамацією епітелію. Повідомляли також про випадки тяжких симптомів, наприклад поширених шкірних висипань із подальшою десквамацією епітелію, які обумовлювали необхідність переривання лікування доцетакселом або повної відміни препарату.

Затримка рідини в організмі.

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких спостерігається значна затримка рідини в організмі, наприклад у вигляді плеврального, перикардіального випоту та асциту.

Респіраторні розлади.

Зафіксовано випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціального захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які можуть бути летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися випадки променевого пневмоніту.

При виникненні нових легеневих симптомів або посиленні вже існуючих необхідно забезпечити пильний нагляд за пацієнтом, провести невідкладне обстеження та належне лікування. До встановлення діагнозу терапію доцетакселом рекомендується припинити. Раннє застосування засобів підтримувальної терапії може допомогти покращити стан пацієнта. Слід ретельно оцінити користь від поновлення терапії доцетакселом.

Пацієнти із порушеннями функції печінки.

Пацієнти, у яких на тлі монотерапії доцетакселом 100 мг/м² визначаються підвищені рівні трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН і лужної фосфатази більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, мають вищий ризик розвитку тяжких побічних реакцій, таких як летальний наслідок, у результаті токсичної дії препарату, в тому числі внаслідок сепсису та шлунково-кишкової кровотечі, а також фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, стоматит та астенія.

У зв’язку з цим рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів із підвищеним рівнем печінкових ферментів становить 75 мг/м²; рівень печінкових ферментів необхідно визначати перед початком лікування та перед кожним новим циклом хіміотерапії.

Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) і/або АЛТ і АСТ більше ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел, взагалі, не слід застосовувати, якщо немає нагальної потреби.

В опорному клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і

5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка одними з критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну – більше ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване. Препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає нагальної потреби. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим із порушеннями функції печінки немає.

Пацієнти із порушеннями функції нирок.

Даних про лікування доцетакселом пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок немає.

Нейротоксичність.

Виникнення серйозних периферичних нейротоксичних явищ вимагає зменшення дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Кардіотоксичність.

У пацієнтів, які приймали доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо якщо в попередньому курсі хіміотерапії застосовувалися антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), спостерігалися випадки розвитку серцевої недостатності. Така серцева недостатність могла бути помірною або тяжкою та асоціювалася з високим ризиком летального наслідку. Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, слід до початку терапії оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Під час лікування цими препаратами необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці), що допоможе виявити пацієнтів, у яких може розвинутися кардіальна дисфункція. Більш детальна інформація міститься у «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінованих схемах разом із доксорубіцином, 5-фторурацилом та/або циклофосфамідом, повідомляли про випадки розвитку шлуночкової аритмії, у тому числі шлуночкової тахікардії (іноді летальної) (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується виконати кардіологічне обстеження до початку лікування.

Розлади з боку органів зору.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки кістоподібного набряку макули (КНМ). Пацієнтам із порушеннями зору необхідно зробити невідкладне та повне офтальмологічне обстеження. У разі діагностування КНМ необхідно відмінити доцетаксел і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Інші застереження.

Протягом усього періоду лікування (як для чоловіків, так і для жінок) та упродовж принаймні 6 місяців після його припинення (лише для чоловіків) потрібно застосовувати методи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Слід уникати одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, із кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином та вориконазолом) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Додаткові застереження щодо застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії раку молочної залози.

Ускладнена нейтропенія.

Для пацієнтів, у яких розвивається ускладнена нейтропенія (тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекції), слід розглянути доцільність застосування Г-КСФ та зменшення дози доцетакселу.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту.

Такі симптоми, як біль у животі, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея (на тлі нейтропенії або без неї), можуть бути проявами серйозної гастроінтестинальної токсичності і вимагають негайного обстеження та лікування.

Застійна серцева недостатність (ЗСН).

Слід спостерігати за станом пацієнтів для виявлення можливих симптомів ЗСН під час лікування і в процесі подальшого спостереження. Зафіксовано, що у пацієнтів, які отримують терапію за схемою TAC з приводу раку молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, протягом першого року після лікування підвищується ризик розвитку ЗСН (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Побічні реакції»).

Лейкоз.

Ризик відстроченої маніфестації мієлодисплазії або розвитку гострого мієлолейкозу у пацієнтів, які лікувалися комбінацією TAC, обумовлює необхідність контролю основних гематологічних показників у процесі подальшого спостереження.

Пацієнти з метастазами у ≥4 лімфатичні вузли.

Оскільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфовузлів, не були статистично значущими для безрецидивної виживаності (БРВ) та загальної виживаності (ЗВ), у остаточному аналізі не було повною мірою продемонстровано позитивне співвідношення користь/ризик схеми терапії TAC у таких пацієнтів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти літнього віку.

Аналіз даних з безпеки у пацієнтів віком від 60 років, які отримували комбінацію доцетаксел + капецитабін, показав збільшення випадків побічних явищ ступеня вираженості 3-4, пов’язаних із лікуванням серйозних побічних явищ, пов’язаних із лікуванням, та ранньої відміни препарату через побічні явища порівняно з пацієнтами віком до 60 років.

Дані про застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом особам віком від 70 років відсутні.

