Теград таб в/о 50мг №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТЕГРАД

(TEGRAD)

Склад:

діюча речовина: долутегравір;

1 таблетка містить 50 мг долутегравіру у формі долутегравіру натрію;

допоміжні речовини: маніт, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон, натрію стеарилфумарат, оболонка Opadry II Pink 85F540088: спирт полівініловий, титану діоксид (E 171), поліетиленгліколь, тальк, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, круглі, двоопуклі, з маркуванням «Н» з одного боку та « D 13» – з іншого.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Інші противірусні засоби. Код ATХ J05A X12.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Фармакодинамічні ефекти

Противірусна дія в комбінації з іншими противірусними препаратами

Не відзначалося жодного антагоністичного ефекту in vitro при застосуванні долутегравіру з іншими досліджуваними антиретровірусними препаратами: ставудином, абакавіром, ефавіренцом, невірапіном, лопінавіром, ампренавіром, енфувіртидом, маравіроком та ралтегравіром. До того ж, не відзначалося жодних антагоністичних ефектів для долутегравіру та адефовіру, а рибавірин не справляв видимого впливу на дію долутегравіру.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика (ФК) долутегравіру аналогічна у здорових та ВІЛ-інфіковних осіб. Варіабельність ФК долутегравіру низька або середня. У дослідженнях фази І серед здорових добровольців, КВb% для AUC та C_max коливався від ~20 до 40 %, а C_t - від 30 до 65 % в усіх дослідженнях. Варіабельність ФК долутегравіру була вищою у ВІЛ-інфікованих пацієнтів порівняно зі здоровими добровольціями. Варіабельність у пацієнта (КВw%) є більш низькою, ніж варіабельність між пацієнтами.

Всмоктування

Долутегравір швидко всмоктується після перорального застосування з середнім T_max 2-3 години після прийому таблетки.

Прийом їжі збільшував ступінь і сповільнював швидкість всмоктування долутегравіру. Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів харчування: продукти з низьким, середнім і високим вмістом жирів збільшували AUC_(0-¥) долутегравіру на 33 %, 41 % та 66 %, збільшували C_max на 46 %, 52 % та 67 %, подовжували T_max до 3, 4 та 5 годин з 2 годин в умовах натще відповідно. Вказане підвищення фармакокінетичних показників може бути клінічно значущим, якщо у пацієнта існує певна резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Таким чином, таблетки долутегравіру рекомендується застосовувати під час прийому їжі пацієнтам, інфікованим ВІЛ, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Абсолютна біодоступність долутегравіру не визначалася.

Розподіл

Долутегравір має високу здатність до зв’язування (> 99 %) з білками плазми, що було встановлено на основі даних in vitro. Видимий об’єм розподілу становить 17-20 л у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, на основі популяційного аналізу фармакокінетики. Зв’язування долутегравіру з білками плазми крові не залежить від концентрації долутегравіру. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препаратом, у крові та плазмі крові коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними компонентами крові. Незв’язана частка долутегравіру у плазмі збільшується при низькому рівні сироваткового альбуміну (< 35 г/л), що можна побачити у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Долутегравір визначається у спинномозковій рідині (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування і на даний момент знаходилися на стабільному режимі долутегравіру в комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація долутегравіру в СМР у середньому становила 18 нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язаної частки препарату у плазмі та вище, ніж IC50).

Долутегравір визначається у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях, тканині шийки матки та тканині піхви становила 6-10 % відповідного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині та тканині прямої кишки становила відповідно 7 та 17 % аналогічного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані.

Біотрансформація

Долутегравір переважно метаболізується у процесі глюкуронізації ферментом UGT1A1 і незначною мірою – ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює переважним чином у плазмі; виведення нирками незміненої діючої речовини досить низьке (< 1 % дози). 53 % загальної дози препарату, введеної перорально, виводиться в незміненому вигляді з фекаліями. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратом або екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може у подальшому розкладатися з утворенням початкової сполуки у просвіті кишечнику. 32 % загальної дози препарату, введеної перорально, виділяється з сечею у вигляді глюкуроніду долутегравіру (18,9 % загальної дози), метаболіту N-деалкілування (3,6 % загальної дози) та метаболіту, утвореного шляхом окислення на бензиловому вуглеці (3 % загальної дози).

