Редитукс конц д/iнф р-ну 100мг 10мл №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

РедДитукс

(ReDditux)

Склад:

діюча речовина: ритуксимаб;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 10 мг ритуксимабу;

допоміжні речовини: натрію цитрат, полісорбат 80, натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин, вільний від механічних видимих включень.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Ритуксимаб. Моноклональні антитіла. Код АТХ L01X C02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ритуксимаб – генно-інженерне химерне моноклональне антитіло миші/людини, яке являє собою глікозильований імуноглобулін із послідовностями з постійного домена IgG1 людини та легких і важких ланцюгів змінних доменів миші. Антитіла виробляються культурою суспензії клітин ссавців (яєчниками китайського хом’яка) і очищаються за допомогою афінної хроматографії та іонообміну із застосуванням особливих процедур інактивації і видалення вірусів. Реддитукс специфічно зв’язується з трансмембранним антигеном CD₂₀, неглікозильованим фосфопротеїном, розташованим на пре-В-лімфоцитах і зрілих В-лімфоцитах. Цей антиген експресується більш ніж у 95 % випадків при В-клітинних неходжкінських лімфомах. CD₂₀ розташований на нормальних і злоякісних В-клітинах, але відсутній на стовбурових гемопоетичних клітинах, про-В-клітинах, здорових плазматичних клітинах та здорових клітинах інших тканин. Після зв’язування з антитілом CD₂₀ не інтерналізується і не видаляється із клітинної мембрани у міжклітинне середовище. CD₂₀ не циркулює в плазмі у вигляді вільного антигену і тому не конкурує за зв’язування з антитілом.

Домен Fab ритуксимабу зв’язується з антигеном CD₂₀ на В-лімфоцитах, а домен Fc ініціює імунологічні реакції, які призводять до лізису В-клітин. Можливі механізми ефектор- опосередкованого клітинного лізису включають комплементзалежну цитотоксичність внаслідок C1q зв’язування, антитілозалежну клітинну цитотоксичність, опосередковану одним або кількома рецепторами Fcg на поверхні гранулоцитів, макрофагів та НК-клітин. Також було продемонстровано, що зв’язування ритуксимабу з антигеном CD20 на В-лімфоцитах індукує загибель клітин внаслідок апоптозу. Число В-клітин у периферичній крові після першого введення препарату знижується до рівня нижче норми. У пацієнтів, яких лікували з приводу злоякісних захворювань крові, через 6 місяців кількість В-клітин починає відновлюватися, повертаючись до норми протягом 12 місяців після завершення терапії, однак в деяких пацієнтів тривалість періоду відновлення кількості В-клітин може бути довша (в середньому 23 місяці після індукційної терапії).

У пацієнтів з ревматоїдним артритом тривалість зниження кількості В-клітин варіює, більшості пацієнтам подальшу терапію призначають до повного відновлення їх кількості. Антихимерні антитіла виявлені у 1,1 % обстежених хворих з неходжкінською лімфомою і у 10 % хворих з ревматоїдним артритом.

Фармакокінетика.

Неходжкінська лімфома

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу у групі пацієнтів з неходжкінською лімфомою при одноразовому або багаторазовому введенні ритуксимабу як монотерапії або в комбінації з хіміотерапією за схемою лікування СНОР (з циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином, преднізолоном) застосовувані дози ритуксимабу становили від 100 до 500 мг/м² поверхні тіла, неспецифічний кліренс (CL₁), специфічний кліренс (CL₂) (вірогідно, пов’язані з В-клітинами або пухлинним навантаженням) і центральний об’єм розподілу (V₁) становили 0,14 л/добу, 0,59 л/добу та 2,7 л відповідно. Медіана термінального періоду напіввиведення ритуксимабу становила 22 дні (від 6,1 до 52 днів). Початковий рівень CD19-позитивних клітин та розмір пухлинного вогнища впливають на варіабельність CL₂ ритуксимабу у пацієнтів, які отримували лікування у дозі 375 мг/м² поверхні тіла, введеній внутрішньовенно 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів. Показник CL₂ був вищим у пацієнтів з більш високим рівнем CD19-позитивних клітин або більшим розміром пухлинного вогнища. Однак індивідуальна варіабельність CL₂ зберігалась і після корекції розміру пухлинного вогнища і рівня CD19-позитивних клітин. Зміни показника V₁ залежать від величини площі поверхні тіла (1,53–2,32 м²) і від хіміотерапії за схемою СНОР. Така варіабельність V₁ (27,1% та 19,0%) за рахунок коливання площі поверхні тіла та одночасної терапії за схемою лікування СНОР відповідно була відносно незначною. Впливу віку, статі та загального стану за ВООЗ на фармакокінетику ритуксимабу не відзначалось. Немає підстав очікувати істотного зменшення фармакокінетичних показників ритуксимабу в результаті корекції його дози з урахуванням будь-якої із досліджених коваріат.

Ритуксимаб, введений у вигляді внутрішньовенної інфузії в дозі 375 мг/м² поверхні тіла з тижневими інтервалами (загалом 4 дози) 203 пацієнтам з неходжкінською лімфомою, які раніше не отримували лікування ритуксимабом, зумовлював середню C_max 486 мкг/мл (діапазон від 77,5 до 996,6 мкг/мл) після четвертої інфузії. Ритуксимаб був виявлений у сироватці крові пацієнтів через 3–6 місяців після завершення останнього курсу лікування.

При введенні ритуксимабу в дозі 375 мг/м² у вигляді внутрішньовенної інфузії з тижневими інтервалами (загалом 8 доз) 37 пацієнтам з неходжкінською лімфомою середня C_max зростала із кожною наступною інфузією, змінюючись із середнього значення 243 мкг/мл (діапазон від 16 до 582 мкг/мл) після першої інфузії до 550 мкг/мл (діапазон від 171 до 1177 мкг/мл) після восьмої інфузії.

Фармакокінетичний профіль ритуксимабу (6 інфузій по 375 мг/м² поверхні тіла) у комбінації з 6 циклами хіміотерапії за схемою СНОР був практично таким же, як і при монотерапії.

Клінічні характеристики.

Показання.

Неходжкінські лімфоми (NHL).

Рецидивуючі або резистентні до хіміотерапії В-клітинні, CD₂₀-позитивні неходжкінські лімфоми низького ступеня злоякісності або фолікулярні; CD₂₀-позитивні дифузні

В-великоклітинні неходжкінські лімфоми, в комбінації з хіміотерапією за схемою СНОР.

Фолікулярні лімфоми III– IV стадії, які є стійкими до хіміотерапії або мають рецидив після хіміотерапії.