Із 333 пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні 3 тижні у дослідженні раку передміхурової залози, 209 пацієнтів були віком від 65 років, а 68 пацієнтів були віком від 75 років. Серед пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні 3 тижні, пов’язані з лікуванням зміни у нігтях у пацієнтів віком від 65 років реєстрували на ≥10 % частіше, ніж у молодших пацієнтів. Зумовлені лікуванням випадки підвищення температури тіла, діареї, відсутності апетиту та периферичних набряків виникали у пацієнтів віком від 75 років на ≥10 % частіше, ніж у пацієнтів віком до 65 років.

Серед 300 пацієнтів (221 пацієнт у частині дослідження в рамках ІІІ фази і 79 пацієнтів у частині дослідження в рамках ІІ фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у дослідженні з вивчення раку шлунка, 74 пацієнти були віком від 65 років, а 4 пацієнти – віком від 75 років. Частота виникнення серйозних побічних ефектів у пацієнтів старшого віку була вищою, ніж у молодших пацієнтів. У пацієнтів віком від 65 років на ≥ 10 % частіше, ніж у молодших пацієнтів, виникали такі побічні ефекти (усіх ступенів вираженості): в’ялість, стоматит, нейтропенічна інфекція.

При застосуванні комбінації TCF слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.

Застереження щодо допоміжних речовин.

Цей лікарський засіб містить етиловий спирт, кількість якого становить 50 % від загального об’єму концентрату, тобто до 0,395 г (0,5 мл) на 1 флакон, що еквівалентно 10 мл пива або 4 мл вина.

Це обумовлює шкідливість препарату для тих пацієнтів, що страждають на алкоголізм, а також при лікуванні дітей та пацієнтів, що належать до груп високого ризику, наприклад осіб із захворюваннями печінки або з епілепсією.

Інструкції щодо застосування та поводження з препаратом.

(Особливі запобіжні заходи при видаленні невикористаних лікарських засобів або їх відходів)

Доцетаксел належить до антинеопластичних препаратів і, як і будь-який інший потенційно токсичний засіб, вимагає дотримання заходів безпеки при поводженні з ним та приготуванні його розчинів. При роботі з препаратом рекомендовано використовувати захисні рукавички.

Якщо концентрат препарату або його розчин для інфузій потрапив на шкіру або на слизові оболонки, потрібно негайно та ретельно змити його водою з милом.

Приготування розчину для внутрішньовенного введення.

Не застосовуйте інші препарати доцетакселу, що містять 2 флакони (концентрат та розчинник), із цим препаратом (Доцетаксел-Віста 20 мг/1 мл концентрату для розчину для інфузій, що містить лише 1 флакон).

Доцетаксел 20 мг/1 мл концентрату для приготування розчину для інфузій не потребує попереднього розчинення і готовий для додавання до розчину для інфузій.

Флакон призначений для одного використання, його слід використати негайно після першого відкриття.

Якщо флакони зберігаються у холодильнику, безпосередньо перед застосуванням слід залишити необхідну кількість коробок препарату Доцетаксел-Віста, концентрату для розчину для інфузій, при кімнатній температурі (нижче 25 ° C) на 5 хвилин.

Для того, щоб отримати необхідну для пацієнта дозу, може знадобитися декілька флаконів препарату Доцетаксел-Віста, концентрату для приготування розчину для інфузій. Дотримуючись правил асептики, слід набрати необхідну кількість Доцетакселу-Віста, концентрату для розчину для інфузій, використовуючи калібрований шприц.

У флаконі концентрація доцетакселу становить 20 мг/мл.

Необхідну кількість Доцетакселу-Віста, концентрату для розчину для інфузій, слід ввести у 250 мл пакет або флакон для інфузій, що містить 5 % розчин глюкози або 0,9 % розчин

(9 мг/мл) натрію хлориду для ін’єкцій.

Якщо пацієнту потрібна доза доцетакселу, більша за 200 мг, слід використовувати більший об’єм розчину для інфузій, щоб не перевищувати концентрацію доцетакселу 0,74 мг/мл.

Струснути пакет або флакон із розчином для інфузій, щоб їхній вміст перемішався із введеним концентратом.

Приготований розчин для інфузій слід використати протягом 8 годин при температурі нижче 25 ° C (у тому числі із врахуванням тривалості самої інфузії).

Перед застосуванням розчин доцетакселу для інфузії, як і усі препарати, призначені для парентерального введення, слід уважно оглянути. Розчини, що містять осад, використовувати не можна.

Невикористаний препарат або витратні матеріали підлягають знищенню у встановленому місцевими нормами порядку.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Даних про застосування доцетакселу вагітним жінкам немає. В експериментах на тваринах доцетаксел виявляв ембріотоксичний та фетотоксичний вплив; крім того, у пацюків застосування препарату призвело до зниження фертильності. Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, доцетаксел у разі застосування вагітним жінкам може завдати шкідливого впливу на плід. У зв’язку з цим доцетаксел не можна призначати під час вагітності, за винятком випадків, коли для цього існує нагальна потреба. Жінкам репродуктивного віку, які приймають доцетаксел, слід рекомендувати уникати вагітності і негайно повідомити лікаря у разі настання вагітності.

Протягом всього періоду лікування слід користуватися ефективними методами контрацепції.

Період годування груддю.

