Онглiза таб в/о 2,5мг №30 (10х3) бл

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ОНГЛІЗА

(ONGLYZA^тм)

Склад:

діюча речовина: саксагліптин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,5 мг або 5 мг саксагліптину гідрохлориду у перерахуванні на саксагліптин;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат та барвники для 2,5 мг: Опадрай ІІ білий, Опадрай ІІ жовтий, Опакод синій;

барвники для 5 мг: Опадрай ІІ білий, Опадрай ІІ рожевий, Опакод синій.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 2,5 мг: двоопуклі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від блідо-жовтого до світло-жовтого кольору, з написом 2.5 з одного боку та написом 4214 з іншого, зроблені синім чорнилом;

таблетки по 5 мг: двоопуклі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, з написом 5 з одного боку та написом 4215 з іншого, зроблені синім чорнилом.

Фармакотерапевтична група. Пероральні гіпоглікемізуючі препарати. Інгібітор дипептидилпептидази (інгібітор ДПП-4). Саксагліптин. Код АТХ A10B H03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти.

Саксагліптин – високопотужний (Кі: 1,3 нМ) селективний оборотний конкурентний інгібітор ДПП-4. У пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу застосування саксагліптину призводить до інгібування ферментної активності ДПП-4 протягом 24-годинного періоду. Після перорального навантаження глюкозою таке інгібування ДПП-4 призводило до зростання у 2-3 рази рівнів циркулюючих активних гормонів-інкретинів, у тому числі глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) та глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (ГІП), зниження концентрацій глюкагону та зростання глюкозозалежної реактивності бета-клітин, що спричиняло підвищення концентрацій інсуліну та С-пептиду. Посилений викид інсуліну бета-клітинами та зниження синтезу глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози асоціювалося з нижчими концентраціями глюкози натще та зменшенням коливань рівнів глюкози після перорального навантаження глюкозою чи приймання їжі. Саксагліптин поліпшує контроль глікемії за рахунок зниження концентрацій глюкози натще та після вживання їжі у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу.

Клінічна ефективність та безпека.

Усього у 6 подвійних сліпих контрольованих клінічних дослідженнях безпеки та ефективності, що проводились з метою оцінювання впливу саксагліптину на контроль глікемії, були рандомізовані 4148 пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу, у тому числі 3021 пацієнт, який отримував лікування саксагліптином. У цих дослідженнях 634 пацієнти мали вік від 65 років, а 59 пацієнтів – від 75 років. Лікування саксагліптином 5 мг 1 раз на добу забезпечувало клінічно та статистично значуще покращення показників гемоглобіну А1с (HbA1c), глюкози плазми крові натще та після вживання їжі порівняно з плацебо на тлі монотерапії, у комбінації з метформіном (початкова або додаткова терапія), у комбінації з сульфонілсечовиною та у комбінації з тіазолідиндіоном (див. Таблицю 3). Очевидних змін маси тіла, асоційованої з саксагліптином, також не спостерігалось. Зниження рівнів HbA1c відзначалось в усіх підгрупах, включаючи підгрупи за статтю, віком, расовою належністю та індексом маси тіла (ІМТ) на початковому рівні; вищий рівень HbA1c асоціювався з більшою скоригованою середньою зміною порівняно з початковим рівнем при застосуванні саксагліптину.

Саксагліптин у вигляді монотерапії.

Два подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження тривалістю 24 тижні були проведені з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину у вигляді монотерапії у пацієнтів з цукровим діабетом II типу. В обох дослідженнях прийом саксагліптину 1 раз на добу забезпечував статистично значуще покращення показника HbA1c (див.Таблицю 3). Дані цих досліджень підтверджуються результатами двох наступних 24-тижневих регіональних (Азія) досліджень монотерапії, в яких саксагліптин 5 мг порівнювали з плацебо.

Саксагліптин в якості доповнення до терапії метформіном.

Плацебо-контрольоване дослідження саксагліптину в якості доповнення до метформіну тривалістю 24 тижні проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину в комбінації з метформіном у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 7-10 %) на тлі лікування тільки метформіном. Саксагліптин (n=186) забезпечував статистично значуще покращення показників Hb1Ac, глюкози натще та після вживання їжі порівняно з плацебо (n=175). Покращення показників HbA1c, глюкози після вживання їжі та натще після лікування саксагліптином 5 мг та метформіном зберігалось протягом 102 тижнів дослідження. Зміна HbA1c у пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг у комбінації з метформіном (n=31), порівняно з тими, хто отримував плацебо та метформін (n=15), становила -0,8 % у Тиждень 102.