Раніше не ліковані фолікулярні лімфоми ІІІ– IV стадії, у комбінації з CVP-хіміотерапією.

Підтримуюча терапія рецидивної/резистентної фолікулярної лімфоми, яка реагує на індукційну терапію з хіміотерапією з/або без ритуксимабу.

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної субстанції або до будь-якої допоміжної речовини, або до мишачих білків. Активні тяжкі інфекції; виражений імунодефіцит.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Даних про взаємодію Реддитуксу з іншими лікарськими засобами немає. У хворих, які мають антитіла до білків миші або інших антихимерних антитіл (HAMA/HACA), можуть з’явитися реакції гіперчутливості або алергічні реакції при введенні інших діагностичних або терапевтичних моноклональних антитіл. Переносимість одночасного або послідовного застосування ритуксимабу і препаратів, які можуть зменшити кількість здорових В-клітин (крім схем СНОР або CVP), не встановлена.

Одночасне застосування метотрексату не впливає на фармакокінетику Реддитуксу у хворих з ревматоїдним артритом.

Особливості застосування.

Введення ритуксимабу потрібно проводити під суворим наглядом досвідченого лікаря у приміщенні, де наявні засоби для надання невідкладної допомоги негайної реанімації.

Застосування ритуксимабу може бути асоційоване з підвищеним ризиком розвитку прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ). Пацієнтів слід регулярно контролювати щодо появи будь-яких нових або погіршення наявних неврологічних симптомів, що може свідчити про ПМЛ. Якщо підозрюється ПМЛ, подальше застосування ритуксимабу потрібно призупинити, поки ПМЛ не буде виключено. Лікар повинен оцінити стан пацієнта, щоб визначити, чи є виявлені симптоми ознакою неврологічної дисфункції і чи свідчать ці симптоми про ПМЛ. Слід розглянути консультацію невропатолога як клінічно показану.

Якщо є які-небудь сумніви, слід розглянути необхідність подальшого обстеження, включаючи МРТ–сканування, бажано з використанням контрасту, аналіз спинномозкової рідини на ДНК вірусу Джона Канінгема (JC) та повторне неврологічне обстеження. Лікар повинен бути особливо уважним до симптомів ПМЛ, які пацієнт може не помітити (наприклад, когнітивні, неврологічні або психічні симптоми). Пацієнтам також слід порадити інформувати близьких та рідних про своє лікування, оскільки вони можуть помітити симптоми, про які пацієнт не знає. Якщо у пацієнта розвивається ПМЛ, застосування ритуксимабу потрібно остаточно припинити. Після відновлення імунної системи у пацієнтів з ПМЛ, які страждали на імунодефіцит, спостерігається стабілізація або покращення показників. На сьогодні невідомо, чи раннє виявлення ПМЛ та припинення терапії ритуксимабом можуть спричинити подібну стабілізацію або покращення показників.

Неходжкінська лімфома.

Інфузійні реакції.

Застосування препарату асоційоване з інфузійними реакціями, що може бути пов’язано із вивільненням цитокінів та/або інших хімічних медіаторів. Синдром вивільнення цитокінів може клінічно не відрізнятися від гострих реакцій гіперчутливості.

Цей спектр реакцій, серед яких синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини, анафілактичні реакції та реакції гіперчутливості, описано нижче. Протягом постмаркетингового періоду були зареєстровані випадки тяжких інфузійних реакцій із летальним наслідком при внутрішньовенному введенні ритуксимабу, які виникали через 30 хвилин – 2 години після початку першої внутрішньовенної інфузії препарату. Вони характеризувалися проявами з боку легень, і в деяких випадках швидкий лізис пухлини та ознаки синдрому лізису пухлини спостерігалися на додачу до лихоманки, ознобу, закляклості, гіпотензії, кропив’янки, ангіоневротичного набряку та інших симптомів (див. розділ «Побічні реакції»).

Для тяжкого синдрому вивільнення цитокінів характерна виражена задишка, яка нерідко супроводжується бронхоспазмом та гіпоксією, додатково до гарячки, ознобу, тремтіння, кропив’янки та ангіоневротичного набряку. Цей синдром може асоціюватися з деякими ознаками синдрому лізису пухлини, такими як гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіперфосфатемія, гостра ниркова недостатність, підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ), і також може асоціюватися з гострою дихальною недостатністю і смертю. Гостра дихальна недостатність може супроводжуватися такими явищами, як інтерстиціальна інфільтрація чи набряк легенів, що виявляються за допомогою рентгенографії грудної клітки. Часто синдром проявляється протягом однієї або двох годин після початку першої інфузії. Пацієнти з дихальною недостатністю в анамнезі або з пухлинною інфільтрацією легенів мають вищий ризик несприятливого результату, а тому їх лікування вимагає підвищеної обережності. При розвитку тяжкого синдрому вивільнення цитокінів слід негайно зупинити введення препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози») і застосувати інтенсивне симптоматичне лікування. Оскільки після початкового зменшення клінічних симптомів можливе їх посилення, такі пацієнти потребують ретельного спостереження, доки не буде купірувано або виключено синдром лізису пухлини та легеневу інфільтрацію. Подальше лікування пацієнтів після повного зникнення симптомів рідко призводило до повторного розвитку тяжкого синдрому вивільнення цитокінів.

Лікування пацієнтів із високою пухлинною масою або з великою кількістю (≥25 × 10⁹/л) циркулюючих злоякісних клітин (наприклад пацієнтів з хронічним лімфолейкозом), які мають підвищений ризик виникнення особливо тяжкого синдрому вивільнення цитокінів, слід проводити з винятковою обережністю. Такі пацієнти потребують особливо ретельного спостереження протягом усієї першої інфузії. Якщо під час першого циклу або будь-якого з наступних циклів у таких пацієнтів кількість лімфоцитів залишається >25 × 10⁹/л, необхідно розглянути можливість зменшення швидкості інфузії для першої інфузії або розділити введення препарату на два дні.

Інфузійні побічні реакції усіх типів спостерігалися у 77 % пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом (включаючи синдром вивільнення цитокінів, що супроводжувався артеріальною гіпотензією і бронхоспазмом у 10 % пацієнтів) (див. розділ «Побічні реакції»).

Ці симптоми зазвичай є оборотними при перериванні інфузії препарату і при застосуванні жарознижувальних, антигістамінних препаратів та в окремих випадках – кисню, внутрішньовенного введення фізіологічного розчину або бронходилататорів, а також глюкокортикоїдів, якщо необхідно. Тяжкі реакції описано вище.