Доцетаксел є ліпофільною субстанцією, але невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Отже, враховуючи ризик розвитку побічних ефектів у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, протягом курсу лікування доцетакселом слід припинити годування груддю.

Фертильність.

У процесі доклінічних досліджень доцетаксел чинив генотоксичну дію і впливав на фертильність дослідних тварин-самців. Таким чином, чоловікам, які приймають доцетаксел, рекомендовано застосовувати належні засоби контрацепції під час лікування і впродовж 6 місяців після його припинення. Їм слід звернутися за консультацією щодо консервування сперми перед початком лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу доцетакселу на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилися.

Вміст алкоголю у цьому препараті та побічні ефекти цього препарату можуть порушувати здатність керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами (див.розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). У зв’язку з цим пацієнтів слід застерегти щодо можливого впливу вмісту алкоголю та побічних ефектів цього препарату на здатність керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами і рекомендувати їм не керувати транспортними засобами та не працювати зі складними механізмами, якщо у них під час лікування виникатимуть ці побічні ефекти.

Спосіб застосування та дози.

Застосування доцетакселу повинно обмежуватися відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Доцетаксел слід застосовувати виключно під наглядом лікаря, компетентного у проведенні протиракової хіміотерапії.

Рекомендовані дози.

При лікуванні раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку шлунка та раку голови та шиї можна застосовувати (якщо не протипоказано) премедикацію кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад, 8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів; першу дозу приймають за 1 день до першого введення доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу можна профілактично застосовувати Г-КСФ.

При лікуванні раку простати рекомендований режим премедикації пероральним дексаметазоном, враховуючи одночасне застосування преднізону або преднізолону, повинен включати прийом 8 мг препарату за 12 годин, за 3 години та за 1 годину до початку першої інфузії доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»).

Доцетаксел вводять інфузійно протягом однієї години кожні 3 тижні.

Рак молочної залози.

Для ад’ювантної терапії операбельного раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів та без нього рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², яку вводять через 1 годину після застосування доксорубіцину (50 мг/м²) та циклофосфаміду (500 мг/м²) кожні 3 тижні, всього 6 циклів (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Для лікування пацієнток із місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози рекомендована доза доцетакселу для монотерапії становить 100 мг/м². Як терапію першої лінії доцетаксел 75 мг/м² застосовують у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м²).

У комбінації з трастузумабом (що вводиться щотижня) доцетаксел застосовують у рекомендованій дозі 100 мг/м² кожні 3 тижні. В опорному клінічному дослідженні доцетакселу першу інфузію препарату проводили наступного дня після введення першої дози трастузумабу. В подальшому дози доцетакселу призначалися негайно після завершення інфузій трастузумабу, якщо щойно введений трастузумаб добре переносився хворим. Особливості дозування та способу призначення трастузумабу викладені у «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У комбінації з капецитабіном доцетаксел застосовують у рекомендованій дозі 75 мг/м² кожні 3 тижні; капецитабін при цьому вводять у дозі 1250 мг/м² 2 рази на добу (не пізніше ніж через 30 хв після їди) протягом 2 тижнів з подальшою 1-тижневою перервою. Особливості розрахунку дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла викладені у «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

Недрібноклітинний рак легень.

При лікуванні пацієнтів із недрібноклітинним раком легень, які раніше не отримували хіміотерапію, рекомендовано застосування доцетакселу в дозі 75 мг/м², одразу після чого вводять цисплатин 75 мг/м² протягом 30-60 хвилин. Для лікування пацієнтів, для яких раніше хіміотерапія препаратами на основі платини виявилася неуспішною, рекомендовано монотерапію доцетакселом у дозі 75 мг/м².

Рак простати. Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². При цьому безперервним курсом призначається також преднізон або преднізолон 5 мг 2 рази на добу перорально

(див. розділ «Фармакодинаміка»).

Аденокарцинома шлунка.

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого призначають цисплатин 75 мг/м² інфузійно протягом 1-3 годин (обидва препарати застосовують лише в 1-й день циклу). Негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (750 мг/м²/добу), що продовжується безперервно 5 діб. Цей цикл повторюється кожні 3 тижні. При цьому пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (отримувати достатньо рідини) на тлі введення цисплатину. Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії потрібно профілактично застосовувати

Г-КСФ (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Рак голови та шиї.

Пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (до та після введення цисплатину). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії можна профілактично застосовувати Г-КСФ. Всі пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях TAX 323 і TAX 324 у складі груп, яким призначали доцетаксел, отримували антибіотики з метою профілактики.

Індукційна хіміотерапія, після якої призначають променеву терапію (згідно з даними дослідження TAX 323).

Для індукційної хіміотерапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозноклітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу призначають цисплатин 75 мг/м² інфузійно протягом 1-3 годин. Негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (750 мг/м²/добу), яка продовжується безперервно 5 діб. У такому режимі ці препарати призначають кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати променеву терапію.

Індукційна хіміотерапія, після якої призначають хіміорадіотерапію (згідно з даними дослідження TAX 324).

Для індукційної хіміотерапії місцевопрогресуючої СККГШ (технічно нерезектабельної, з низькою імовірністю проведення хірургічного лікування або необхідністю застосування органозберігаючого підходу) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу призначають цисплатин 100 мг/м² інфузійно протягом 0,5-3 годин. Негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (1000 мг/м²/добу), яка продовжується безперервно 4 доби. В такому режимі ці препарати призначають кожні 3 тижні протягом 5 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати хіміорадіотерапію.

Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних «Загальних характеристиках лікарського засобу».

Корекція дози під час лікування.

Загальні принципи.

Доцетаксел слід застосовувати за умови, що кількість нейтрофілів становить

≥1500 клітин/мм³. Якщо на тлі терапії доцетакселом розвивається фебрильна нейтропенія або кількість нейтрофілів становить <500 клітин/мм³ протягом більше одного тижня або виникають гострі тяжкі чи поступово наростають кумулятивні реакції з боку шкіри, або значно виражена периферійна нейропатія, дозу доцетакселу слід зменшити зі 100 до 75 мг/м² і/або із 75 до 60 мг/м². Якщо подібні реакції спостерігаються і на тлі прийому дози 60 мг/м², препарат слід відмінити.

Ад’ювантна терапія раку молочної залози.

Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію доцетакселом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема TAC), слід зважити доцільність первинної профілактики за допомогою Г-КСФ. Пацієнтам, у яких розвивається фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція, слід зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м² у всіх подальших циклах лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких розвинувся стоматит III або IV ступеня вираженості, необхідно зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м².

У комбінації з цисплатином.

Для пацієнтів, у яких під час попереднього курсу на тлі прийому доцетакселу в дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином пік зниження рівня лейкоцитів був <25 000 клітин/мм³, для пацієнтів, у яких на тлі прийому доцетакселу розвинулася фебрильна нейтропенія, а також для пацієнтів, у яких виникли серйозні негематологічні прояви токсичності препарату, слід у наступних курсах зменшити дозу доцетакселу до 65 мг/м². Особливості корекції дози цисплатину викладені у Загальній характеристиці лікарського засобу цисплатину.

У комбінації з капецитабіном.

Особливості корекції дози капецитабіну викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

- Пацієнтам, у яких вперше виникли прояви токсичності II ступеня, що зберігаються до того часу, коли потрібно проводити наступне введення доцетакселу/капецитабіну, лікування слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити із застосуванням 100 % початкової дози препаратів.

- Пацієнтам, у яких у будь-який час у процесі циклу лікування вдруге виникли прояви токсичності II ступеня або вперше виникли прояви токсичності III ступеня, терапію слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити, застосовуючи доцетаксел у дозі 55 мг/м².

- У разі наступної появи токсичних явищ або якщо виникли прояви токсичності IV ступеня, лікування доцетакселом слід відмінити.

Особливості корекції дози трастузумабу викладені у «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом.

У разі, якщо у пацієнта розвивається епізод фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або інфекції на тлі нейтропенії, незважаючи на прийом Г-КСФ, дозу доцетакселу слід зменшити із 75 до 60 мг/м². Якщо і в подальшому розвиваються епізоди ускладненої нейтропенії, дозу препарату зменшують із 60 до 45 мг/м². У разі якщо у пацієнта розвивається епізод тромбоцитопенії IV ступеня тяжкості, дозу доцетакселу слід зменшити із 75 до 60 мг/м². Не можна повторювати курс терапії в наступних циклах, поки вміст нейтрофілів у крові не повернеться до рівня >1500 клітин/мм³, тромбоцитів – до рівня >100 000 клітин/мм³. Якщо прояви токсичності зберігаються і після цих заходів, необхідно відмінити терапію доцетакселом (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендовані заходи щодо корекції дози хіміопрепаратів у пацієнтів, які приймають комбінацію доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу

Таблиця 1

Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних «Загальних характеристиках лікарського засобу».

В опорному клінічному дослідженні доцетакселу пацієнтам, у яких на тлі терапії СККГШ розвивалася ускладнена нейтропенія (у тому числі тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекційні захворювання), було рекомендовано застосовувати профілактично Г-КСФ (наприклад, із 6-ї по 15-у добу циклу) в усіх наступних циклах хіміотерапії.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти із порушеннями функції печінки.

Згідно з даними вивчення фармакокінетики доцетакселу в умовах монотерапії цим препаратом у дозі 100 мг/м², для пацієнтів із підвищеними рівнями трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно, а також лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) і/або АЛТ і АСТ більше ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає нагальної потреби.

У базовому клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і

5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка серед критеріїв виключення з дослідження були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну – більше ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване. Препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає нагальної потреби.

Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим із порушеннями функції печінки немає.

Пацієнти літнього віку.

Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, особливих вказівок щодо застосування препарату пацієнтам літнього віку немає.

При комбінованому застосуванні доцетакселу з капецитабіном пацієнтам віком від 60 років рекомендовано зменшити початкову дозу капецитабіну до 75 % (див. «Загальну характеристику лікарського засобу» капецитабіну).

Діти.

Доцетаксел-Віста не рекомендований для застосування дітям через обмежену кількість доказових даних щодо безпеки і/або ефективності препарату для цієї категорії хворих.

Результати досліджень щодо ефективності та безпеки застосування доцетакселу для лікування дітей не отримані.

Безпека та ефективність препарату доцетаксел для лікування карциноми носоглотки у дітей віком від 1 місяця до 18 років дотепер не встановлені.