Взаємодія з лікарськими засобами

In vitro долутегравір не показав прямого або слабкого пригнічення (IC50 > 50 мкM) ферментів цитохрому P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази (UGT)1A1 або UGT2B7, або переносників Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 або MRP4. In vitro долутегравір не індукує ферменти CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. На основі цих даних не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами основних ферментів або переносників (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

In vitro долутегравір не був субстратом OATP1B1, OATP1B3 чи OCT1 людини.

Виведення

Період напіввиведення долутегравіру становить ~ 14 годин. Видимий загальний кліренс препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що було встановлено на основі популяційного аналізу фармакокінетики.

Лінійність/нелінійність

Лінійність фармакокінетики долутегравіру залежить від дози та лікарської форми. Після перорального застосування таблетованої лікарської форми загалом долутегравір демонструє нелінійну фармакокінетику з менш ніж дозопропорційним збільшенням вмісту препарату у плазмі крові при дозуванні від 2 до 100 мг; однак збільшення концентрації долутегравіру є дозопропорційним при застосуванні доз від 25 мг до 50 мг (для таблеток). При застосуванні дози 50 мг 2 рази на добу концентрація протягом 24 годин приблизно подвоювалася порівняно з такою при дозуванні 50 мг 1 раз на добу.

Взаємозв’язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою

У рандомізованому дослідженні для визначення оптимальної дози пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, отримували долутегравір як монотерапію. Було показано швидку та дозозалежну противірусну дію із середнім зменшенням РНК ВІЛ-1 2,5 log₁₀ на 11 день для дози 50 мг. Ця противірусна реакція підтримувалася протягом 3-4 днів після застосування останньої дози у групі, що отримувала 50 мг препарату.

Моделювання ФК/ФД з використанням об’єднаних даних клінічних досліджень у пацієнтів з резистентністю до інгібіторів інтегрази дозволяють припустити, що збільшення дози від 50 мг 2 рази на добу до 100 мг 2 рази на добу може підвищити ефективність долутегравіру у пацієнтів з резистентністю до інгібіторів інтегрази та обмеженими варіантами лікування через розширену резистентність до декількох класів. Клінічні дані про безпеку та ефективність дози 100 мг 2 рази на добу відсутні. Одночасне застосування з атазанавіром помітно збільшує експозицію долутегравіру, і його не слід використовувати у поєднанні з такою високою дозою, оскільки безпека з результуючим впливом долутегравіру не була встановлена.

Особливі популяції

Діти

Фармакокінетика долутегравіру у 10 дітей віком від 12 років, інфікованих ВІЛ-1, які отримували антиретровірусну терапію, показує, що пероральна доза таблеток долутегравіру 50 мг 1 раз на добу призводить до утворення концентрації долутегравіру, яку можна порівняти з концентрацією, що спостерігається у дорослих, які перорально отримували таблетки долутегравіру в дозі 50 мг 1 раз на добу.

Пацієнти літнього віку

Популяційний аналіз фармакокінетики долутегравіру з використанням даних про дорослих, інфікованих ВІЛ-1, показав відсутність клінічно значущого впливу віку на концентрацію долутегравіру.

Фармакокінетичні дані для долутегравіру у пацієнтів віком > 65 років обмежені.

Ниркова недостатність

Нирковий кліренс незміненої активної речовини – це другорядний шлях виведення долутегравіру. Дослідження фармакокінетики долутегравіру проводили у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (CLcr < 30 мл/хв) та здорових добровольців з групи контролю. Концентрація долутегравіру зменшувалася приблизно на 40 % у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Механізм цього явища невідомий. Корекція дози не вважається необхідною для пацієнтів з нирковою недостатністю. Таблетки долутегравіру не досліджували у пацієнтів, які перебувають на діалізі.

Печінкова недостатність

Долутегравір переважно метаболізується і виводиться печінкою. 1 дозу долутегравіру 50 мг застосовували 8 пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за шкалою Чайлд-П’ю) та 8 здоровим дорослим з групи контролю. Хоча загальна концентрація долутегравіру у плазмі крові була аналогічною, у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості спостерігалося збільшення концентрації незв’язаного долутегравіру в 1,5-2 рази порівняно зі здоровими добровольцями з групи контролю. Корекція дози не вважається необхідною для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику таблеток долутегравіру не досліджували.