Повідомлялося про анафілактичну та інші реакції гіперчутливості після внутрішньовенного введення пацієнтам засобів білкової природи. На відміну від синдрому вивільнення цитокінів, істинні реакції гіперчутливості зазвичай розвиваються протягом декількох хвилин після початку інфузії. Лікарські засоби для лікування реакцій гіперчутливості, наприклад адреналін, антигістамінні препарати та глюкокортикоїди, повинні бути наготові для негайного застосування у разі виникнення алергічної реакції на фоні введення препарату. Клінічні прояви анафілаксії можуть бути подібними до клінічних проявів синдрому вивільнення цитокінів. Про реакції гіперчутливості повідомлялося рідше, ніж про реакції, що пов’язані з вивільненням цитокінів.

В деяких випадках повідомлялося про додаткові реакції, такі як інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, набряк легенів та гостра оборотна тромбоцитопенія.

Оскільки під час інфузії препарату може виникати артеріальна гіпотензія, слід утриматися від прийому гіпотензивних препаратів протягом 12 годин до інфузії препарату.

Симптоматика з боку серця. При лікуванні ритуксимабом спостерігалися випадки стенокардії і порушення серцевого ритму, наприклад мерехтіння та тріпотіння передсердь, серцева недостатність та/або інфаркт міокарда. Тому пацієнти з серцевими захворюваннями в анамнезі та/або після кардіотоксичної хіміотерапії потребують ретельного спостереження.

Гематологічна токсичність. Хоча ритуксимаб у режимі монотерапії не спричиняє мієлосупресії, необхідно з обережністю призначати препарат хворим з числом нейтрофілів менше 1,5 × 10⁹/л та/або числом тромбоцитів менше 75 × 10⁹/л, оскільки досвід клінічного застосування ритуксимабу таким хворим обмежений. Лікарський засіб застосовували 21 пацієнту, які перенесли аутологічну пересадку кісткового мозку, та пацієнтам інших груп ризику з можливим порушенням функції кісткового мозку, при цьому явищ мієлотоксичності не спостерігалося.

Під час терапії із застосуванням препарату необхідно регулярно проводити повний аналіз крові з підрахунком кількості нейтрофілів та тромбоцитів.

Інфекції. Серйозні інфекції, у т.ч. з летальними випадками, можуть розвиватися на фоні терапії ритуксимабом (див. розділ «Побічні реакції»). Препарат не слід вводити пацієнтам із гострими, тяжкими інфекціями (такими як туберкульоз, сепсис та опортуністичні інфекції, див. розділ «Протипоказання»).

Лікарям слід бути обережними при розгляді питання щодо застосування ритуксимабу пацієнтам з рецидивуючими чи хронічними інфекціями в анамнезі або з основними захворюваннями, що можуть посилювати ризик виникнення тяжких інфекцій (див. розділ «Побічні реакції»).

Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В у осіб, які отримували лікування ритуксимабом, у тому числі випадки блискавичного (фульмінантного) гепатиту з летальним наслідком. Більшість таких пацієнтів також отримували цитотоксичну хіміотерапію.

У всіх пацієнтів до початку лікування слід провести скринінговий аналіз на вірус гепатиту В (BГВ), який має включати як мінімум дослідження на HBsAg і HBcAb, а також може бути доповнений визначенням інших показників згідно з місцевими рекомендаціями. Ритуксимаб не слід застосовувати пацієнтам з активним гепатитом В. Пацієнтам з позитивними результатами серологічних досліджень на вірус гепатиту В (HBsAg або HBcAb) перед початком лікування слід проконсультуватися зі спеціалістами із захворювань печінки. За станом таких пацієнтів слід спостерігати і вести згідно з місцевими медичними стандартами з метою профілактики реактивації вірусу гепатиту В.

Під час постмаркетингового застосування ритуксимабу при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі повідомлялося про дуже рідкі випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) (див. розділ «Побічні реакції»). Більшість пацієнтів отримували ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Імунізація. Безпека імунізації живими вірусними вакцинами після терапії ритуксимабом пацієнтів з неходжкінською лімфомою та хронічним лімфолейкозом не вивчалася, тому вакцинація живими вірусними вакцинами не рекомендується. Пацієнтам, які отримували ритуксимаб, можна застосовувати вакцини, що не містять живих вірусів. Проте при застосуванні неживих вакцин може знижуватися частота відповіді. У нерандомізованому дослідженні пацієнти з рецидивуючими низькодиференційованими неходжкінськими лімфомами, які отримували ритуксимаб як монотерапію, при порівнянні зі здоровими добровольцями контрольної групи мали нижчу частоту відповіді на введення анатоксину правця (16 % проти 81 %) та KHL-неоантигену гемоціаніну лімфи равлика (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % проти 76 % при оцінюванні для підвищеного титру антитіл більше ніж у 2 рази).

Середні титри антитіл проти панелі антигенів (Streptococcus pneumoniae, грип А, епідемічний паротит, краснуха, вітряна віспа), визначені до проведення терапії, зберігалися впродовж періоду тривалістю до 6 місяців після лікування ритуксимабом.

Реакції з боку шкіри. Повідомлялося про тяжкі реакції з боку шкіри, такі як токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) і синдром Стівенса – Джонсона (деякі з летальним наслідком) (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні вказаних реакцій з боку шкіри, якщо є підозра на зв’язок із застосуванням ритуксимабу, лікування слід остаточно відмінити.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дія ритуксимабу на вагітних жінок не вивчалась. Відомо, що імуноглобуліни IgG можуть проникати через плацентарний бар’єр. Шкідлива дія Реддитуксу на плід і вплив препарату на репродуктивну функцію невідомі, однак повідомлялося про тимчасове виснаження B-клітин та лімфоцитопенію у деяких дітей, матері яких отримували лікування під час вагітності. Тому Реддитукс не слід призначати вагітним, якщо можлива користь від застосування препарату не переважає потенційний ризик.

З огляду на тривалий час затримки ритуксимабу в організмі пацієнтів з В-клітинним виснаженням, під час лікування ритуксимабом і 12 місяців потому жінки репродуктивного віку мають користуватися ефективними засобами контрацепції.

Період годування груддю. Невідомо, чи проникає ритуксимаб у грудне молоко. Однак оскільки материнський IgG виділяється у грудне молоко, то під час лікування ритуксимабом та протягом 12 місяців після лікування жінки не повинні годувати груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу ритуксимабу на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами не проводили, однак відомі на сьогодні фармакологічна активність та побічні ефекти вказують на те, що такий вплив малоймовірний.

Спосіб застосування та дози.