Немає значущих доказових даних про застосування доцетакселу дітям для лікування раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку передміхурової залози, карциноми шлунка, а також раку голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів.

Передозування.

Існує кілька повідомлень про випадки передозування препарату. Специфічний антидот доцетакселу дотепер невідомий. У разі передозування препарату необхідно госпіталізувати пацієнта у спеціалізоване відділення та проводити ретельний моніторинг життєвих функцій. При передозуванні слід очікувати на посилення побічних ефектів препарату. Насамперед, передбачається розвиток таких розладів, як пригнічення функції кісткового мозку, периферичні нейротоксичні порушення та запалення слизових оболонок. Після встановлення факту передозування потрібно якнайшвидше ввести пацієнту терапевтичні дози Г-КСФ. Якщо є необхідність, вживають інших необхідних симптоматичних заходів.

Побічні реакції.

Побічні реакції описані з урахуванням Загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту Канади [National Cancer Institute, NCI] (ступінь ІІІ = G3; ступінь вираженості ІІІ-IV = G3/4; ступінь вираженості IV = G4), Символів кодування для словника термінів побічних реакцій (COSTART) і термінів Медичного словника нормативно-правової діяльності (MedDRA).

Частота розвитку побічних ефектів визначалася таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 та <1/10), нечасто (≥1/1000 та <1/100), рідко (≥1/10 000 та <1/1000), дуже рідко

(<1/10 000), частота невідома (не можна оцінити за наявними даними).

У складі кожної групи побічні ефекти зазначені в порядку зменшення серйозності.

Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (має оборотний та некумулятивний характер; у середньому пік зниження кількості нейтрофілів у крові спостерігається на 7-у добу; середня тривалість тяжкої нейтропенії (<500 клітин/мм³) у середньому становить 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея, астенія. Вираженість побічних явищ, обумовлених застосуванням доцетакселу, може зростати при комбінуванні препарату з іншими засобами для хіміотерапії.

При застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні ефекти (будь-якого ступеня) спостерігалися у ≥10 % пацієнтів. Порівняно з монотерапією доцетакселом, така комбінація збільшувала частоту серйозних побічних ефектів (40 проти 31 %) та частоту побічних ефектів IV ступеня (34 проти 23 %).

Найбільш часті (≥5 %) побічні ефекти комбінації доцетакселу з капецитабіном, що спостерігалися у клінічному дослідженні III фази у пацієнток із раком молочної залози, для яких попередня терапія антрациклінами виявилася неефективною, представлені у «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

При застосуванні доцетакселу найчастіше спостерігалися нижчезазначені побічні реакції.

З боку імунної системи.

Реакції гіперчутливості зазвичай розвивалися протягом декількох хвилин після початку інфузії доцетакселу і за ступенем тяжкості коливалися від легких до помірних. Найчастіше повідомляли про такі симптоми, як почервоніння шкіри, висипання (зі свербежем шкіри або без нього), відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії і/або бронхоспазму або генералізованого висипання/еритеми (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи.

Розвиток тяжких периферійних нейротоксичних реакцій вимагає зменшення дози препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступенів включали парестезію, дизестезію або больові відчуття, в тому числі відчуття печіння. Нейромоторні реакції проявлялися загальною слабкістю.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Спостерігалися зворотні реакції з боку шкіри, які за тяжкістю зазвичай були легкими або помірними. Ці реакції проявлялися висипанням, у тому числі локалізованим на стопах та кистях рук (включаючи тяжкий долонно-подошовний синдром), а також на руках, обличчі або грудній клітці, яке часто супроводжувалося свербежем. Найчастіше висипання з’являлося протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше зустрічалися тяжкі прояви, наприклад висипання з подальшою десквамацією епітелію, що іноді обумовлювало необхідність переривання лікування або повної відміни доцетакселу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Серйозні ураження нігтів проявлялися гіпо- або гіперпігментацією, а в деяких випадках – болем та оніхолізисом.

Загальні порушення та місцеві реакції.

Реакції у місці введення препарату були переважно легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням або сухістю шкіри, флебітом або крововиливами та набряком вени, через яку проводилася інфузія препарату.

Випадки затримки рідини в організмі включали такі явища, як периферичні набряки, рідше – плевральний чи перикардіальний випіт, асцит та збільшення маси тіла. Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли ставати генералізованими, обумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини має кумулятивний характер і щодо частоти розвитку цього побічного явища, і щодо ступеня його вираженості (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу як монотерапії у дозі 100 мг/м²

Таблиця 2

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу 100 мг/м² як монотерапії.

З боку крові та лімфатичної системи.

Рідко: кровотечі або крововиливи на тлі тромбоцитопенії ІІІ/ІV ступеня.

З боку нервової системи.

Відомі дані щодо оборотності процесу ураження нервової системи у 35,3 % пацієнтів, у яких воно розвинулося після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м². Ці розлади спонтанно зникли протягом 3 місяців.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Дуже рідко: відомий один випадок розвитку необоротної алопеції в кінці дослідження. 73 % реакцій з боку шкіри були оборотними і зникали протягом 21-ї доби.

Загальні порушення та місцеві реакції.