Саксагліптин в якості доповнення до метформіну порівняно з сульфонілсечовиною в якості доповнення до метформіну.

52-тижневе дослідження проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину 5 мг у комбінації з метформіном (428 пацієнтів) порівняно з сульфонілсечовиною (гліпизид, 5 мг з поступовим збільшенням дози до 20 мг за потреби, середня доза становила 15 мг) у комбінації з метформіном (430 пацієнтів) з участю 858 пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 6,5 %-10 %) на тлі лікування тільки метформіном. Середня доза метформіну в кожній з груп лікування становила приблизно 1900 мг. Через 52 тижні в групах саксагліптину та гліпизиду спостерігалося близьке за значенням зниження порівняно з початковим значенням показника HbA1c за результатами проведеного згідно з протоколом аналізу (-0,7 % проти -0,8 % відповідно, середнє початкове значення HbA1c 7,5 % в обох групах). Аналіз у популяції пацієнтів, яким призначалося досліджуване лікування, дав такі ж результати. Саксагліптин забезпечував статистично значущу меншу частку пацієнтів з гіпоглікемією, а саме – 3 % (19 явищ у 13 пацієнтів) проти 36,3 % (750 явищ у 156 пацієнтів) у групі гліпизиду.

У пацієнтів, які отримували лікування саксагліптином, відзначалося значне зниження від початкового рівня маси тіла порівняно зі збільшенням маси тіла у пацієнтів, які приймали гліпизид (-1,1 кг проти +1,1 кг).

Саксагліптин у якості доповнення до метформіну порівняно з сітагліптином у якості доповнення до метформіну.

18-тижневе дослідження проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину 5 мг в комбінації з метформіном (403 пацієнти) порівняно з сітагліптином 100 мг у комбінації з метформіном (398 пацієнтів) з участю 801 пацієнтів з недостатнім контролем глікемії на тлі лікування тільки метформіном. Після 18 тижнів досліджуваного лікування саксагліптин не поступався за ефективністю сітагліптину стосовно середнього зниження від початкового рівня HbA1c як для популяції згідно з протоколом, так і для повної популяції аналізу. Зниження від початкового рівня HbA1c відповідно для саксагліптину та сітагліптину за результатами первинного аналізу згідно з протоколом становило -0,5 % (середнє та медіанне значення) та -0,6 % (середнє та медіанне значення). Згідно з даними для повної вибірки підтверджувального аналізу середнє зниження показника становило -0,4 % та -0,6 % відповідно для саксагліптину та сітагліптину з медіанним зниженням -0,5 % для обох груп.

Саксагліптин у комбінації з метформіном у якості початкової терапії.

24-тижневе дослідження проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину 5 мг у комбінації з метформіном у якості початкової комбінованої терапії у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 8-12 %), які раніше не отримували ніякого лікування. Початкова терапія з використанням комбінації саксагліптину 5 мг та метформіну (n=306) забезпечила значуще покращення показників HbA1c, глюкози натще та глюкози після вживання їжі порівняно із застосуванням монотерапії саксагліптином (n=317) або метформіном (n=313) у якості початкової терапії. Зменшення показника HbA1від початкового рівня до Тижня 24 спостерігалось в усіх оцінюваних підгрупах, визначених за початковими показниками HbA1c; більш виражене зниження відзначалось у пацієнтів, які на початковому рівні мали показник HbA1c ≥10 % (див. Таблицю 3). Покращення показників HbA1c, глюкози після вживання їжі та натще після початкового лікування саксагліптином 5 мг та метформіном зберігалось до Тижня 76. Зміна HbA1c у пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг у комбінації з метформіном (n=177) порівняно з тими, хто отримував метформін і плацебо (n=147), становила -0,5 % у Тиждень 76.

Саксагліптин у якості доповнення до терапії глібенкламідом.

Плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 24 тижні проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину в комбінації з глібенкламідом у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 7,5-10 %) на момент відбору на тлі лікування тільки глібенкламідом у субмаксимальних дозах. Саксагліптин у комбінації з сульфонілсечовиною у фіксованій проміжній дозі (глібенкламід 7,5 мг) порівнювали з титруванням до вищої дози глібенкламіду (приблизно у 92 % пацієнтів у групі плацебо та глібенкламіду здійснювали титрування до остаточної загальної добової дози 15 мг). Саксагліптин (n=250) забезпечував значуще покращення показників Hb1Ac, глюкози натще та після вживання їжі порівняно з титруванням глібенкламіду до вищої дози (n=264). Покращення показників HbA1c та глюкози після вживання їжі після лікування саксагліптином 5 мг зберігалось до Тижня 76. Зміна з боку HbA1c у пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг (n=56), порівняно з тими, хто отримував зростаючі до вищої дози глібенкламіду і плацебо (n=27), становила -0,7 % у Тиждень 76.

Саксагліптин у якості доповнення до комбінованої інсулінотерапії (з метформіном або без).

Усього 455 пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу взяли участь у 24-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину в комбінації зі стабільною дозою інсуліну (в середньому на початковому рівні: 54,2 одиниці) у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c ≥7,5 % і ≤ 11%) на тлі тільки інсуліну (n=141) або інсуліну в комбінації зі стабільною дозою метформіну (n=314). Саксагліптин 5 мг у якості доповнення до інсуліну з метформіном (або без) забезпечував статистично значуще покращення показників HbA1c та глюкози після вживання їжі після 24 тижнів застосування порівняно з додаванням плацебо до інсуліну з метформіном або без. Близьке за значенням зменшення показника HbA1c порівняно з плацебо було досягнуте у пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг у якості доповнення до інсуліну незалежно від застосування метформіну (-0,4 % для обох підгруп). Покращення від початкового рівня показника HbA1c зберігалось у групі додавання саксагліптину до інсуліну порівняно з групою додавання плацебо до інсуліну з метформіном або без до Тижня 52. Зміна з боку HbA1c для групи саксагліптину (n=244) порівняно з плацебо (n=124) становила -0,4 % у Тиждень 52.

Саксагліптин у якості доповнення до терапії тіазолідиндіоном.

Плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 24 тижні проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину у комбінації з тіазолідиндіоном (ТЗД) у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 7-10,5 %) на тлі лікування тільки ТЗД. Саксагліптин (n=183) забезпечував значуще покращення показників Hb1Ac, глюкози натще та після вживання їжі порівняно з плацебо (n=180). Покращення показників HbA1c та глюкози натще і після вживання їжі після лікування саксагліптином 5 мг зберігалось до Тижня 76. Зміна з боку HbA1c у пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг (n=82), порівняно з тими, хто отримував ТЗД і плацебо (n=53), становила -0,9 % у Тиждень 76.

Саксагліптин у якості доповнення до комбінованої терапії метформіном і сульфонілсечовиною.

Усього 257 пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу взяли участь у 24-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину (5 мг 1 раз на добу) у комбінації з метформіном та сульфонілсечовиною (СС) у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c ≥7 % та ≤10 %). Саксагліптин (n=127) забезпечував значуще покращення показників Hb1Ac та глюкози після вживання їжі порівняно з плацебо (n=128). Зміна з боку HbA1c для групи саксагліптину порівняно з плацебо становила -0,7 % у Тиждень 24.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

12-тижневе багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження проводили з метою оцінювання ефекту лікування саксагліптином 2,5 мг 1 раз на добу порівняно з плацебо у 170 пацієнтів (85 пацієнтів у групі лікування саксагліптином і 85 пацієнтів у групі плацебо) з цукровим діабетом ІІ типу (HbA1c 7,0-11 %) та порушенням функції нирок (помірним [n=90], тяжким [n=41] або ТСНН (термінальна стадія ниркової недостатності) [n=39]). У цьому дослідженні 98,2 % пацієнтів отримували інше антигіперглікемічне лікування (75,3 % – інсулін і 31,2 % – пероральні антигіперглікемічні засоби; деякі пацієнти отримували і те, і інше). Саксагліптин забезпечував значуще зниження рівня HbA1c порівняно з плацебо; зміна HbA1c для саксагліптину становила -0,9 % у Тиждень 12 (зміна HbA1c -0,4 % для плацебо). Частота підтверджених явищ гіпоглікемії була дещо вищою у групі саксагліптину (9,4 %) порівняно з групою плацебо (4,7 %), хоча кількість пацієнтів з будь-якими гіпоглікемічними явищами не відрізнялася для двох груп лікування. Небажаного впливу на функцію нирок, що визначався за розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації або CrCL у Тиждень 12 та Тиждень 52, не спостерігалось.