Поліморфізм ферментів, які метаболізують препарат

Докази того, що звичайний поліморфізм ферментів, які метаболізують препарат, створює суттєвий клінічний вплив на фармакокінетику долутегравіру, відсутні. У мета-аналізі з використанням зразків фармакогеноміки, зібраних у клінічних дослідженнях серед здорових добровольців, особи з генотипами UGT1A1 (n=7), які забезпечують слабкий метаболізм долутегравіру, мали кліренс долутегравіру, на 32 % нижчий і AUC на 46 % вищу порівняно з особами, які мають генотипи, що асоціюються з нормальним метаболізмом препарату шляхом UGT1A1 (n=41).

Стать

Популяційний аналіз ФК з використанням об’єднаних даних фармакокінетики з досліджень фази IIb та фази III у дорослих не виявив клінічно значущого впливу статі на концентрацію долутегравіру.

Раса

Популяційний аналіз ФК з використанням об’єднаних даних фармакокінетики з досліджень фази IIb та фази III у дорослих не виявив клінічно значущого впливу раси на концентрацію долутегравіру. Фармакокінетика долутегравіру після одноразової дози перорально у японських пацієнтів подібна до спостережуваних параметрів у західних (США) пацієнтів.

Одночасне інфікування вірусом гепатиту В або С

Популяційний аналіз фармакокінетики вказує на те, що одночасне інфікування вірусом гепатиту С не має клінічно значущого впливу на концентрацію долутегравіру. Дані про пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В обмежені.

Клінічні характеристики.

Показання.

Теград показаний у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами для лікування дорослих та дітей віком від 12 років, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Одночасне застосування із дофетилідом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику долутегравіру.

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно недопустити вплив всіх факторів, які зменшують концентрацію долутегравіру.

Долутегравір переважно виводиться завдяки метаболізму під дією ферменту UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози); таким чином, лікарські засоби, які індукують ці ферменти, можуть зменшити плазмову концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний ефект (див. таблицю 1). Одночасне застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, які пригнічують ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру (див. таблицю 1).

Всмоктування долутегравіру зменшується певними антацидними препартами (див. таблицю 1).

Вплив долутегравіру на фармакокінетику інших препаратів

In vivo долутегравір не впливає на мідазолам ˗ детектор CYP3A4. На основі іn vivo та іn vitro даних, не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного ферменту або переноснику такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.

In vitro долутегравір пригнічує нирковий білок ˗ переносник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії 1 (MATE-1). In vivo у пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10-14 % (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 та MATE-1). In vivo долутегравір може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 або MATE-1 (таких як дофетилід, метформін) (див. таблицю 5).

In vitro долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів, переносчики органічних аніонів (OAT1) та OAT3. З огляду на недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику ОАТ in vivo, пригнічення ОАТ1 in vivo малоймовірне. Пригнічення OAT3 не досліджувалося in vivo. Долутегравір може збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OAT3.

Встановлені та можливі взаємодії з певними антиретровірусними та іншими лікарськими засобами зазначені у таблиці 1, в якій підвищення позначається символом ↑, зниження – ↓, відсутність змін – ↔, площа під кривою «концентрація-час» – AUC, максимальна зареєстрована концентрація – C_max, концентрація в кінці періоду дозування – C_τ).

Таблиця 1

Взаємодії препаратів

Діти

Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих пацієнтів.

Особливості застосування.

Хоча було доведено, що ефективна супресія вірусу антиретровірусними препаратами суттєво зменшує ризик його передачі статевим шляхом, залишковий ризик виключати не можна. Необхідно вжити запобіжних заходів для попередження передачі вірусу відповідно до національних рекомендацій.

Резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, яка спричиняє особливе занепокоєння.

Приймаючи рішення про застосування долутегравіру у разі резистентності до препаратів класу інгібіторів інтеграли, необхідно врахувати, що активність долутегравіру суттєво зменшується при інфікуванні пацієнта штамами вірусу, які приховують вторинні мутації Q148+>2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Незрозуміло, наскільки долутегравір забезпечує додаткову ефективність при наявності такої резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Реакції підвищеної чутливості.