Необхідну кількість Реддитуксу розводять в асептичних умовах до розрахованої концентрації ритуксимабу 1–4 мг/мл у флаконі (пакеті) для інфузій зі стерильним і апірогенним 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози. Для перемішування розчину посудину обережно перевертають (запобігаючи піноутворенню). Препарат перед застосуванням необхідно візуально перевірити на наявність сторонніх домішок або зміну кольору. Оскільки Реддитукс не містить консервантів, приготований розчин необхідно використати негайно. Приготовані інфузійні розчини Реддитуксу стабільні протягом 12 годин при кімнатній температурі або протягом не більше 24 годин при температурі 2–8 ºС.

Стандартний режим дозування. Підготований розчин ритуксимабу у дозі 375 мг/м² потрібно вводити внутрішньовенно інфузійно (повільно) через окремий катетер 1 раз на тиждень. Не можна вводити внутрішньовенно струминно або болюсно.

Перше вливання кожного курсу. Рекомендована початкова швидкість вливання становить 50 мг/год; після перших 30 хвилин її можна збільшувати на 50 мг/год кожні 30 хвилин до максимального значення 400 мг/год.

Друге вливання кожного курсу. Наступні дози ритуксимабу можна вливати з початковою швидкістю 100 мг/год і збільшувати на 100 мг/год кожні 30 хвилин до максимального значення 400 мг/год.

Перед кожною інфузією Реддитуксу необхідно проводити премедикацію аналгетиками/антипіретиками, наприклад парацетамолом та антигістамінними препаратами, наприклад дифенгідраміном. Слід також провести премедикацію глюкокортикостероїдами, у разі, якщо Реддитукс не застосовують у комбінації з СНОР- або CVP-хіміотерапією.

Корекція дози у ході терапії. Не рекомендується знижувати дозу Реддитуксу. Якщо Реддитукс вводиться у комбінації з СНОР- або CVP-хіміотерапією, потрібно керуватися стандартними рекомендаціями щодо зниження дози хіміотерапевтичних препаратів.

Неходжкінська лімфома або фолікулярна лімфома. При монотерапії Реддитуксом рекомендована доза становить 375 мг/м² 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів. При комбінованому лікуванні з CVP-хіміотерапією рекомендована доза Реддитуксу становить 375 мг/м² у 1-й день кожного циклу хіміотерапії, після внутрішньовенного введення глюкокортикоїдного компонента хіміотерапії, 8 циклів (21 день/цикл).

Повторне введення у разі рецидиву. Рекомендована доза ритуксимабу для пацієнтів, які прореагували на перший курс терапії, становить 375 мг/м² 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів.

Підтримуюча терапія. Хворим, у яких була отримана відповідь на індукційну терапію, Реддитукс призначають у дозі 375 мг/м² 1 раз на 3 місяці не більше 2 років або до прогресування хвороби.

Дифузна В-великоклітинна неходжкінська лімфома.

У комбінації з СНОР-хіміотерапією рекомендоване дозування становить 375 мг/м² у 1-й день кожного циклу хіміотерапії, після внутрішньовенного вливання глюкокортикостероїду протягом 8 циклів. Інші компоненти схеми СНОР вводять після вливання Реддитуксу.

Дозування у особливих випадках.

Хворі літнього віку (віком від 65 років). Коригування дози для хворих літнього віку не потрібне.

Діти. Ритуксимаб не рекомендований до застосування дітям, оскільки немає даних про безпеку та ефективність.

Передозування. Випадків передозування у людини не відмічалось. Одноразові дози понад 1000 мг не застосовували. При передозуванні слід негайно зупинити вливання та провести детальний огляд пацієнта. Потрібно проводити ретельний моніторинг клітин крові та провести заходи щодо зменшення ризику інфекційних ускладнень у пацієнтів з виснаженими В-клітинами.

Побічні реакції.

Неходжкінські лімфоми і хронічний лімфолейкоз

Загальний профіль безпеки застосування ритуксимабу при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі визначений на основі даних щодо пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, та на основі даних післяреєстраційного спостереження. Пацієнти отримували ритуксимаб або як монотерапію (з метою індукційного лікування чи підтримуючого лікування після індукційного лікування), або у комбінації з хіміотерапією.

Найбільш часті побічні реакції у пацієнтів, які отримували ритуксимаб, були пов’язані з інфузійною реакцією та розвивалися переважно під час першої інфузії. Частота появи побічних реакцій, пов’язаних з інфузією, істотно зменшується під час наступних інфузій і становить менше 1 % після введення восьмої дози препарату.

Випадки інфекцій (переважно бактеріальних і вірусних) спостерігалися протягом клінічних досліджень приблизно у 30–55 % пацієнтів із неходжкінською лімфомою та у 30–50 % пацієнтів з хронічним лімфолейкозом.

Найчастішими серйозними побічними реакціями були такі, що пов’язані з інфузійною реакцією (у тому числі синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини); інфекції; явища з боку серцево-судинної системи (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші серйозні побічні реакції включали реактивацію гепатиту В та прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ) (див. розділ «Особливості застосування»).

Далі наводяться побічні реакції, що спостерігалися під час монотерапії ритуксимабом або при комбінованому застосуванні з хіміотерапією. У кожній групі частоти побічні реакції наводяться у порядку зменшення серйозності. Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 і <1/10), нечасті (≥1/1000 і <1/100), поодинокі (≥1/10000 і <1/1000), рідкісні (<1/10 000), частота невідома (не можна розрахувати на основі наявних даних). Побічні реакції, ідентифіковані тільки протягом післяреєстраційного спостереження, частоту яких не можна розрахувати, вказані у категорії «частота невідома».

Реакції на інфузію. Часті – озноб, нездужання, задишка, диспепсія, нудота, блювання, слабкість, головний біль, припливи крові, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, гарячка, свербіж, кропив’янка, висипання, подразнення глотки, риніт, бронхоспазм, тахікардія, астенія та ознаки синдрому лізису пухлини. В окремих випадках під час застосування схеми R-СНОР хіміотерапії – інфаркт міокарда, фібриляція передсердь та набряк легенів.