Середня кумулятивна доза до відміни препарату становила більше ніж 1000 мг/м², а середній час до оборотного розвитку затримки рідини в організмі – 16,4 тижня (від 0 до 42 тижнів). Розвиток затримки рідини середнього та тяжкого ступенів спостерігався пізніше у пацієнтів, які отримали премедикацію (середня кумулятивна доза – 818,9 мг/м²), порівняно з пацієнтами, яким премедикація не проводилася (середня кумулятивна доза – 489,7 мг/м²); однак повідомляли про декілька випадків появи цього побічного явища під час ранніх курсів терапії.

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із недрібноклітинним раком легень при застосуванні доцетакселу як монотерапії у дозі 75 мг/м²

Таблиця 3

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином

Таблиця 4

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із недрібноклітинним раком легень при застосуванні доцетакселу в дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином

Таблиця 5

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом

Таблиця 6

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом.

З боку крові та лімфатичної системи.

Дуже часто: гематологічна токсичність комбінованої терапії трастузумабом та доцетакселом зростала порівняно з монотерапією доцетакселом (32 % випадків розвитку нейтропенії ІІІ/ІV ступеня проти 22 %, якщо використовувати критерії NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Загальноприйняті критерії токсичності Національного інституту раку США]). Слід звернути увагу, що частота розвитку цього побічного явища у даної категорії пацієнтів може бути недооціненою, оскільки навіть при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м² нейтропенія, згідно з існуючими даними, виникає у 97 % пацієнтів, при цьому у 76 % – ІV ступеня (відповідно до пікового зниження рівня нейтрофілів у крові). Частота розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису також зростає у пацієнтів, які приймають комбінацію герцептину та доцетакселу (23 % проти 17 % порівняно з пацієнтами, які знаходяться на монотерапії доцетакселом).

З боку серця.

Симптомна серцева недостатність була виявлена у 2,2 % пацієнтів, які приймали комбінацію трастузумабу та доцетакселу, порівняно з 0 % випадків цього побічного явища у пацієнтів, які знаходилися на монотерапії. У групі дослідження, в якій призначали комбінацію доцетакселу та трастузумабу, 64 % пацієнтів у попередніх курсах лікування отримували антрацикліни як ад’ювантну терапію, тоді як у групі, якій призначали монотерапію доцетакселом, антрацикліни отримували 55 % пацієнтів.

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з капецитабіном

Таблиця 7

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком передміхурової залози при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з преднізоном або преднізолоном

Таблиця 8

Побічні реакції, зареєстровані при застосуванні доцетакселу в дозі

75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом як ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження

TAX 316) та без них (дослідження GEICAM 9805) – зведені дані

Таблиця 9

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом як ад’ювантної терапії у пацієнтів із раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316) та без них (дослідження GEICAM 9805).

З боку нервової системи.

У дослідженні за участю пацієнтів із раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316) із 84 пацієнтів, у яких на момент закінчення хіміотерапії спостерігалася периферична сенсорна нейропатія, у 10 пацієнтів ця нейропатія зберігалась і впродовж періоду подальшого спостереження.

З боку нервової системи.

У дослідженні TAX 316 периферична сенсорна нейропатія почалася під час лікування та утримувалася протягом подальшого спостереження у 84 пацієнток (11,3 %) у групі застосування схеми TAC і у 15 пацієнток (2 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 8 років) периферична сенсорна нейропатія утримувалася у 10 пацієнток (1,3 %) у групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнток (0,3 %) у групі застосування схеми FAC.

У дослідженні GEICAM 9805 периферична сенсорна нейропатія, яка почалася під час періоду лікування, утримувалася під час періоду подальшого спостереження у 10 пацієнток (1,9 %) у групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) периферична сенсорна нейропатія утримувалася у 3 пацієнток (0,6 %) у групі застосування схеми TAC і у 1 пацієнтки (0,2 %) у групі застосування схеми FAC.

З боку серця.

У дослідженні TAX 316 у 26 пацієнтів (3,5 %) у групі застосування схеми TAC і в 17 пацієнтів (2,3 %) у групі застосування схеми FAC розвинулася ЗСН. В усіх пацієнтів, за винятком одного пацієнта у кожній із груп, ЗСН була діагностована через більше ніж 30 днів після початку лікування. 2 пацієнти у групі застосування схеми TAC і 4 пацієнти у групі застосування схеми FAC померли через серцеву недостатність.

У дослідженні GEICAM 9805 під час періоду подальшого спостереження у 3 пацієнток

(0,6 %) у групі застосування схеми TAC і у 3 пацієнток (0,6 %) у групі застосування схеми FAC розвинулася ЗСН. Одна пацієнтка у групі застосування схеми TAC померла через дилатаційну кардіоміопатію.

На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) у жодної з пацієнток у групі застосування схеми TAC не спостерігалося ЗСН, 1 пацієнтка у групі застосування схеми TAC померла через дилатаційну кардіоміопатію, а в групі застосування схеми FAC застійна серцева недостатність утримувалася у 1 пацієнтки (0,2 %).

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

У дослідженні TAX 316 було зареєстровано 687 із 744 пацієнтів (92,3 %) у групі застосування схеми TAC і 645 із 736 пацієнтів (87,6 %) у групі застосування схеми FAC, у яких алопеція зберігалася після закінчення хіміотерапії і впродовж періоду подальшого спостереження.