Таблиця 3. Ключові результати лікування препаратом Онгліза 5 мг на добу у плацебо-контрольованих дослідженнях монотерапії та дослідженнях препарату в якості доповнення до комбінованої терапії

n=кількість рандомізованих пацієнтів (первинний аналіз ефективності у популяції всіх пацієнтів, яким призначали досліджуване лікування), для яких наявні дані.

¹У групі плацебо відбувалося титрування глібенкламіду від загальної добової дози 7,5 мг до 15 мг.

² Середня зміна від початкового рівня з поправкою на значення на початковому рівні (ANCOVA).

³ p<0,0001 порівняно з плацебо.

⁴ p=0,0059 порівняно з плацебо.

⁵ p=0,0157 порівняно з плацебо.

⁶ Титрування метформіну від 500 до 2000 мг на добу за умови переносимості.

⁷ Середня зміна HbA1c – це різниця між групами комбінації саксагліптин+метформін та тільки метформін (p<0,0001).

⁸ Середня зміна HbA1c – це різниця між групами комбінації саксагліптин+метформін та тільки метформін.

Діти.

Європейське агентство лікарських засобів зняло зобов’язання щодо надання результатів досліджень препарату Онгліза в одній чи декількох підгрупах дітей для лікування цукрового діабету ІІ типу (див. розділ «Особливості застосування», де наведена інформація про застосування дітям).

Фармакокінетика.

Фармакокінетика саксагліптину та його основного метаболіту була подібною у здорових добровольців та у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу.

Всмоктування.

Саксагліптин швидко всмоктувався після перорального прийому у стані натще з максимальними плазмовими концентраціями (C_max) саксагліптину та його основного метаболіту, що досягалися протягом 2 та 4 годин (T_max) відповідно. Значення C_max та AUC саксагліптину та його основного метаболіту зростали пропорційно до величини збільшення дози саксагліптину; така пропорційність дозі спостерігалася в діапазоні до 400 мг. Після одноразового перорального прийому саксагліптину в дозі 5 мг здоровими добровольцями середні значення AUC плазми для саксагліптину та його основного метаболіту становили 78 нг·год/мл та 214 нг·год/мл відповідно. Відповідні значення плазмової C_max дорівнювали 24 нг/мл та 47 нг/мл відповідно. Коефіцієнти варіації для C_max та AUC саксагліптину в одного пацієнта були нижчими від 12 %.

Інгібування активності ДПП-4 плазми крові під впливом саксагліптину протягом щонайменше 24 годин після перорального прийому саксагліптину пояснюється високою потужністю, високою афінністю та активним зв’язуванням з активними ділянками.

Взаємодія з їжею.

Їжа чинить відносно незначний вплив на фармакокінетику саксагліптину у здорових людей. Приймання разом з їжею (з високим вмістом жиру) не спричиняло змін C_max і спричиняло зростання AUC на 27 % порівняно зі станом натще. Час, протягом якого досягається C_max (T_max), збільшувався приблизно на 0,5 години після приймання разом з їжею порівняно зі станом натще. Ці зміни оцінюються як клінічно незначущі.

Розподіл.

Зв’язування саксагліптину та його основного метаболіту з білками in vitro в сироватці крові людини незначне. Таким чином, малоймовірно, що зміни рівнів білка в крові внаслідок різних патологічних станів (наприклад порушення функції печінки або нирок) впливатимуть на розподіл саксагліптину.

Біотрансформація.

Біотрансформація саксагліптину відбувається переважно з участю цитохрому P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Основний метаболіт саксагліптину також є селективним оборотним конкурентним інгібітором ДПП-4, потужність якого становить половину потужності саксагліптину.

Виведення.