Під час досліджень більше ніж у 50 % пацієнтів були зареєстровані симптоми, що вказують на інфузійні реакції, які спостерігалися переважно під час першої інфузії та зазвичай впродовж перших 1–2 годин. Ці симптоми в більшості випадків поєднували гарячку, озноб та тремтіння. Інші симптоми включали гіперемію, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, блювання, нудоту, кропив’янку/висипання, втомлюваність, головний біль, подразнення слизової оболонки горла, риніт, свербіж, біль, тахікардію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, задишку, диспепсію, астенію та ознаки синдрому лізису пухлини. Тяжкі інфузійні реакції (такі як бронхоспазм, артеріальна гіпотензія) розвивалися у близько 12 % пацієнтів. У деяких випадках повідомлялося про інфаркт міокарда, фібриляцію передсердь, набряк легень та гостру оборотну тромбоцитопенію. Загострення вже наявних серцевих захворювань, наприклад стенокардії чи застійної серцевої недостатності, або тяжкі явища з боку серця (серцева недостатність, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь), набряк легень, поліорганна недостатність, синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів, ниркова недостатність та дихальна недостатність спостерігалися із нижчою або невідомою частотою. Частота появи інфузійних симптомів істотно зменшувалась під час наступних інфузій і становила <1 % пацієнтів під час восьмого циклу лікування, до складу якого входило лікування препаратом.

Інфекції та інвазії. Дуже часті – бактеріальні інфекції, вірусні інфекції, бронхіт*; часті – сепсис, пневмонія*, фебрильна інфекція*, оперізуючий лишай*, інфекції дихальних шляхів*, грибкові інфекції, інфекції невідомої етіології, гострий бронхіт*, синусит*, гепатит В¹; поодинокі – серйозні вірусні інфекції², пневмоциcтна пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii; рідкісні – прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ).

Порушення з боку імунної системи. Дуже часті – інфузійні реакції⁴, ангіоневротичний набряк; часті – підвищена чутливість; поодинокі – анафілаксія; рідкісні – синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів⁴, сироваткова хвороба; частота невідома – гостра оборотна тромбоцитопенія, пов’язана з інфузією⁴.

З боку системи крові та лімфатичної системи. Дуже часті – лейкопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія; часті – анемія, панцитопенія, гранулоцитопенія; нечасті – порушення згортання крові, апластична анемія, гемолітична анемія, лімфаденопатія; рідкісні – тимчасове збільшення рівнів IgM в сироватці крові; частота невідома – пізня нейтропенія³.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Часті – бронхоспазм⁴, захворювання дихальної системи, біль у грудях, задишка, посилений кашель, нежить, риніт, гостра дихальна недостатність, легеневі інфільтрати; нечасті – астма, облітеруючий бронхіоліт, розлад функції легенів, гіпоксія; поодинокі-–інтерстиціальне захворювання легенів⁷ ; рідкісні -– дихальна недостатність⁴; частота невідома – легеневі інфільтрати.

З боку організму в цілому. Часті – подразнення глотки, ангіоневротичний набряк, біль у спині, біль у грудній клітці, біль в ділянці шиї, біль в осередках пухлин, грипоподібний синдром, периферичні набряки, мукозит, непритомність, зниження маси тіла, поліорганна недостатність, синдром швидкого лізису пухлин, лихоманка, тремтіння, астенія, головний біль, припливи; рідкісні – сироваткова хвороба, біль у місці ін’єкції, анафілактичні реакції.

З боку травної системи. Дуже часті – нудота; часті – диспепсія, блювання, діарея, відсутність апетиту, дисфагія, стоматит, закреп, біль у животі, анорексія, подразнення горла, порушення смакових відчуттів; нечасті – шлунково-кишкова перфорація⁷, здуття живота; рідкісні – шлунково-кишкова перфорація.

З боку серцево-судинної системи. Часті – артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотензія, вазодилатація, тахікардія, аритмія (включаючи шлуночкову та надшлуночкову тахікардію, тріпотіння передсердь), мерехтіння (фібриляцію передсердь)*, інфаркт міокарда*^{,4 та 6}, порушення з боку серця*; нечасті – лівошлуночкова недостатність*, шлуночкова та суправентрикулярна тахікардія*, стенокардія, міокардіальна ішемія* брадикардія, рідкісні – тяжкі захворювання серця^{4 та 6}, рідкісні – васкуліт, переважно шкірний, лейкоцитокластичний васкуліт, венозний тромбоз, у т.ч. тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок, серцева недостатність ^{4 і 6}. Поодинокі – тяжкі захворювання серця^{4 і 6}.

З боку нервової системи. Часті – запаморочення, головний біль, парестезії, гіпоестезії, мігрень, збудження, безсоння, розширення судин, тривога; нечасті – дисгевзія; рідкісні –нейропатія черепно-мозкових нервів, периферична нейропатія, параліч лицьового нерва⁵, зниження гостроти зору, слуху, ураження інших органів чуття, ішемічні порушення мозкового кровообігу; частота невідома – краніальна нейропатія, втрата іншої чутливості⁵.

З боку психіки. Часті – сплутана свідомість; нечасті – депресія, нервозність, відчуття тривоги.

Порушення обміну речовин і харчування. Часті – гіперглікемія, периферичні набряки, підвищення активності ЛДГ, гіпокальціємія, декомпенсація цукрового діабету, зниження маси тіла, набряк обличчя.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини. Часті – міалгія, артралгія, м’язовий гіпертонус, м’язові спазми, остеоартрит, біль у суглобах, біль, біль у спині, біль у шиї.

З боку шкіри та підшкірної клітковини. Дуже часті – свербіж, висипання, алопеція, подразнення шкіри; часті – кропив’янка, підвищена пітливість, нічна пітливість, розлади з боку шкіри; рідкісні – тяжкі бульозні шкірні реакції, синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайелла⁷) із можливим летальним наслідком.

З боку органів зору. Часті – порушення сльозовиділення, кон’юнктивіт, рідкісні – тяжка втрата зору.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату. Часті – біль та шум у вухах; частота невідома – втрата слуху.

З боку нирок та сечовидільної системи. Рідкісні – ниркова недостатність⁴.

З боку лабораторних показників. Часті – підвищення активності ЛДГ, гіпокальціємія, гіперхолестеринемія, гіперкаліємія, бактеріємія, знижений рівень IgG.

Загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часті – гарячка, озноб, астенія, головний біль; часті – біль у пухлині, припливи, нездужання, синдром застуди, слабкість*, тремтіння*, поліорганна недостатність⁴*; поодинокі – біль у місці інфузії.

Для кожної побічної реакції показник частоти виникнення розраховувався на основі реакцій усіх ступенів тяжкості (від легкої до тяжкої), за винятком побічних реакцій, позначених «*», показник частоти виникнення яких розраховувався на основі лише тяжких реакцій (≥3 ступеня тяжкості за загальними критеріями токсичності Національного інституту раку (NCI)).

¹ В тому числі реактивація та первинні інфекції; частота при застосуванні режиму R-FC (ритуксимаб-флударабін і циклофосфамід) при рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфолейкозі.

