Статезi 10/10 табл. в/о №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

СТАТЕЗІ 10/10

(STATEZY 10/10)

Склад:

діючі речовини: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить: аторвастатин кальцію, еквівалент аторвастатину 10 мг, та езетиміб 10 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, кальцію карбонат (Е 170), гідроксиметилпропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, титану діоксид (Е 171), тальк, пропіленгліколь.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору круглі двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби, комбінації. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази в комбінації з іншими гіполіпідемічними засобами.

Код АТХ C10В А05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Статезі 10/10 – це комбінований гіполіпідемічний засіб, дія якого зумовлена фармакологічними властивостями аторвастатину та езетимібу, що входять до його складу.

Аторвастатин. Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором 3-гідрокси-3-метилглютарил-коензим А редуктази (ГМГ-КoA-редуктаза) – ензиму, який перетворює ГМГ-КоА в мевалонат ‒ попередник стеролів (у т.ч. холестерину). Холестерин і тригліцериди циркулюють у крові у складі ліпопротеїдних комплексів, які діляться на ліпопротеїди дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїди проміжної щільності (ЛППЩ) і ліпопротеїди високої щільності (ЛПВЩ). У клінічних дослідженнях доведено, що підвищені рівні у плазмі крові загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) та аполіпопротеїну В (АпоВ) (білкової частки ЛПНЩ) сприяють прогресуванню атеросклерозу і є факторами ризику серцево-судинних захворювань і серцево-судинної летальності, в той час як підвищені рівні холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) та аполіпопротеїну А (АпоА) (білкової частки ЛПВЩ) асоціюються зі зниженням цього ризику. Аторвастатин пригнічує ГМГ-КоА-редуктазу та синтез холестерину в печінці і збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ЛПНЩ. Аторвастатин зменшує концентрацію у плазмі крові ЗХС, ХС ЛПНЩ, АпоВ, ЛПДНЩ, ТГ і збільшує концентрацію ХС ЛПВЩ і АпоА у пацієнтів із гомозиготною гіперхолестеринемією, гетерозиготною (родинною та неродинною) гіперхолестеринемією, змішаною дисліпідемією та ізольованою гіпертригліцеридемією. У пацієнтів з дисбеталіпопротеїдемією він також зменшує концентрацію у плазмі крові ХС ЛППЩ.

У людини фармакологічну активність проявляє як аторвастатин, так і деякі його метаболіти. Первинним місцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграє головну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛПНЩ. Зменшення рівня ХС ЛПНЩ краще корелює з дозою аторвастатину, ніж його концентрацією в організмі. Індивідуальне дозування аторвастатину ґрунтується на терапевтичній відповіді.

У хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період (10–17 років) з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією або тяжкою гіперхолестеринемією аторвастатин у дозі

10-20 мг 1 раз на добу суттєво знижував рівень ЗХС, ХС ЛПНЩ, ТГ та АпоВ у плазмі крові. При цьому не було виявлено суттєвого впливу на зріст та статеве дозрівання у хлопчиків або на тривалість менструального циклу у дівчаток. Безпека та ефективність застосування аторвастатину в дозі вище 20 мг для лікування дітей не вивчались. Вплив довготривалої ефективності терапії аторвастатином у дитинстві на зменшення захворюваності та летальності у дорослому віці не встановлений.

Профілактика кардіоваскулярних ускладнень. У клінічних дослідженнях аторвастатин значно зменшував частоту летальних серцево-судинних ускладнень і нелетального інфаркту міокарда, загальну частоту кардіоваскулярних ускладнень, частоту летального і нелетального інсульту, зменшував необхідність виконання реваскуляризації міокарда. Лікувальний ефект не залежав від статі, віку або початкового рівня ХС ЛПНЩ.

Езетиміб. Езетиміб є селективним інгібітором абсорбції холестерину та фітостеролів (рослини стероїди – сітостерол і кампестерол) у тонкому кишечнику. При надходженні в тонкий кишечник він локалізується на межі щітки тонкого кишечнику і сповільнює всмоктування холестерину та фітостеролів, що призводить до зменшення їх надходження з кишечнику в печінку. Після застосування езетимібу протягом 2 тижнів абсорбція холестерину в кишечнику знижується на 54 % порівняно з плацебо. Езетиміб не підвищує екскрецію жовчних кислот і не інгібує синтез холестерину в печінці, він не чинить клінічно значущий ефект на концентрацію у плазмі крові жиророзчинних вітамінів A, D та Е і не підвищує продукування кортикостероїдних гормонів. У пацієнтів із гіперхолестеринемією езетиміб зменшує рівень у плазмі крові ЗХС, ХС ЛПНЩ, АпоВ, ТГ і підвищує рівень ХС ЛПВЩ.