Середній період напіввиведення з плазми крові (t_1/2) саксагліптину та його основного метаболіту становить 2,5 години і 3,1 години відповідно, а середнє значення t_1/2 для інгібування ДПП-4 плазми крові дорівнювало 26,9 години. Саксагліптин виводиться за допомогою як ниркового, так і печінкового метаболічних шляхів. Після одноразового перорального прийому дози 50 мг ¹⁴C-саксагліптину 24 %, 36 % та 75 % дози виводиться з сечею у вигляді саксагліптину, його основного метаболіту та загального радіоактивного матеріалу відповідно. Середній нирковий кліренс саксагліптину (~230 мл/хв) був вищим від середньої розрахованої швидкості клубочкової фільтрації (~120 мл/хв), що певною мірою свідчить про активне виведення нирками. Значення ниркового кліренсу для основного метаболіту були порівняними із розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації. Усього 22 % прийнятого радіоактивного матеріалу було виявлено у калі, що відповідає фракції дози саксагліптину, що виводиться у жовч та/або у вигляді неабсорбованого лікарського засобу зі шлунково-кишкового тракту.

Лінійність.

C_max та AUC саксагліптину і його основного метаболіту зростали пропорційно до дози саксагліптину. Суттєвого накопичення саксагліптину або його основного метаболіту на тлі багаторазового прийому 1 раз на добу для жодного з рівнів дозування не спостерігалось. Залежність кліренсу саксагліптину та його основного метаболіту від дози та часу протягом 14-денного прийому саксагліптину 1 раз на добу в діапазоні дозування від 2,5 мг до 400 мг не спостерігалась.

Особливі категорії пацієнтів.

Порушення функції нирок.

Відкрите дослідження з одноразовим прийомом досліджуваного препарату проводили з метою оцінювання фармакокінетики саксагліптину після перорального прийому в дозі 10 мг у пацієнтів з різного ступеня хронічною нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. У дослідженні брали участь пацієнти з порушенням функції нирок, що класифікували залежно від кліренсу креатиніну (за формулою Кокрофта-Голта) як легке (>50 - ≤80 мл/хв), помірне (≥30 - ≤50 мл/хв) або тяжке (<30 мл/хв), а також пацієнти з ТСНН на гемодіалізі.

Ступінь порушення функції нирок не впливав на C_max саксагліптину та його основного метаболіту. У пацієнтів з легким порушенням функції нирок середні значення AUC саксагліптину та його основного метаболіту були в 1,2 та 1,7 раза вищими відповідно, ніж середні значення AUC у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Оскільки зростання цієї величини не має клінічного значення, корекція дози у пацієнтів з легким порушенням функції нирок не рекомендується. У пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок або у пацієнтів з ТСНН на гемодіалізі значення AUC саксагліптину та його основного метаболіту були вищими у 2,1 та 4,5 раза відповідно, ніж значення AUC у пацієнтів з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок дозу препарату Онгліза слід зменшити до 2,5 мг 1 раз на добу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки.

У пацієнтів з легким (клас А за Чайлдом-П’ю), помірним (клас В за Чайлдом-П’ю) або тяжким (клас С за Чайлдом-П’ю) порушенням функції печінки експозиція саксагліптину була в 1,1; 1,4 та 1,8 раза вищою відповідно, а експозиція BMS-510849 – на 22 %, 7 % та 33 % нижчою відповідно, ніж у здорових людей.

Люди літнього віку (≥ 65 років).

У пацієнтів літнього віку (65-80 років) спостерігалася приблизно на 60 % більша AUC саксагліптину, ніж у молодих пацієнтів (18-40 років). Ця різниця оцінюється як клінічно незначуща, тому корекція дози препарату Онгліза на підставі тільки віку не рекомендується.

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат Онгліза показаний дорослим пацієнтам хворим на цукровий діабет ІІ типу для покращення контролю глікемії:

у вигляді монотерапії:

· пацієнтам з недостатнім контролем тільки за допомогою дієти та фізичних вправ, а також тим, кому не підходить метформін через наявність протипоказань або непереносимості;

у вигляді подвійної пероральної терапії у комбінації з:

· метформіном, якщо метформін у вигляді монотерапії, з дієтою та фізичними вправами не забезпечують достатній контроль глікемії;

· сульфонілсечовиною, якщо сульфонілсечовина у вигляді монотерапії, з дієтою та фізичними вправами не забезпечують достатній контроль глікемії у пацієнтів, яким не підходить лікування метформіном;

· тіазолідиндіоном, якщо тіазолідиндіон у вигляді монотерапії, з дієтою та фізичними вправами не забезпечують достатній контроль глікемії у пацієнтів, яким підходить лікування тіазолідиндіоном;