На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) алопеція залишалася у 29 пацієнтів у групі застосування схеми TAC (3,9 %) і у 16 пацієнтів у групі застосування схеми FAC (2,2 %).

У дослідженні GEICAM 9805 алопеція, яка почалася під час періоду лікування і утримувалася під час періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 10 років та 5 місяців), була зафіксована у 49 пацієнтів (9,2 %) у групі застосування схеми TAC і в 35 пацієнтів (6,7 %) у групі застосування схеми FAC.

Алопеція, пов’язана із застосуванням досліджуваного препарату, почалася або посилилася під час періоду подальшого спостереження у 42 пацієнток (7,9 %) у групі застосування схеми TAC і в 30 пацієнток (5,8 %) у групі застосування схеми FAC.

На кінець періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 10 років та 5 місяців) алопеція утримувалася у 3 пацієнток (0,6 %) у групі застосування схеми TAC і в 1 пацієнтки (0,2 %) у групі застосування схеми FAC.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.

У дослідженні TAX 316 аменорея, яка почалася під час лікування і утримувалася протягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапії, відмічалася у 202 із 744 пацієнток (27,2 %) у групі застосування схеми TAC і в 125 із 736 пацієнток (17,0 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) аменорея утримувалася у 121 із 744 пацієнток (16,3 %) у групі застосування схеми TAC і у 86 пацієнток (11,7 %) у групі застосування схеми FAC.

У дослідженні GEICAM 9805 аменорея, яка почалася під час лікування і утримувалася протягом подальшого спостереження, відмічалася у 18 пацієнток (3,4 %) у групі застосування схеми TAC і у 5 пацієнток (1,0 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) аменорея утримувалася у 7 пацієнток (1,3 %) у групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми FAC.

Загальні розлади та реакції у місці введення.

У дослідженні TAX 316 периферичні набряки, які почалися під час лікування і утримувалися протягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапії, спостерігалися у 119 із 744 пацієнток (16,0 %) у групі застосування схеми TAC і у 23 із 736 пацієнток (3,1 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) периферичні набряки утримувалися у 19 пацієнток (2,6 %) у групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,5 %) у групі застосування схеми FAC.

У дослідженні TAX 316 лімфатичні набряки, які почалися під час лікування і утримувалися протягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапії, спостерігалися у 11 із 744 пацієнток (1,5 %) у групі застосування схеми TAC і у 1 із 736 пацієнток (0,1 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) лімфатичні набряки утримувалися у 6 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми TAC і у 1 пацієнтки (0,1 %) у групі застосування схеми FAC.

У дослідженні TAX 316 астенія, яка почалася під час лікування і утримувалася протягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапії, відмічалася у 236 із 744 пацієнток (31,7 %) у групі застосування схеми TAC і у 180 із 736 пацієнток (24,5 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) астенія утримувалася у 29 пацієнток (3,9 %) у групі застосування схеми TAC і у 16 пацієнток (2,2 %) у групі застосування схеми FAC.

У дослідженні GEICAM 9805 периферичні набряки, які почалися під час лікування і утримувалися протягом подальшого спостереження у 4 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнток (0,4 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) у жодної із пацієнток (0 %) у групі застосування схеми TAC не спостерігалося периферичних набряків, а в групі застосування схеми FAC периферичні набряки утримувалися у 1 пацієнтки (0,2 %). Лімфатичні набряки, які почалися під час лікування і утримувалися протягом подальшого спостереження у 5 пацієнток (0,9 %) у групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнток (0,4 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження лімфатичні набряки утримувалися у 4 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми TAC і у 1 пацієнтки (0,2 %) у групі застосування схеми FAC.

Астенія, яка почалася під час лікування і утримувалася протягом подальшого спостереження, спостерігалася у 12 пацієнток (2,3 %) у групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження астенія утримувалася у 2 пацієнток (0,4 %) 1 групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнтки (0,4 %) у групі застосування схеми FAC.

Гострий лейкоз/мієлодиспластичний синдром.

Протягом 10 років подальшого спостереження у рамках дослідження TAX 316 гострий лейкоз був виявлений у 3 із 744 пацієнток (0,4 %) у групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 пацієнток (0,1 %) у групі застосування схеми FAC.

Протягом періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) від гострого мієлолейкозу померла одна пацієнтка (0,1 %) у групі застосування схеми TAC і 1 пацієнтка (0,1 %) у групі застосування схеми FAC.

Мієлодиспластичний синдром був діагностований у 2 із 744 пацієнток (0,3 %) у групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 пацієнток (0,1 %) у групі застосування схеми FAC.

У жодного пацієнта з усіх груп лікування не діагностовано мієлодиспластичного синдрому.

Нейтропенічні ускладнення.

У таблиці 10 показано, що частота виникнення нейтропенії IV ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції у пацієнтів, які проходили первинну профілактику

Г-КСФ, знизилася після того, як така профілактика стала обов’язковою у групі TAC дослідження GEICAM.

Нейтропенічні ускладнення у пацієнтів, які приймали TAC із первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ або без такої профілактики (дослідження GEICAM 9805)

Таблиця 10

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з аденокарциномою шлунка при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом

Таблиця 11

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів з аденокарциномою шлунка при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом.