У клінічних дослідженнях доказано, що езетиміб і інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини) чинять взаємодоповнювальну дію, і при їх одночасному застосуванні гіполіпідемічний ефект зростає в декілька разів порівняно з монотерапією статинами. Отже, Статезі 10/10 суттєво підвищує ефективність лікування дисліпідемій порівняно з монотерапією статинами.

Фармакокінетика.

Аторвастатин. Аторвастатин швидко всмоктується після перорального прийому, концентрація його у плазмі крові досягає максимуму протягом 1–2 годин. Швидкість і ступінь всмоктування аторвастатину зменшуються при застосуванні разом з їжею приблизно на 25 % і 9 % відповідно. При прийомі ввечері його концентрація у плазмі крові була нижчою, приблизно 30 % для С_мах (максимальна концентрація у плазмі) і AUC (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація–час»), ніж при ранковому прийомі, проте їжа і час прийому суттєво не впливають на ступінь гіполіпідемічної дії аторвастатину. Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л, більше 98 % зв’язується з білками плазми. Коефіцієнт співвідношення еритроцит/плазма становить приблизно 0,25, що свідчить про слабке проникнення в еритроцити. Аторвастатин метаболізується до орто- і парагідроксильованих похідних і різних бета-окиснених продуктів. In vitro пригнічення ГМГ-КоА-редуктази за рахунок орто- і парагідроксильованих метаболітів майже дорівнює дії аторвастатину. Інгібуючий ефект відносно ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70 % реалізується за рахунок активності циркулюючих метаболітів. Дослідження in vitro показали важливе значення печінкового цитохрому Р4503А4 для метаболізму аторвастатину, що може проявлятись у збільшенні концентрації аторвастатину у плазмі людини внаслідок сумісного застосування з еритроміцином, який є інгібітором зазначеного ензиму. Аторвастатин та його метаболіти виділяються головним чином із жовчю внаслідок печінкового та/або екстрапечінкового метаболізму, однак він не зазнає кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину у людини становить близько 14 годин, але період напіввиведення інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази завдяки циркулюючим активним метаболітам становить від 20 до 30 годин. Менше 2 % від дози аторвастатину після перорального прийому виділяється із сечею.

Езетиміб. Після перорального прийому езетиміб швидко всмоктується та інтенсивно кон’югує у тонкому кишечнику і печінці з фармакологічно активним фенольним глюкуронідом з утворенням езетиміб-глюкуроніду. Максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) визначається через 1–2 години для езетиміб-глюкуроніду і через 4–12 годин для езетимібу. Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо, оскільки ця сполука практично нерозчинна у воді. Одночасний прийом їжі (як з високим змістом жиру, так і нежирної) не чинить впливу на біодоступність езетимібу при пероральному прийомі. Езетиміб можна приймати як під час, так і між прийомами їжі. Езетиміб і езетиміб-глюкуронід зв’язуються з білками плазми крові людини на 99,7 % і 88–92 % відповідно. Езетиміб метаболізується головним чином у тонкому кишечнику і печінці шляхом кон’югації з глюкуронідом з наступним виведенням з жовчю. Езетиміб і езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, що виявляються у плазмі крові в співвідношенні приблизно 10–20 % і 80–90 % від загального езетимібу плазмі відповідно. Період напіввиведення езетимібу та езетиміб-глюкуроніду становить приблизно 22 години, має місце кишково-печінкова рециркуляція. Приблизно 78 % і 11 % від загальної кількості прийнятої дози виводиться за 10-денний період з калом і сечею відповідно.

Абсорбція, метаболізм та інші фармакокінетичні показники езетимібу у підлітків віком від 10 років і дорослих однакові, фармакокінетичні дані для дітей до 10 років відсутні.