При застосуванні долутегравіру повідомлялося про реакції підвищеної чутливості, які характеризуються висипом, структурними змінами, а іноді ‒ дисфункцією органів, включаючи тяжкі реакції з боку печінки. Долутегравір та інші препарати, які викликають підозру щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості, необхідно відмінити одразу, якщо виникають ознаки або симптоми реакцій підвищеної чутливості (включаючи, але не обмежуючись, сильний висип або висип, який супроводжується підвищенням рівня печінкових ферментів, гарячку, загальне нездужання, втомлюваність, біль у м’язах або суглобах, утворення пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіт, набряк обличчя, еозинофілію, ангіоневротичний набряк). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи дослідження рівня печінкових амінотрансфераз та білірубіну. Затримка у відміні лікування долутегравіром або іншими підозрюваними щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості діючими речовинами після виникнення реакцій підвищеної чутливості може призвести до розвитку алергічної реакції, що загрожує життю.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники і спричинити серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити, і у разі необхідності розпочати лікування. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), які виникали в умовах відновлення імунної системи. Однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.

У деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С спостерігалося підвищення біохімічних показників функції печінки на початку лікування долутегравіром. Контроль біохімічних показників функції печінки рекомендується здійснювати у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С. З особливою обережністю необхідно ставитися до початку або підтримання ефективної терапії гепатиту В, якщо терапія на основі долутегравіру розпочинається у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В (див. розділ «Побічні реакції»).

Опортуністичні інфекції.

Пацієнтів необхідно попередити про те, що долутегравір або будь-який інший антиретровірусний препарат не лікує ВІЛ-інфекцію, і про те, що у них можуть виникнути опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Отже, пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікування захворювань, асоційованих з ВІЛ-інфекцією.

Взаємодії препаратів.

Якщо у пацієнта існує резистетність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно недопустити дії факторів, які зменшують вплив долутегравіру. До таких факторів належать одночасне застосування лікарських засобів, які зменшують концентрацію долутегравіру (таких як антациди, які містять магній/алюміній, біодобавки з залізом та кальцієм, полівітаміни та стимулятори, етравірин (без посилених інгібіторів протеази), типранавір/ритонавір, рифампіцин, звіробій і деякі протиепілептичні препарати).

Під впливом долутегравіру підвищувалася концентрація метформіну. Може бути потрібна корекція дози метформіну на початку і при завершенні одночасного застосування долутегравіру з метформіном, щоб підтримувати глікемічний контроль (див розділ 4.5). Метформін виводиться нирками, і тому важливо контролювати функцію нирок при одночасному застосуванні з долутегравіром. Рекомендується обережний підхід, оскільки таке поєднання може збільшити ризик розвитку лактоацидозу у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (стадія 3а [CrCl] (кліренс креатиніну) 45–59 мл/хв). У такому випадку необхідно розглянути зниження дози метформіну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Остеонекроз.

Хоча етіологія остеонекрозу і вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, біфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвищений індекс маси тіла), про випадки цього захворювання повідомлялося у пацієнтів з пізньою стадією ВІЛ-інфекції та/або при тривалому впливі КАРТ. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломота та біль у суглобах, скутість суглобів або утруднення рухів.

Ламівудин і долутегравір.

Було досліджено комбіновану схему лікування із застосуванням долутегравіру 50 мг 1 раз на добу і ламівудину 300 мг 1 раз на добу. Цей режим підходить тільки для лікування інфекції ВІЛ-1, коли немає відомої або підозрюваної резистентності до класу інгібіторів інтегрази або до ламівудину.

Репродуктивна функція.

Дані про вплив долутегравіру на репродуктивну функцію чоловіків і жінок відсутні. Дослідження у тварин не показують впливу долутегравіру на репродуктивну функцію самців і самок.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки дітородного віку

Жінки дітородного віку (ЖДВ) повинні проходити тестування на вагітність до початку прийому долетегравіру. ЖДВ, які приймають долутегравір, повинні використовувати ефективну контрацепцію протягом всього лікування.

Вагітність

Попередні дані спостережного дослідження свідчать про збільшення частоти дефектів нервової трубки (0,9%) у матерів, що зазнали впливу долутегравіру під час зачаття, порівняно з матерями, які отримували схеми, що не містять долетегравіру (0,1%).