² Також див. розділ «Інфекції» нижче.

³ Також див. розділ «Побічні реакції з боку крові» нижче.

⁴ Також див. розділ «Інфузійні реакції» нижче. Рідко повідомлялось про випадки з летальним наслідком.

⁵ Симптоми черепно-мозкової нейропатії. Спостерігалось у різний час у період до декількох місяців після завершення терапії ритуксимабом.

⁶ Спостерігалось переважно у пацієнтів з раніше перенесеними серцевими захворюваннями та/або кардіотоксичною хіміотерапією, а також асоціювалось переважно з пов’язаними з інфузією реакціями.

⁷ В тому числі випадки з летальним наслідком.

Монотерапія Реддитуксом.

У хворих із високим пухлинним навантаженням (розміри поодиноких вогнищ більш ніж 10 см у діаметрі) частота тяжких (ІІІ–ІV ступеня) побічних реакцій підвищена.

Реакції на інфузію. Частіше розвиваються під час перших інфузій. Частота інфузійних реакцій знижується з 80 % (з них 7 % - ІІІ–ІV ступеня тяжкості) під час першої інфузії до 40 % при наступних інфузіях.

Інфекції. Ритуксимаб спричиняє виснаження В-клітин приблизно у 70–80 % пацієнтів, однак пов’язане з ним зниження імуноглобулінів сироватки має менша частина пацієнтів, частота інфекцій при цьому не перевищує очікуваної для цієї групи хворих.

З боку системи крові та лімфатичної системи. Тяжка (ІІІ–ІV ступеня) нейтропенія виникала у 4,2 %, анемія – у 1,1 %, тромбоцитопенія – у 1,7 % пацієнтів. Протягом підтримуючої терапії ритуксимабом тривалістю до 2 років повідомлялося про більш високу частоту лейкопенії (5 % проти 2 %, ІІІ–ІV ступеня), нейтропенію (10 % проти 4 %, ІІІ–ІV ступеня) порівняно з базовими значеннями. Частота тромбоцитопенії була низькою (1 < ступеня ІІІ/ІV %) та не відрізнялась у групах лікування.

З боку серцево-судинної системи. Побічні ефекти з боку серцево-судинної системи відмічались у 18,8 %. Найчастіше спостерігались артеріальна гіпо- та гіпертензія. Повідомлялось про випадки аритмії ступеня 3 та 4 (включаючи вентрикулярну та суправентрикулярну тахікардію) та стенокардії. Впродовж підтримуючого лікування випадки серцево-судинних розладів ступеня 3 та 4 були порівнянними у пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, та у групі спостереження. Повідомлялось про серйозні серцево-судинні розлади (включаючи фібриляцію передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночкову недостатність, міокардіальну ішемію) у 3% пацієнтів, які лікувались ритуксимабом, порівняно з <1% в групі спостереження.

Пацієнти віком понад 65 років.

Частота побічних реакцій будь-якого ступеня тяжкості та побічних реакцій ступеня 3 та 4 у пацієнтів літнього віку була близькою до частоти у молодших пацієнтів (<65 років).

Високе пухлинне навантаження

У пацієнтів з високим пухлинним навантаженням частота побічних реакцій ступеня 3 та 4 була вищою порівняно з такою у пацієнтів без високого пухлинного навантаження (25,6% проти 15,4%). Частота побічних реакцій будь-якого ступеню була подібною в обох цих групах пацієнтів.

Повторне лікування.

Кількість пацієнтів, які повідомили про побічні реакції при повторному лікуванні з додатковими курсами прийому препарату, була близькою до кількості пацієнтів, які повідомили про побічні реакції під час первинного лікування (побічні реакції будь-якого ступеня та ступеня 3 та 4 ).

Комбіноване лікування з хіміотерапією за схемою СНОР(R-CHOP).

Реакції на інфузію. Інфузійні реакції III та IV ступеня (які виникли під час або у 1-й день після інфузії Реддитуксу) відмічались під час першого циклу R-CHOP приблизно у 9 % хворих. До 8-го циклу R-CHOP частота реакцій під час інфузії знизилась до <1 %.

Інфекції. Частина хворих з інфекціями IIІ– IV ступеня та/або фебрильною нейтропенією у групі R-CHOP становила 54,5 %, а в групі CHOP – 50,5 %. Сумарна частота інфекцій IIІ– IV ступеня у групі R-CHOP становила 44,6 %, а в групі CHOP – 41,3 %, при цьому не було ніякої різниці у захворюваності системними бактеріальними і грибковими інфекціями.

Частота грибкових інфекцій IIІ– IV ступеня тяжкості у групі R-CHOP була вищою, ніж у групі CHOP (4,5 та 2,6 % відповідно); ця різниця була обумовлена більш високою частотою місцевих кандидозів під час терапії. Частота виникнення герпетичної інфекції IIІ– IV ступеня, у т.ч. з ураженням очей, була вищою у групі R-CHOP (4,5 %), ніж у групі CHOP (1 %). У 7 з 9 випадків, які відмічались у групі R-CHOP, це захворювання виникало під час терапії.

Система кровотворення. Після кожного циклу R-CHOP лейкопенія і нейтропенія III– IV ступеня відмічались частіше (88 і 97 %), ніж у групі CHOP (79 і 87 % відповідно). Період до зникнення всіх гематологічних порушень у двох терапевтичних групах був схожим.

Серцево-судинна система. Частота порушень серцевого ритму III і IV ступеня, головним чином суправентрикулярних аритмій (тахікардія, тремтіння і фібриляція передсердь), у групі R-CHOP була вищою (5,9 %), ніж у групі CHOP (1 %).

Нервова система. На етапі лікування під час першого циклу терапії у 4 хворих (2 %) групи R-CHOP, у яких були серцево-судинні фактори ризику, з’явились тромбоемболічні порушення мозкового кровообігу. Не було різниці між лікувальними групами щодо інших тромбоемболічних подій. Для порівняння, 3 пацієнти (1,5%) з групи, яка отримувала СНОР – терапію, мали цереброваскулярні порушення, які виникли впродовж періоду спостереження.

Отримано повідомлення про випадки синдрому задньої реверсивної енцефалопатії (СЗРЕ)/ синдрому задньої реверсивної лейкоенцефалопатії (СЗРЛ) при аутоімунних захворюваннях. Симптоми включали порушення зору, головний біль, судоми та зміну психічного стану з артеріальною гіпертензією або без неї. Діагноз СЗРЕ/СЗРЛ необхідно підтвердити шляхом томографії головного мозку. У зареєстрованих випадках були наявні визнані фактори ризику розвитку СЗРЕ/СЗРЛ, в тому числі супутня патологія, гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.