Взаємодія з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. При дослідженні здорових гіперхолестеринемічних (ХС ЛПНЩ 130 мг/дл) дорослих суб’єктів одночасний прийом езетимібу у дозі 10 мг 1 раз на добу не мав суттєвого впливу на біодоступність ловастатину, симвастатину, правастатину, аторвастатину, флувастатину та розувастатину, і навпаки, не було суттєвого впливу на біодоступність загального езетимібу та езетимібу при одночасному застосуванні з ловастатином (20 мг 1 раз на добу), правастатином (20 мг 1 раз на добу), аторвастатином (10 мг 1 раз на добу), флувастатином (20 мг 1 раз на добу) або розувастатином (10 мг 1 раз на добу).

Клінічні характеристики.

Показання.

Дисліпідемії. Статезі 10/10 призначати у складі комплексної терапії дисліпідемій разом з гіпохолестериновою дієтою та іншими фармакологічними і нефармакологічними (наприклад, аферез ЛПНЩ) видами гіполіпідемічної терапії, особливо при недостатній ефективності монотерапії інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, з метою зменшення концентрації у плазмі крові загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), аполіпопротеїду В (АпоВ), холестерину ліпопротеїдів проміжної щільності (ХС ЛППЩ), тригліцеридів (ТГ) і збільшення концентрації рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) та аполіпопротеїду А (АпоА) у пацієнтів із гомозиготною і гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, неспадковою формою гіперхолестеринемії, змішаними дисліпідеміями, ізольованою гіпертригліцеридемією та дисбеталіпопротеїдемією.

Гомозиготна сітостеролемія. Статезі 10/10 призначати як допоміжну терапію до дієти для зниження підвищених рівнів сітостеролу і кампестеролу у хворих із гомозиготною сімейною ситостеролемією.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу. Захворювання печінки у гострій фазі, підвищення рівнів трансаміназ у сироватці крові невідомого генезу, що втричі перевищує норму. Міопатія. Препарат протипоказаний вагітним та жінкам, які годують груддю. Препарат протипоказаний жінкам репродуктивного віку, які не застосовують ефективних методів контрацепції. Може бути призначений жінкам репродуктивного віку лише тоді, коли можливість завагітніти малоймовірна і пацієнтка проінформована про потенційні небажані наслідки для плода.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Аторвастатин.

Ризик розвитку міопатії під час лікування статинами підвищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти, ліпідомодифікаційних доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібіторів CYP 3A4 (наприклад кларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу).

Потужні інгібітори CYP 3A4. Статезі 10/10 метаболізується цитохромом P450 3A4. Одночасне застосування препарату Статезі 10/10 з потужними інгібіторами CYP 3A4 може призвести до підвищення концентрацій аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю та детальну інформацію, наведену нижче). Ступінь взаємодії та підсилення дії залежать від змінності впливу на CYP 3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP 3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю нижче).

Помірні інгібітори CYP 3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводились. Відомо, що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP 3A4, а отже, одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз аторвастатину. Також рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Після початку лікування інгібітором або після корекції його дози рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Індуктори CYP3A4. Одночасне застосування аторвастатину з індукторами CYP3A4 (наприклад, фенітоїном, ефавіренцом, рифампіцином, травою звіробою) може призвести до зменшення концентрації аторвастатину у плазмі крові. У зв’язку з подвійним механізмом дії рифампіцину (індуктор CYP3A4 та інгібітор ферменту-переносника ОАТР1В1 у печінці), рекомендується одночасне застосування його з аторвастатином, оскільки відстрочене застосування аторвастатину після терапії рифампіцином супроводжувалося значним зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Грейпфрутовий сік містить один або більше компонентів, що інгібують CYP 3A4 та можуть підвищувати концентрації аторвастатину у плазмі крові, особливо при надмірному споживанні грейпфрутового соку (більше 1,2 літра на добу).

Кларитроміцин. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 80 мг та кларитроміцину (500 мг двічі на добу) порівняно із застосуванням тільки препарату аторвастатину. Отже, пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовувати аторвастатин у дозі вище 20 мг.

Комбінація інгібіторів протеаз. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні лікарського засобу Статезі 10/10 з декількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ, а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревіром порівняно із застосуванням тільки лікарського засобу Статезі 10/10. Тому для пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту C телапревір, слід уникати одночасного застосування із препаратом Статезі 10/10. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Для пацієнтів, які приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг, а при застосовуванні потрібна обережність. При застосуванні пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 40 мг, а також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу пацієнтів.

Ітраконазол. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 40 мг та ітраконазолу у дозі 200 мг. Отже, пацієнтам, які приймають ітраконазол, слід бути обережними, якщо доза препарату аторвастатину перевищує 20 мг.