у вигляді потрійної пероральної терапії в комбінації з:

· метформіном та сульфонілсечовиною, якщо така схема сама по собі, разом з дієтою та фізичними вправами не забезпечує достатній контроль глікемії;

у вигляді комбінованої терапії з інсуліном (з метформіном або без), якщо така схема сама по собі, разом з дієтою та фізичними вправами не забезпечує достатній контроль глікемії.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин або серйозні реакції гіперчутливості в анамнезі, в тому числі анафілактична реакція, анафілактичний шок та ангіоневротичний набряк до будь-якого інгібітору дипептидилпептидази 4 (ДПП4) (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Наведені нижче клінічні дані свідчать, що ризик клінічно значущих взаємодій з лікарськими засобами, що застосовують одночасно, є низьким.

Метаболізм саксагліптину відбувається переважно з участю цитохрому P450 3A4/5 (CYP3A4/5). У дослідженнях in vitro саксагліптин та його основний метаболіт не спричиняли ні інгібування CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 або 3A4, ні індукції CYP1A2, 2B6, 2C9 або 3A4. У дослідженнях з участю здорових добровольців не спостерігалося значущих змін фармакокінетики саксагліптину та його основного метаболіту під впливом метформіну, глібенкламіду, піоглітазону, дигоксину, симвастатину, омепразолу, антацидів або фамотидину. Крім того, саксагліптин не чинив значущого впливу на фармакокінетику метформіну, глібенкламіду, піоглітазону, дигоксину, симвастатину, діючих речовин комбінованих оральних контрацептивів (етинілестрадіолу та норгестимату), дилтіазему або кетоконазолу.

У разі одночасного застосування саксагліптину з помірно потужним інгібітором CYP3A4/5 дилтіаземом C_max та AUC саксагліптину зростали відповідно на 63 % і у 2,1 раза, а відповідні показники для активного метаболіту знижувалися на 44 % та 34 % відповідно.

У разі одночасного застосування саксагліптину з потужним інгібітором CYP3A4/5 кетоконазолом C_max та AUC саксагліптину зростали на 62 % та у 2,5 раза відповідно, а відповідні показники для активного метаболіту знижувалися на 95 % та 88 % відповідно.

У разі одночасного застосування саксагліптину з потужним індуктором CYP3A4/5 рифампіцином C_max та AUC саксагліптину знижувалися на 53 % та 76 % відповідно. Експозиція активного метаболіту та інгібування активності ДПП4 плазми крові у межах інтервалу дозування не зазнавали змін під впливом рифампіцину (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування саксагліптину та індукторів CYP3A4/5, крім рифампіцину (таких як карбамазепін, дексаметазон, фенобарбітал та фенітоїн) не вивчалось і може призводити до зниження плазмової концентрації саксагліптину та зростання концентрації його основного метаболіту. У разі одночасного застосування саксагліптину та потужних індукторів CYP3A4 необхідний ретельний контроль глікемії.

Вплив куріння, дієти, продуктів рослинної сировини та вживання алкоголю на фармакокінетику саксагліптину спеціально не вивчали.

Особливості застосування.

Загальні.

Препарат Онгліза не слід застосовувати пацієнтам з цукровим діабетом І типу або для лікування діабетичного кетоацидозу.

Онгліза не замінює інсулін у пацієнтів, які потребують лікування інсуліном.

Панкреатит.

У процесі післяреєстраційного спостереження траплялися спонтанні повідомлення про небажані реакції у вигляді гострого панкреатиту. Пацієнтів слід поінформувати про характерний симптом гострого панкреатиту: безперервний сильний біль у животі. Після відміни лікування саксагліптином симптоми панкреатиту минали. У разі підозри на панкреатит застосування препарату Онгліза та інших потенційно підозрюваних лікарських засобів слід припинити.

Порушення функції нирок.

Для пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок рекомендується одноразова корекція дозування. Саксагліптин слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок і не рекомендується застосовувати пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН), яким необхідний гемодіаліз. Рекомендується проводити оцінювання функції нирок до початку лікування препаратом Онгліза та відповідно до стандартів лікування – у подальшому слід періодично проводити обстеження нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки.

Саксагліптин слід з обережністю застосовувати пацієнтам з помірним порушенням функції печінки і не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування з лікарськими засобами з відомою здатністю спричиняти гіпоглікемію.