З боку крові та лімфатичної системи. Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися у 17,2 % та 13,5 % пацієнтів відповідно, якщо не враховувати, чи застосовували Г-КСФ. Г-КСФ призначали з метою вторинної профілактики у 19,3 % пацієнтів (10,7 % всіх проведених циклів хіміотерапії). Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвинулися відповідно у 12,1 % та 3,4 % пацієнтів, які отримували Г-КСФ, і в 15,6 % та 12,9 % пацієнтів, яким профілактика за допомогою Г-КСФ не проводилася (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком голови та шиї при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом.

Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням променевої терапії

(дослідження TAX 323)

Таблиця 12

Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням хіміорадіотерапії

(дослідження TAX 324)

Таблиця 13

Дані постмаркетингового спостереження.

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи).

Прийом доцетакселу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами і/або променевою терапією асоціювався з дуже рідкісними випадками розвитку гострого мієлолейкозу та маніфестації мієлодиспластичного синдрому.

З боку крові та лімфатичної системи.

Повідомляли про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні ефекти. Були також повідомлення про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто в асоціації із сепсисом або поліорганною недостатністю.

З боку імунної системи.

Зафіксовано кілька випадків розвитку анафілактичного шоку, іноді летального.

Повідомляли про реакції гіперчутливості (частота невідома) на тлі прийому доцетакселу у пацієнтів, у яких раніше виникали реакції гіперчутливості на паклітаксел).

З боку нервової системи.

Призначення доцетакселу обумовило рідкісні випадки розвитку судом або минущої втрати свідомості. Ці реакції іноді спостерігалися під час інфузії препарату.

З боку органів зору.

Повідомляли про дуже рідкісні випадки минущих порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), що зазвичай розвивалися під час інфузії препарату і супроводжувалися реакціями гіперчутливості. Ці розлади самостійно зникали після припинення інфузії. Були повідомлення про рідкісні випадки підвищення сльозоточивості із супутнім кон’юнктивітом або без нього, що розвивалися як наслідок обструкції слізної протоки та обумовлювали посилену сльозотечу.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки КНМ.

З боку органів слуху та рівноваги.

Зафіксовано рідкісні випадки розвитку ототоксичності, погіршення і/або втрати слуху.

З боку серця.

Повідомляли про рідкісні випадки розвитку інфаркту міокарда.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінованих схемах разом із доксорубіцином, 5-фторурацилом та/або циклофосфамідом, повідомлялися про випадки розвитку шлуночкових аритмій, у тому числі шлуночкової тахікардії (частота невідома), іноді летальної.

З боку судин.

Зафіксовано про рідкісні випадки розвитку венозних тромбоемболічних порушень.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння. Повідомляли про рідкісні випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціального захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які іноді були летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися рідкісні випадки променевого пневмоніту.

З боку травної системи.

Повідомляли про рідкісні випадки ентероколіту, в тому числі коліту, ішемічного коліту та нейтропенічного ентероколіту, з потенціальним летальним наслідком (частота невідома).

Зафіксовано рідкісні випадки розвитку зневоднення як наслідку шлунково-кишкових розладів, у тому числі ентероколіту та перфорацій травного тракту, ішемічного коліту, коліту іншої етіології та нейтропенічного ентероколіту. Були повідомлення про рідкісні випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечнику.

Гепатобіліарні розлади.

Повідомляли про дуже рідкісні випадки розвитку гепатиту, іноді летального (переважно у пацієнтів, які мали печінкову дисфункцію ще до початку хіміотерапії).

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Зафіксовано випадки дисфункції нирок та ниркової недостатності. Приблизно у 20 % цих випадків не було виявлено жодних факторів ризику розвитку гострої ниркової недостатності, таких як супутнє застосування нефротоксичних лікарських засобів або шлунково-кишкові розлади.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Повідомляли про дуже рідкісні випадки розвитку на тлі прийому доцетакселу системного червоного вовчака та бульозних висипань, таких як мультиформна еритема, синдром Стівенса−Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. У деяких випадках розвиток цих побічних явищ могли обумовлювати супутні фактори. Були повідомлення також про розвиток на тлі прийому доцетакселу склеродермоподібних уражень, яким передувала периферична лімфоедема. Повідомляли про випадки стійкої алопеції (частота невідома).

Загальні розлади та місцеві реакції.

Повідомляли про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії, що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії).

Зафіксовано випадки розвитку рецидивної реакції в місці ін’єкції (рецидив реакції шкіри у місці, в якому раніше відмічалася екстравазація, після введення доцетакселу в іншому місці) у місці, в якому раніше відмічалася екстравазація (частота невідома).

Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії.

Повідомляли про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легень.

Метаболічні та аліментарні розлади.

Зафіксовано випадки порушення електролітної рівноваги. Повідомляли про випадки гіпонатріємії, головним чином асоційовані з дегідратацією, блюванням та пневмонією.

Спостерігалися гіпокаліємія та гіпомагніємія зазвичай при шлунково-кишкових розладах, особливо при діареї.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Один флакон призначений для одноразового використання та повинен бути використаний відразу після відкриття. У разі, якщо він не використаний негайно, подальше використання є відповідальністю користувача.

Упаковка. По 1 мл (20 мг) або по 4 мл (80 мг), або по 7 мл (140 мг) у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Актавіс Італія С.п.А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Віа Пастер, 10 - 20014 Нервіано (Мілан), Італія.