Циклоспорин. Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 10 мг та циклоспорину у дозі 5,2 мг/кг/добу порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Слід уникати одночасного застосування препарату Статезі 10/10 та циклоспорину.

Медичні рекомендації щодо застосування лікарських препаратів, що взаємодіють, підсумовано у таблиці .

*Застосовувати з обережністю та в найменшій необхідній дозі.

Гемфіброзил/ похідні фіброєвої кислоти. При монотерапії фібратами у поодиноких випадках може розвинутися міопатія. Ризик розвитку міопатії, індукованої аторвастатином, може зрости при одночасному застосуванні з похідними фіброєвої кислоти. Ця взаємодія може призвести до підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові. Одночасне застосування аторвастатину та гемфіброзилу у дозі 600 мг 2 рази на добу збільшує біодоступність аторвастатину на 24 %. У зв’язку з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати сумісного застосування препарату Статезі 10/10 з гемфіброзилом.

Інші фібрати. Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, Статезі 10/10 слід з обережністю застосовувати з іншими фібратами. Рекомендується призначати меншу початкову дозу аторвастатину та проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта.

Ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м'язів може збільшуватися при застосуванні аторвастатину в комбінації з ніацином, а отже, за таких умов слід розглянути можливість зниження дози препарату.

Рифампін або інші індуктори цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування аторвастатину з індукторами цитохрому P450 3A4 (наприклад, ефавіренз, рифампін) може призводити до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину у плазмі крові. Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочене застосування препарату після введення рифампіну пов'язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатину у плазмі крові.

Дилтіазему гідрохлорид. Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Циметидин. Не виявлено суттєвих ефектів взаємодії між цими препаратами.

Антациди. Одночасне застосування з суспензією пероральних антацидів, яка містить гідроксиди алюмінію і магнію, зменшує концентрацію аторвастатину у плазмі приблизно на 35 %, однак це не впливало на зниження рівня холестерину ЛПНЩ.

Колестипол. Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою (співвідношення концентрації аторвастатину: 0,74) при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.

Азитроміцин. Одночасне призначення аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори транспортних білків. Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину. Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендовано зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину.

Езетиміб. При одночасному застосуванні збільшується ризик розвитку міопатії. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнтів під час лікування препаратом Статезі 10/10.

Фузидова кислота. При одночасному системному застосуванні фузидової кислоти зі статинами підвищується ризик розвитку міопатії, в тому числі рабдоміолізу. Механізм цієї взаємодії (чи є вона фармакодинамічною, чи фармакокінетичною, чи обох видів одночасно) все ще невідомий. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, які отримували комбінацію цих препаратів.

Якщо необхідне системне застосування фузидової кислоти, слід припинити застосування аторвастатину на весь період застосування фузидової кислоти.

Дигоксин. При одночасному застосуванні багаторазових доз аторвастатину та дигоксину рівноважні концентрації дигоксину у плазмі крові підвищуються приблизно на 20 %. Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування з пероральними контрацептивами, які містять норетиндрон та етинілестрадіол, збільшують AUC цих двох препаратів приблизно на 30 і 20 %. Цей ефект слід враховувати при виборі контрацептива для жінок, які застосовують аторвастатин.

Варфарин. Статезі 10/10 не чинив клінічно значущої дії на протромбіновий час у пацієнтів, які проходили довготривале лікування варфарином.

Колхіцин. При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомлялося про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, тому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином.

Амлодипін. При одночасному застосуванні 80 мг аторвастатину і 10 мг амлодипіну виявлено збільшення AUC аторвастатину на 18 %.

Інші лікарські засоби.

У клінічних дослідженнях одночасне застосовування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та його застосування в ході естрогенозамісної терапії не супроводжувалось клінічно значущими побічними ефектами. Досліджень взаємодії з іншими препаратами не проводилось.

Езетиміб.

Антациди. При одночасному застосуванні з антацидами знижується всмоктування езетимібу, але не впливає на біодоступність езетимібу.

Холестирамін. Одночасне застосування холестираміну знижує AUC езетимібу приблизно на 55 %. Холестирамін знижує ліпопротеїни низької щільності внаслідок додавання езетимібу.

Фенофібрат. У пацієнтів, які приймають езетиміб та фенофібрат, підвищується ризик виникнення холелітіазу і жовчнокам’яної хвороби.