Дихальна система. Повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легенів, деякі з них були летальними.

Шлунково-кишковий тракт. Шлунково-кишкова перфорація в деяких випадках призводила до смерті пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом з приводу неходжкінської лімфоми. У більшості випадків ритуксимаб застосовували з хіміотерапією.

Рівні IgG.

В клінічних дослідженнях підтримуючого лікування ритуксимабом середні рівні IgG були нижчі нижньої межі нормального значення (LLN) (< 7 г/л) після початкового лікування в обох групах: спостережній та ритуксимабу. В спостережній групі середній рівень IgG згодом збільшувався до рівня LLN, але залишався незміненим у групі ритуксимабу впродовж 2-річного лікування, тоді як він зменшився в спостережній групі (36% після 2 років).

Комбіноване лікування з хіміотерапією за схемою СVР(R-CVP).

Реакції на інфузію. Симптоми тяжких або загрозливих для життя (ІІІ і IV ступеня) інфузійних реакцій, які виникали під час або протягом доби від початку інфузії, спостерігались у 9 % хворих, які отримували лікування за схемою R-CVР.

Інфекції. Кількість хворих з інфекціями під час лікування і протягом 28 днів після його закінчення у групі R-CVР становила 33 %, у групі CVР – 32 %.

Система кровотворення. Нейтропенія ІІІ– IV ступеня, яка виникла протягом лікування, була зареєстрована у 24 % пацієнтів, які отримували R-CVР, та у 14 % пацієнтів, які отримували CVР.

Серцево-судинна система. Частота кардіологічних проявів була дуже низькою (4 % в групі

R-CVР, 5 % – для CVР).

Загальна інформація стосовно гематологічних побічних реакцій.

Більш висока частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували ритуксимаб та хіміотерапію, не була пов'язана з більш високою частотою інфекцій та інвазій порівняно з пацієнтами, які отримували тільки хіміотерапію, і нейтропенія не була пролонгована у групі ритуксимабу. Деякі випадки пізньої нейтропенії виникали більш ніж через 4 тижні після останньої інфузії ритуксимабу. В дослідженнях ритуксимабу у пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрема оборотне збільшення в сироватці рівнів IgM було відмічено після початку лікування, що могло асоціюватися із синдромом гіперв’язкості крові та супутніми симптомами. Оборотне підвищення рівнів IgM зазвичай поверталось як мінімум до базового рівня продовж 4 місяців.

Загальна інформація стосовно серцево-судинних реакцій.

В дослідженнях застосування ритуксимабу в комбінації з хіміотерапією частота випадків кардіальної аритмії ступеня 3 та 4, переважно надшлуночкової аритмії, наприклад тахікардії та миготіння/фібриляції передсердь була вищою у групі R-CHOP (14 пацієнтів, 6,9%) порівняно з групою CHOP (3 пацієнти, 1,5%). Ці аритмії або виникли під час інфузії ритуксимабу, або були пов'язані з такими станами, як гарячка, інфекція, гострий інфаркт міокарда, або з уже наявними респіраторними та серцево-судинними захворюваннями. Різниця між групою R-CHOP і групою CHOP не спостерігалась щодо інших серцевих явищ 3 та 4 ступеня, включаючи серцеву недостатність, захворювання міокарда та прояви ішемічної хвороби серця.

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції

Ритуксимаб індукує В-клітинне виснаження приблизно у 70–80 % пацієнтів, але тільки у меншої частини пацієнтів застосування препарату супроводжувалося зниженням рівня імуноглобулінів у сироватці крові.

Про випадки локалізованої кандидозної інфекції, а також про випадки оперізуючого лишаю повідомлялося з вищою частотою в групах пацієнтів, які в ході рандомізованих досліджень отримували лікування ритуксимабом. Тяжкі інфекції розвинулися приблизно у 4 % пацієнтів, які отримували препарат як монотерапію. Більш висока частота інфекцій в цілому, у тому числі інфекцій 3 чи 4 ступенів, спостерігалася на фоні підтримуючого лікування ритуксимабом протягом періоду тривалістю до 2 років порівняно із групою спостереження. Не відзначалося кумулятивної токсичності стосовно інфекцій, зареєстрованих протягом дворічного періоду лікування. Крім того, при лікуванні ритуксимабом повідомлялося про інші серйозні вірусні інфекції (першу появу, реактивацію чи загострення) у деяких випадках з летальним наслідком. Більшість пацієнтів отримували лікування ритуксимабом у комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Прикладами таких серйозних вірусних інфекцій є інфекції, спричинені вірусами герпесу (цитомегаловірус, вірус вітряної віспи та вірус простого герпесу), вірусом Джона Канінгема (JC) (прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)) та вірусом гепатиту С. Випадки ПМЛ з летальним наслідком, що виникали після прогресування захворювання та повторного лікування, також спостерігалися під час клінічних досліджень. Надходили повідомлення про випадки реактивації вірусу гепатиту В, більшість з яких спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом у комбінації з цитотоксичною хіміотерапією. Прогресування саркоми Капоші спостерігалося у пацієнтів з уже наявною саркомою Капоші, які отримували лікування ритуксимабом. Вказані випадки спостерігалися при застосуванні препарату за незареєстрованими показаннями, а більшість пацієнтів були ВІЛ-позитивними.

Побічні реакції з боку крові

У клінічних дослідженнях монотерапії ритуксимабом, що вводився пацієнтам протягом 4 тижнів, відхилення в аналізі крові спостерігалися у меншої кількості пацієнтів і зазвичай були легкими та мали оборотний характер. Тяжка (ступеня 3/4) нейтропенія виникала у 4,2 % пацієнтів, анемія – у 1,1 %, а тромбоцитопенія – у 1,7 % пацієнтів. Під час підтримуючого лікування ритуксимабом протягом періоду до 2 років про лейкопенію (5 % проти 2 %, ступінь 3/4) та нейтропенію (10 % проти 4 %, ступінь 3/4) повідомлялося частіше, ніж в групі спостереження. Частота тромбоцитопенії була низькою (<1 %, ступінь 3/4) і не відрізнялася між групами лікування. Проте вища частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом з хіміотерапією, не асоціювалася із вищою частотою розвитку інфекцій та паразитарних захворювань порівняно з пацієнтами, які отримували тільки хіміотерапію. Немає повідомлень про відмінності стосовно частоти виникнення анемії та тромбоцитопенії. Повідомлялося про окремі випадки пізньої нейтропенії, що розвивалася більше ніж через чотири тижні після останньої інфузії препарату. У дослідженнях препарату за участю пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрема спостерігалося транзиторне підвищення рівнів IgM в сироватці крові після початку лікування, що може супроводжуватися підвищенням в’язкості крові та супутніми симптомами. Транзиторне зростання рівня IgM зазвичай поверталося принаймні до початкового рівня протягом 4 місяців.