Як відомо, сульфонілсечовина та інсулін спричиняють гіпоглікемію. Тому у разі застосування в комбінації з препаратом Онгліза може виникнути потреба у зменшенні доз сульфонілсечовини або інсуліну для зниження ризику гіпоглікемії.

Реакції гіперчутливості.

Препарат Онгліза не слід застосовувати пацієнтам із серйозними реакціями гіперчутливості до інгібіторів дипептидилпептидази 4 (ДПП 4).

У процесі післяреєстраційного спостереження, включаючи спонтанні повідомлення та дані клінічних досліджень, на тлі застосування саксагліптину спостерігалися наступні небажані реакції: серйозні реакції гіперчутливості, у тому числі анафілактична реакція, анафілактичний шок та ангіоневротичний набряк. Якщо виникає підозра на серйозну реакцію гіперчутливості до саксагліптину, слід припинити прийом препарату Онгліза, оцінити інші потенційні причини явища та застосувати альтернативне лікування цукрового діабету (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку.

Досвід застосування препарату пацієнтам віком від 75 років дуже обмежений, тому у разі лікування пацієнтів цієї категорії необхідна обережність (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Розлади з боку шкіри.

У доклінічних токсикологічних дослідженнях на кінцівках у мавп спостерігалися виразкові та некротичні шкірні ураження. Хоча частота ураження шкіри у клінічних дослідженнях не була підвищеною, досвід застосування препарату пацієнтам зі шкірними ускладненнями цукрового діабету обмежений. Описані післяреєстраційні повідомлення про висипання на тлі застосування класу інгібіторів ДПП4. Висипання зазначені також як небажане явище (НЯ) препарату Онгліза (див. розділ «Побічні реакції»). Тому у процесі рутинного лікування препаратом пацієнтів з діабетом рекомендується здійснювати моніторинг уражень шкіри, таких як утворення пухирців, виразок або висипання.

Серцева недостатність.

Досвід застосування препарату пацієнтам з серцевою недостатністю І-ІІ класу згідно з класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA) обмежений, а досвід застосування саксагліптину в клінічних дослідженнях у пацієнтів із серцевою недостатністю III-IV класу за NYHA відсутній.

Пацієнти з порушенням функції імунної системи.

Пацієнти з порушенням функції імунної системи, наприклад пацієнти, які перенесли трансплантацію органів, або пацієнти, в яких діагностовано синдром імунодефіциту, не брали участі у дослідженнях у рамках програми клінічної розробки препарату Онгліза. Тому профілі ефективності та безпеки саксагліптину у таких пацієнтів не встановлені.

Застосування з потужними індукторами CYP3A4.

Застосування таких індукторів CYP3A4 як карбамазепін, дексаметазон, фенобарбітал, фенітоїн та рифампіцин може зменшувати цукрознижувальний ефект препарату Онгліза (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Серцева недостатність

Досвід застосування препарату пацієнтам із серцевою недостатністю класу III-IV за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA) досі обмежений. У дослідженні SAVOR було помічене невелике підвищення частоти госпіталізацій через серцеву недостатність у групі пацієнтів, які отримували саксагліптин, порівняно із показником у групі плацебо, хоча причинно-наслідкового зв’язку встановлено не було. Результати додаткового аналізу не вказували на відмінності ефекту в залежності від класу за класифікацією NYHA. Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам із відомими факторами ризику госпіталізації через серцеву недостатність, такими як наявність в анамнезі серцевої недостатності або помірного чи тяжкого порушення функції нирок. Пацієнтів слід попередити про характерні симптоми серцевої недостатності і порадити їм негайно повідомляти про такі симптоми.

Артралгія

Протягом післяреєстраційного періоду надходили повідомлення про випадки болю у суглобах, інколи тяжкого, на фоні застосування інгібіторів ДПП-4. Після припинення застосування вираженість симптомів зменшувалась. У деяких пацієнтів спостерігався рецидив симптомів після поновлення терапії тим самим або іншим інгібітором ДПП-4. Симптоми можуть виникати невдовзі після початку терапії або через більш тривалий проміжок часу. У випадку сильного болю у суглобах доцільність продовження терапії слід оцінювати в індивідуальному порядку.

Лактоза.