При підозрі на холелітіаз у пацієнтів, які отримують езетиміб та фенофібрат, показано провести діагностику жовчного міхура і лікування необхідно припинити.

Одночасне застосування фенофібрату або гемфіброзилу помірно підвищує концентрацію езетимібу (приблизно в 1,5–1,7 раза відповідно).

Фібрати можуть підвищувати виділення холестерину жовчю, що призводить до холелітіазу.

Циклоспорин. Слід дотримуватись обережності на початку прийому езитимібу та циклоспорину, необхідно контролювати рівень езетимібу.

Антикоагулянти. При одночасному прийомі езетимібу з варфарином, або з іншими антикоагулянтами кумаринового типу, або з флуїндіоном, необхідно контролювати МНВ (МНВ ‒ міжнародне нормалізоване відношення).

Особливості застосування.

Вплив на скелетні м’язи. Аторвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, може впливати на скелетно-м’язову систему, спричиняючи розвиток міалгії, міозиту та міопатії, і в разі прогресування може призвести до рабдоміолізу. Рабдоміоліз – це небезпечний для життя стан, який характеризується зростанням рівня креатинінфосфокінази (КФК) у 10 разів понад верхню межу норми, міоглобінемією, міоглобінурією з розвитком ниркової недостатності.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії при застосуванні аторвастатину та інших лікарських препаратів цього класу. Наявність в анамнезі порушення функції нирок є фактором ризику розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують більш уважного спостереження для виявлення порушень з боку скелетних м’язів.

Аторвастатин, як і інші препарати групи статинів, іноді спричиняє міопатію, що визначається як болі у м’язах або слабкість м’язів у поєднанні з підвищенням показників креатинфосфокінази (КФК) у понад 10 разів вище верхньої межі норми. Одночасне застосування вищих доз аторвастатину з певними лікарськими препаратами, такими як циклоспорин і потужні інгібітори CYP 3A4 (наприклад кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ), підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ) – аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується такими ознаками: слабкість проксимальних м’язів та підвищений рівень креатинкінази у сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; м’язова біопсія виявляє некротичну міопатію без значного запалення; при застосуванні імуносупресивних засобів спостерігається позитивна динаміка.

Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузними міалгіями, болісністю або слабкістю м’язів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам слід порекомендувати негайно повідомляти про випадки болю у м’язах, болісності або слабкості м’язів невідомої етіології, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання чи підвищенням температури або якщо симптоми захворювання м’язів зберігаються після припинення прийому препарату Статезі 10/10. Якщо ці симптоми з’явилися на тлі лікування аторвастатином, слід визначити рівень КФК у сироватці крові. Якщо рівень КФК значно підвищився (у 5 разів і більше порівняно з верхньою межею норми), лікування препаратом необхідно припинити. Якщо зазначені симптоми носять тяжкий характер і спричиняють щоденний дискомфорт, рішення щодо припинення лікування слід прийняти, навіть якщо рівень КФК перевищує верхню межу норми у 5 разів і менше. Доцільність припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КФК не сягає п’ятикратного перевищення, але симптоми з боку м’язів мають тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.

Якщо після відміни препарату симптоми і рівень КФК нормалізуються, можна розглянути питання щодо продовження терапії аторвастатином або іншими статинами у мінімальній дозі під ретельним контролем.

При виявленні клінічно значущого зростання рівня КФК у 10 разів понад верхню межу норми, а також при підозрі або підтвердженні рабдоміолізу лікування аторвастатином необхідно припинити.

Ризик міопатії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, інгібітору протеази вірусу гепатиту С телапревіру, комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ, у тому числі саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, типранавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавіру та комбінації фосампренавір + ритонавір, а також ніацину або антимікотиків групи азолів. Лікарі, які розглядають можливість комбінованої терапії препарату Статезі 10/10 та похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, комбінацій саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавіру та комбінації фосампренавір + ритонавір, антимікотиків групи азолів або ліпідомодифікаційних доз ніацину, повинні ретельно зважити потенційні переваги та ризики, а також ретельно моніторити стан пацієнтів щодо будь-яких симптомів болю, болісності або слабкості у м’язах, особливо протягом початкових місяців терапії та протягом будь-якого з періодів титрування дози будь-якого з препаратів у напрямку збільшення. Слід розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримувальних доз аторвастатину при одночасному прийомі з вищезгаданими лікарськими препаратами. У таких ситуаціях рекомендується періодичне визначення КФК, але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе запобігти випадкам тяжкої міопатії.