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи

Повідомлялося про реакції з боку серцево-судинної системи під час клінічних досліджень монотерапії ритуксимабом у 18,8 % пацієнтів, при цьому найчастіше в повідомленнях йшлося про явища артеріальної гіпотензії та артеріальної гіпертензії. Під час інфузій повідомлялося про випадки аритмії 3 або 4 ступенів (в тому числі шлуночкова та надшлуночкова тахікардія) та стенокардії. На фоні підтримуючого лікування частота розладів з боку серця 3/4 ступеня була порівнянною у пацієнтів, які отримували лікування препаратом, та в групі спостереження. Про серйозні небажані явища з боку серця (включаючи фібриляцію передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночкову недостатність, ішемію міокарда) повідомлялося у 3 % пацієнтів, які отримували препарат, порівняно з <1 % в групі спостереження. У дослідженнях застосування препарату у комбінації з хіміотерапією частота серцевої аритмії 3 та 4 ступенів, переважно надшлуночкової аритмії, наприклад тахікардії та миготіння/тріпотіння передсердь, була вищою в групі лікування за схемою R-CHOP (6,9 % пацієнтів) порівняно з групою лікування за схемою СНОР (1,5 % пацієнтів). Ці аритмії розвивалися або під час інфузії препарату, або асоціювалися із провокуючими станами, такими як гарячка, інфекція, гострий інфаркт міокарда чи вже наявні захворювання дихальної та серцево-судинної систем. Відмінностей між групами лікування за схемами R-CHOP та CHOP щодо частоти явищ з боку серця 3 і 4 ступенів, в тому числі серцевої недостатності, захворювань міокарда та проявів ішемічної хвороби серця, не спостерігалося.

Органи дихання

Повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легень, деякі з летальним наслідком.

Неврологічні порушення

Під час терапії (початкова фаза лікування в складі терапії за схемою R-CHOP не більше 8 циклів) у пацієнтів, які отримували лікування за схемою R-CHOP, усі з факторами ризику для серцево-судинної системи, на фоні першого циклу лікування розвинулися гострі розлади мозкового кровообігу тромбоемболічного генезу. Відмінностей між групами лікування щодо частоти інших тромбоемболічних явищ не було. Для порівняння, у пацієнтів в групі лікування за схемою СНОР спостерігалися цереброваскулярні явища, що розвинулися під час періоду подальшого спостереження. Повідомлялося про синдром реверсивної задньої енцефалопатії / синдром реверсивної задньої лейкоенцефалопатії. Симптоми включали зорові розлади, головний біль, епілепсію та зміни психічного стану, що супроводжувалися або не супроводжувалися артеріальною гіпертензією. Діагноз синдрому реверсивної задньої енцефалопатії / синдрому реверсивної задньої лейкоенцефалопатії потребує підтвердження за допомогою томографії головного мозку. У випадках, про які повідомлялось, відзначалися визначені фактори ризику розвитку синдрому реверсивної задньої енцефалопатії / синдрому реверсивної задньої лейкоенцефалопатії, в тому числі основне захворювання пацієнта, артеріальна гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

У деяких випадках у пацієнтів, які отримували препарат для лікування неходжкінської лімфоми, спостерігалася перфорація шлунково-кишкового тракту, іноді з летальним наслідком. У більшості таких випадків препарат призначався разом з хіміотерапією.

Рівні IgG

У клінічних дослідженнях підтримуючого лікування ритуксимабом при рецидивуючій/рефрактерній фолікулярній лімфомі медіана рівня IgG знаходилася нижче нижньої межі нормального значення (LLN) (<7 г/л) після індукційного лікування як в групі спостереження, так і в групі лікування препаратом. У групі спостереження медіана рівня IgG надалі зростала, досягаючи значення вище LLN, але залишалася незміненою в групі лікування ритуксимабом. Частка пацієнтів з рівнем IgG нижче LLN становила близько

60 % у групі прийому ритуксимабу впродовж 2 років періоду лікування, тоді як в групі спостереження відзначено її зменшення (36 % після 2 років).

У дітей, які отримували лікування ритуксимабом, спостерігалося невелике число випадків гіпогаммаглобулінемії (спонтанних і описаних в літературних джерелах), що іноді були тяжкими і потребували тривалої замісної терапії імуноглобуліном. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі.

Реакції з боку шкіри

Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса – Джонсона, деякі з них мали летальний наслідок.

Субпопуляції пацієнтів (монотерапія препаратом Реддитукс)

Пацієнти літнього віку (≥65 років): частота побічних реакцій усіх ступенів тяжкості та побічних реакцій ступеня 3/4 у пацієнтів літнього віку була близькою до частоти у молодших пацієнтів (<65 років).

Високе пухлинне навантаження

У пацієнтів з високим пухлинним навантаженням частота побічних реакцій 3/4 ступеня була вищою порівняно з такою у пацієнтів без високого пухлинного навантаження (25,6 % проти 5,4 %). Частота побічних реакцій усіх ступенів була подібною в обох групах пацієнтів.

Повторне лікування

Кількість пацієнтів, які повідомили про побічні реакції при повторному лікуванні з додатковими курсами прийому ритуксимабу, була близькою до кількості пацієнтів, які повідомили про побічні реакції під час первинного лікування (побічні реакції усіх ступенів та 3/4 ступеня).

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей, захищеному від світла місці при температурі 2–8 ºС. Не заморожувати.

Несумісність.

Випадків несумісності між препаратом Реддитукс та полівінілхлоридними або поліетиленовими інфузійними системами або пакетами не виявлено.

Упаковка. По 10 мл (100 мг) або по 50 мл (500 мг) у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці; по 1 картонній коробці у пластиковому мішку.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Д-р Редді’с Лабораторіс Лтд, Індія.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Дільниця № 47, с. Бачупалі, Бачупалі Мандал, округ Медчал Малкайгірі, Телангана, Індія

Повідомити про побічну реакцію або відсутність ефективності при застосуванні лікарського засобу Ви можете за телефонами (цілодобово): +380 44 207 51 97 або +380 50 414 39 39;

а також за електронною адресою: DrugSafetyUa@drreddys. com