Частота дефектів нервової трубки в загальній популяції коливається від 0,5-1 випадку на 1000 живонароджених (0,05-0,1%). Оскільки дефекти нервової трубки відбуваються протягом перших 4 тижнів розвитку плода (у цей час нервові трубки змикаються), цей потенційний ризик буде стосуватися жінок, які піддаються впливу долутегравіру під час зачаття та на початку вагітності. У звʼязку з потенційним ризиком дефектів нервової трубки долутегравір не слід застосовувати протягом першого триместру, якщо тільки немає альтернативи.

Більше 1000 результатів пологів після впливу протягом другого і третього триместру у вагітних жінок не свідчать про підвищений ризик виникнення пороків розвитку і негативних ефектів плоду або новонародженого. Однак, оскільки механізм, за допомогою якого долутегревір може впливати на вагітність людини, невідомий, безпека застосування протягом другого і третього триместру не може бути підтверджена. Долутегравір слід застосовувати тільки протягом другого і третього триместру вагітності, коли очікувана користь виправдовує потенційний ризик для плоду.

У дослідженнях репродуктивної токсикології на тваринах не було виявлено негативних наслідків розвитку, включаючи дефекти нервової трубки. Показано, що долутегравір проникає через плаценту у тварин.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає долутегравір у грудне молоко людини. ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не рекомендується годувати груддю немовлят, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження, які б вивчали здатність долутегравіру впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, не проводили. Однак пацієнтів необхідно поінформувати про випадки виникнення запаморочення при лікуванні долутегравіром. Необхідно пам’ятати про клінічний статус пацієнта та профіль небажаних реакцій, під час прийняття рішення про здатність пацієнта керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

ТЕГРАД призначає лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Дози

Дорослі

Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, без документально підтвердженої або клінічно підозрюваної резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг (1 таблетка) для перорального застосування 1 раз на добу.

ТЕГРАД можна застосовувати 2 рази на добу при одночасному застовуванні з деякими препаратами (такими як ефавіренц, невірапін, типранавір/ритонавір або рифампіцин) (Див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (документально підтвердженою або клінічно підозрюваною)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг (1 таблетка) 2 рази на добу.

При наявності документально підтвердженої резистентності, яка включає Q148 + ≥2 вторинні мутації з G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, моделювання показує, що збільшення дози можна розглядати для пацієнтів з обмеженими можливостями лікування (менше 2-х активних агентів) завдяки розширеному опору декількох класів.

При прийнятті рішення про застосування долутегравіру таким пацієнтам необхідно враховувати резистентність до інгібіторів інтегрази.

Необхідно уникати одночасного застосування препарату Теград з деякими препартами (такими як ефавіренц, невірапін, типранавір/ритонавір або рифампіцин).

Пропущена доза.

Якщо пацієнт пропускає дозу препарату Теград, він повинен прийняти препарат якомога швидше за умови, що наступну дозу не потрібно приймати протягом наступних 4 годин. Якщо наступну дозу необхідно приймати протягом 4 годин, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу і повинен повернутися до звичайного режиму дозування.

Діти віком від 12 років

Для дітей віком від 12 до 18 років, маса тіла яких щонайменше 40 кг, інфікованих ВІЛ-1, без резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 1 раз на добу. При наявності резистентності до інгібіторів інтегрази недостатньо даних для рекомендованої дози долутегравіру у підлітків.

Пацієнти літнього віку

Існує обмежена кількість даних щодо застосування долутегравіру пацієнтам віком від 65 років. Докази про те, що пацієнтам літнього віку необхідна інша доза, ніж молодшим дорослим пацієнтам, відсутні.

Ниркова недостатність.

Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого, середнього або тяжкого ступеня (Clсr (кліренс креатиніну) < 30 мл/хв, не перебувають на діалізі). Для пацієнтів на діалізі дані відсутні, хоча відмінностей у фармакокінетиці для цієї популяції не очікується.

Печінкова недостатність

Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з печінковою недостатністю, легкого або середнього ступеня (клас А або В за шкалою Чайлда-П’ю). Дані про пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня відсутні (клас С за шкалою Чайлда-П’ю); отже, таким пацієнтам долутегравір необхідно застосовувати з обережністю.