Повідомлялося про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином, тому аторвастатин з колхіцином слід призначати пацієнтам з обережністю.

Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з лікарськими препаратами: телітроміцин, делавірдин, стирипентол, вориконазол, позаконазол. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фібрової кислоти, еритроміцином, ніацином також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можливо, слід застосовувати інші лікарські препарати.

Ризик розвитку міопатії також збільшується при одночасному застосуванні аторвастатину та езетимібу. Слід розглянути можливість альтернативної терапії лікарськими засобами, що не вступають у взаємодію з аторвастатином. При необхідності одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином слід зважити можливі позитивні результати та шкідливі наслідки комбінованої терапії. При одночасному застосуванні препаратів, які збільшують концентрацію аторвастатину у сироватці крові, рекомендується зменшити початкову дозу останнього. При одночасному застосуванні циклоспорину, кларитроміціну та ітраконазолу слід зменшити максимальну дозу аторвастатину і забезпечити відповідне клінічне спостереження.

Терапію препаратом Статезі 10/10 слід тимчасово або повністю припинити у будь-якого пацієнта з гострим, серйозним станом, що вказує на розвиток міопатії, або при наявності фактора ризику розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад тяжка гостра інфекція, гіпотензія, хірургічна операція, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади, а також неконтрольовані судоми).

Вплив на печінку. Перед початком лікування та періодично протягом терапії аторвастатином, а також при появі будь-яких ознак або симптомів пошкодження печінки необхідно оцінювати функціональні печінкові проби. При підвищенні активності рівня трансаміназ слід проводити лабораторне спостереження концентрації ферментів у крові аж до нормалізації показників. У випадку більш ніж триразового зростання їх активності понад норму лікування слід припинити.

Були повідомлення про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали препарати групи статинів, у тому числі аторвастатин. У випадку серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею під час застосування препарату слід негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології, не слід повторно розпочинати лікування препаратом.

Слід з обережністю призначати лікарський засіб пацієнтам, які вживають алкоголь і/або мають захворювання печінки в анамнезі. Статезі 10/10 протипоказаний при активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології.

Вплив на ендокринну систему. Повідомлялося про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози в сироватці крові натще при застосуванні інгібіторів ГМГ‑КоА-редуктази.

Статини можуть впливати на синтез холестерину і теоретично здатні сповільнити секрецію наднирникових та/або гонадних стероїдів. Аторвастатин не знижує базальну концентрацію кортизолу плазми та не пошкоджує резерв надниркових залоз. Вплив статинів на запліднювальну здатність сперми не досліджувався у достатньої кількості пацієнтів. Невідомо, яким чином препарат впливає, та й чи взагалі впливає на систему «статеві залози – гіпофіз – гіпоталамус» у жінок у передменопаузний період. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату групи статинів з лікарськими препаратами, які можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

Геморагічний інсульт. Застосування аторвастатину у дозі 80 мг пацієнтам без ішемічної хвороби серця, які нещодавно перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку, збільшує частоту виникнення геморагічного інсульту. Підвищений ризик повторного інсульту, зокрема, було відзначено у хворих, які вже мали геморагічний інсульт до початку терапії. Для таких хворих слід оцінювати співвідношення ризик/користь на початку лікування аторвастатином. Оскільки старший вік (понад 65 років) є фактором схильності до міопатії, слід з обережністю призначати лікарський засіб людям літнього віку.

Печінкова недостатність

Статезі 10/10 протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки, включаючи стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології.

До початку лікування

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень КК при:

- порушенні функції нирок;

- гіпофункції щитовидної залози;

- спадкових розладах м’язової системи у родинному або особистому анамнезі;

- перенесених у минулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи;

- перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або вживанні великих кількостей алкоголю.

Для пацієнтів літнього віку (понад 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищення рівня препарату у плазмі крові можливе, зокрема, у разі взаємодії та у разі застосування особливим популяціям пацієнтів, у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами.

У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та можливої користі від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КК значно підвищений (перевищує верхню межу норми (ВМН) більш ніж у 5 разів), лікування розпочинати не слід.

Вимірювання рівня креатинкінази

Рівень креатинкінази не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це може ускладнити розшифрування результатів. Якщо на початковому рівні спостерігається значне підвищення КК (перевищення ВМН більш ніж у 5 разів), то через 5–7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування

Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’язах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

У разі появи цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КК у цього пацієнта. Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування слід припинити.

Доцільність припинення лікування слід також розглянути, якщо рівень КК перевищує ВМН менш ніж у 5 разів, але симптоми з боку м’язів мають тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.

Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози препарату та ретельного нагляду за станом пацієнта.

Лікування аторвастатином необхідно припинити у разі клінічно значущого підвищення рівня КК (перевищення ВМН більш ніж у 10 разів) або у разі встановлення діагнозу рабдоміолізу (або підозри на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосування аторвастатину з іншими лікарськими препаратами

Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими препаратами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Прикладами таких препаратів можуть виступати потужні інгібітори CYP 3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол та інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фіброєвої кислоти, боцепревіром, еритроміцином, ніацином та езетимібом, телапривіром або з комбінацією телапревіру/ритонавіру також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можливо, слід застосовувати інші лікарські препарати (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики одночасного лікування. Якщо пацієнти приймають лікарські препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у разі застосування потужних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Аторвастатин не можна застосовувати при системному застосуванні фузидової кислоти або впродовж 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. У пацієнтів, для яких системне застосування фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід призупинити на весь період застосування фузидової кислоти. У пацієнтів, які отримували фузидову кислоту та статини у комбінації, були зареєстровані випадки рабдоміолізу (в тому числі летальні). Пацієнту слід порекомендувати негайно звертатися за медичною допомогою у разі виникнення будь-яких симптомів слабкості, болю або болісної чутливості у м’язах.

Терапію статинами можна продовжити через 7 днів після отримання останньої дози фузидової кислоти.

За виняткових обставин, коли потрібне довгострокове системне застосування фузидової кислоти, наприклад для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування лікарського засобу Статезі 10/10 та фузидової кислоти слід розглядати тільки в індивідуальному порядку та здійснювати під ретельним наглядом лікаря.

Одночасне застосування езетимібу з іншими лікарськими препаратами

Фібрати. При підозрі на холелітіаз у пацієнтів, які отримують езетиміб та фенофібрат, показано провести діагностику жовчного міхура і лікування необхідно припинити.

Антикоагулянти. При одночасному прийомі езетимібу з варфарином, або з іншими антикоагулянтами кумаринового типу, або з флуїндіоном, необхідно контролювати МНВ (МНВ ‒ міжнародне нормалізоване відношення).

Інтерстиціальна хвороба легенів

Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникнення підозри на інтерстиціальну хворобу легенів слід припинити лікування статинами.

Цукровий діабет

Дані деяких досліджень свідчать про те, що застосування статинів може призводити до підвищення рівня глюкози у плазмі крові і сприяти розвитку цукрового діабету у пацієнтів з високим ризиком розвитку цієї хвороби. Перед початком лікування статинами пацієнтів групи ризику (з рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л, індексом маси тіла > 30 кг/м², підвищеним рівнем тригліцеридів, артеріальною гіпертензією) необхідно обстежити та для таких хворих слід оцінювати співвідношення ризик/користь на початку лікування аторвастатином.

Наповнювачі.

Лікарський засіб містить лактозу, тому пацієнтам зі спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід його застосовувати.

Терапія ліпідомодифікаційними препаратами повинна бути одним зі складових компонентів комплексної терапії для пацієнтів зі значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних захворювань судин через гіперхолестеринемію. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли результату від дотримання дієти, що обмежує споживання насичених жирів та холестерину, а також від застосування інших немедикаментозних заходів було недостатньо. Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця прийом препарату можна розпочати одночасно з дотриманням дієти.

Обмеження застосування

Статезі 10/10 не досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів є підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування аторвастатину у період вагітності або годування груддю протипоказане.

На період лікування препаратом слід припинити годування груддю.

Жінкам репродуктивного віку необхідно застосовувати надійні засоби контрацепції під час прийому препарату та їх слід попередити про потенційні небажані наслідки лікування для плода.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

При лікуванні препаратом можуть виникати запаморочення та головний біль, тому слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Під час лікування Статезі 10/10 пацієнтам слід дотримуватися стандартної гіпохолестеринової дієти. Статезі 10/10 можна приймати у будь-який період дня, незалежно від вживання їжі. Статезі 10/10 застосовувати з самого початку гіполіпідемічної терапії або додавати до монопрепаратів аторвастатину при їх недостатньої ефективності.