Спосіб застосування.

Пероральне застосування.

Теград можна застосовувати незалежно від їди. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, Теград необхідно застосовувати одночасно з прийомом їжі, щоб збільшити його вплив (особливо у пацієнтів з мутаціями Q148).

Діти.

Препарат застосовувати дітям віком від 12 років. Безпека та ефективність застосування таблеток долутегравіру дітям віком до 12 років або з масою тіла менше 40 кг не досліджувалася. Якщо існує резистентність до інгібіторів інтегрази, даних для того, щоб рекомендувати застосування Теграду дітям, недостатньо.

Передозування.

На даний час досвід передозування долутегравіру обмежений.

Обмежений досвід окремих вищих доз (до 250 мг у здорових людей) не виявив будь-яких конкретних симптомів або ознак, крім тих, які зазначені в якості побічних реакцій.

Подальші інструкції щодо надання допомоги при отруєнні повинні бути за клінічними показаннями або відповідно до рекомендацій наявного національного токсикологічного центру. Специфічне лікування при передозуванні долутегравіру відсутнє. У разі передозування пацієнт повинен отримувати симптоматичне лікування з відповідним контролем, якщо це необхідно. Оскільки долутегравір значною мірою зв’язується з білками плазми крові, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися при гемодіалізі.

Побічні реакції.

Огляд профілю безпеки

Профіль безпеки грунтується на об’єднаних даних з клінічних досліджень фази ІІb та фази ІІІ серед пацієнтів, які раніше не отримували лікування, пацієнтів, які раніше отримували лікування, але не отримували інгібіторів інтегрази, та пацієнтів з попереднім невдалим лікуванням, яке включало застосування інгібітору інтегрази (включаючи резистетність до препаратів класу інгібіторів інтегрази). Найтяжчою побічною реакцією, яка спостерігалася в окремих пацієнтів, була реакція підвищеної чутливості, що включала висип і важкі ефекти печінки (див. розділ «Особливості застосування»). Побічними реакціями, які найчастіше виникали під час лікування, були нудота, діарея та головний біль.

Профіль безпеки був аналогічним у різних популяціях лікування, згаданих вище.

Перелік побічних реакцій.

Побічні реакції, які вважаються, принаймні, можливо, повʼязаними із застосуванням долутегравіру, зазначені за системами організму, класами органів та абсолютною частотою їх виникнення. Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 - <1/100); рідко (≥1/10000 - <1/1000), дуже рідко (<1/10000).

Таблиця 2

Побічні реакції

* Див. нижче у підрозділі «Деякі небажані реакції».

Деякі небажані реакції

Зміни показників лабораторних біохімічних аналізів

Підвищення рівня сироваткового креатиніну виникало протягом першого тижня лікування долутегравіром та зберігалося протягом 48 тижнів. Через 48 тижнів лікування відзначалося середнє відхилення від початкового показника, що становило 9,96 мкмоль/л. Підвищення рівня креатиніну було подібним при різних фонових режимах. Зміни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають зміни швидкості клубочкової фільтрації.

Одночасне інфікування вірусом гепатиту В або С

У дослідженнях фази ІІІ пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С дозволялося включати за умови, що початкові біохімічні показники функції печінки не перевищують у 5 разів верхню межу норми (ULN). Загалом профіль безпеки у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С, був аналогічним профілю безпеки у пацієнтів без одночасного інфікування вірусом гепатиту В або С, хоча патологічно змінені показники АСТ та АЛТ були вищими у підгрупі з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С для всіх груп лікування. Підвищення біохімічних показників функції печінки, що відповідало синдрому імунної реактивації, спостерігалося у деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С на початку лікування долутегравіром, особливо у тих, у кого було відмінено лікування гепатиту В.

Синдром імунної реакції

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування. (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

На основі обмежених даних у дітей віком від 12 років, з масою тіла не менше 40 кг, не було зареєстровано додаткових типів небажаних реакцій, окрім визначених у дорослих.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС і захищати від вологи. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 30 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру в картонній коробці.

По 10 таблеток у блістері; по 8 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Гетеро Лабз Лімітед/Hetero Labs Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія/ Unit III, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.