Лікування розпочинати з 1 таблетки Статезі 10/10 1 раз на добу щоденно. Гіполіпідемічний ефект стає помітним через 2 тижні, максимальний ефект спостерігається через 4 тижні. Через 2–4 тижні від початку лікування слід визначити ліпідограму для оцінки початкових результатів лікування.

Достатніх клінічних даних щодо застосування езетимібу у дозах більш ніж 10 мг на добу як окремо, так і в комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази не існує, тому не рекомендується збільшувати добову дозу Статезі 10/10. Терапевтичний ефект аторвастатину щодо профілактики серцево-судинних захворювань зростає при тривалому застосуванні, тому Статезі 10/10 після початку лікування рекомендовано приймати довготривало.

Діти.

Протипоказано застосовувати дітям.

Передозування.

Симптоми. Міопатія, рабдоміоліз, порушення функції печінки, нудота, блювання, діарея.

Лікування. Специфічного лікування передозування Статезі 10/10 немає. У разі передозування необхідно зробити промивання шлунка та призначити активоване вугілля, проводити симптоматичну та підтримуючу терапію, корекцію кислотно-лужної рівноваги, електролітного балансу та усунення симптомів інтоксикації. Оскільки аторвастатин зв’язується з білками плазми крові, гемодіаліз не дає суттєвого зменшення концентрації аторвастатину у плазмі.

Побічні реакції.

Інфекції та інвазії: назофарингіт.

З боку кровоносної та лімфатичної систем: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію, у тому числі анафілактичний шок.

З боку метаболізму: гіперглікемія, гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія, зниження апетиту, цукровий діабет.

З боку сечовидільної системи: лейкоцитоурія, інфекція сечовивідних шляхів;

З боку психіки: безсоння, кошмари, депресія.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія, периферична нейропатія, когнітивні розлади (наприклад, втрата пам’яті, забудькуватість, амнезія, порушення пам’яті, сплутаність свідомості).

З боку органів зору: нечіткість зору, порушення зору.

З боку органів слуху та лабіринту: дзвін у вухах, втрата слуху.

З боку органів дихання: біль у горлі, фаринголарингеальний біль, носова кровотеча, кашель, задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту: запор, метеоризм, диспепсія, нудота, діарея, блювання, біль у верхній та нижній частині живота, відрижка, гастроезофагеальний рефлюкс, панкреатит, сухість у роті, гастрит.

З боку гепатобіліарної системи: відхилення від норми функціональних проб печінки, гепатит, холелітіаз, холецистит, холестатична жовтяниця, печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірних тканин: кропив’янка, висипання, свербіж, алопеція, ангіоневротичний набряк, бульозні висипи (включаючи синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформну еритему).

З боку опорно-рухового апарату: артралгія, міалгія, болі, у т. ч. у кінцівках, м’язово-скелетний біль, м’язові спазми, набряк суглобів, болі у спині, шиї, підвищена втомлюваність м’язів, міопатія, рабдоміоліз, міозит, тендинопатія, іноді ускладнюється розривом сухожилля.

З боку репродуктивної системи: імпотенція, гінекомастія, розлади статевої функції.

З боку судин: припливи, артеріальна гіпертензія, інсульт.

Загальні порушення: загальне нездужання, слабкість, астенія, біль у грудях, периферичні набряки, підвищена втомлюваність, гарячка, виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при довгостроковому лікуванні.

Лабораторні дослідження: підвищення рівня трансаміназ, креатинфосфокінази (КФК) у сироватці крові, гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, позитивна реакція на білі кров’яні тільця у сечі.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 º C в оригінальній упаковці та недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері. По 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Мепро Фармасьютикалс Пріват Лімітед/Mepro Pharmaceuticals Private Limited.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Unit II, Q-Роад, Фазе ІV, GIDC, Вадхван, Сурендранагар, Гуджарат, 363 035, Індія/

Unit II, Q-Road, Phase IV, GIDC, Wadhwan, Surendranagar, Gujarat, 363 035, India.

Заявник.

Мілі Хелскере Лімітед/Mili Healthcare Limited.

Місцезнаходження заявника.

Фаірфакс Хаус 15, Фалвуд Плейс, Лондон, WC1V 6AY, Велика Британія/

Fairfax House 15, Fulwood Place, London, WC1V 6AY, Great Britain.