Таблетки містять лактози моногідрат. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими проблемами як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або синдром мальабсорбції глюкози та галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Застосування саксагліптину вагітним жінкам не вивчали. Результати досліджень на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності у разі застосування препарату у високих дозах. Потенційний ризик для людини невідомий. Препарат Онгліза не можна призначати у період вагітності, за винятком випадків, коли у цьому є нагальна потреба.

Годування груддю.

Невідомо, чи екскретується саксагліптин у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показали, що саксагліптин та/або його метаболіт екскретується у молоко. Ризик для грудного немовляти не можна виключити. Рішення щодо припинення грудного годування або терапії препаратом слід приймати, враховуючи користь грудного годування для дитини та користь терапії для жінки.

Фертильність.

Вплив саксагліптину на фертильність людини не вивчали. Вплив на фертильність спостерігався у самців та самок щурів, які отримували препарат у високих дозах, що спричиняли явні ознаки токсичності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Онгліза може чинити незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Жодні спеціальні дослідження з вивчення впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводились. Однак, керуючи транспортними засобами або працюючи з механізмами, слід враховувати імовірність запаморочення, про яке повідомляли у дослідженнях саксагліптину. Крім того, пацієнти повинні знати про ризик гіпоглікемії, що виникає у разі застосування препарату Онгліза в комбінації з іншими антидіабетичними лікарськими засобами, що, як відомо, можуть спричиняти гіпоглікемію (наприклад інсулін, сульфонілсечовина).

Спосіб застосування та дози.

Дозування.

Рекомендована доза препарату Онгліза становить 5 мг 1 раз на добу. Таблетки Онгліза не можна ділити або розрізати. Якщо Онглізу застосовувати у комбінації з інсуліном або сульфонілсечовиною, може бути потрібною менша доза інсуліну або сульфонілсечовини, щоб знизити ризик гіпоглікемії (див. розділ «Особливості застосування»).

Безпека та ефективність саксагліптину у вигляді потрійної пероральної терапії в комбінації з метформіном та тіазолідиндіоном не встановлені.

Особливі категорії пацієнтів.

Люди літнього віку (≥ 65 років).

Корекція дозування тільки на підставі віку не рекомендується. Досвід застосування препарату пацієнтам віком від 75 років дуже обмежений, тому у разі лікування пацієнтів цієї категорії необхідна обережність (див. також розділи «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості», «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок.

Корекція дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня не рекомендується.

У пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок дозу препарату Онгліза слід зменшити до 2,5 мг 1 раз на добу.

Досвід застосування препарату пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок дуже обмежений. Отже, саксагліптин слід з обережністю застосовувати у цій популяції. Онгліза не рекомендована пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН), яким необхідний гемодіаліз (див. розділ «Особливості застосування»).

Оскільки дозу препарату Онгліза слід обмежувати 2,5 мг на основі функції нирок, рекомендується проводити оцінювання функції нирок до початку лікування препаратом Онгліза та, відповідно до стандартів лікування, обстеження нирок слід періодично проводити в подальшому (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки.

Корекція дозування для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Саксагліптин слід з обережністю застосовувати пацієнтам з помірним порушенням функції печінки і не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування.

Препарат Онгліза приймати незалежно від їжі у будь-який час дня. Якщо прийом дози пропущено, препарат слід прийняти одразу, як тільки пацієнт про це згадає. Не слід приймати подвійну дозу у той самий день.

Діти.

Безпека та ефективність застосування дітям не встановлені, тому Онглізу не слід застосовувати дітям. Дані відсутні.

Передозування.

Доведено, що препарат Онгліза є безпечним і добре переносимим і не чинить клінічно значущого впливу на інтервал QTc або частоту серцевих скорочень при застосуванні перорально в дозах до 400 мг на добу протягом 2 тижнів (у 80 разів вище від рекомендованої дози). У випадку передозування слід призначити відповідне підтримуюче лікування, що визначається клінічним станом пацієнта. Саксагліптин та його основний метаболіт можна виводити шляхом гемодіалізу (23 % дози протягом 4 годин).

Побічні реакції.

Узагальнений профіль безпеки

У плацебо-контрольованих дослідженнях найчастіше зареєстрованими небажаними реакціями, що спостерігалися у ≥ 5 % пацієнтів, які отримували препарат Онгліза у дозі 5 мг, та із більшою частотою, ніж у групі застосування плацебо, були інфекції верхніх дихальних шляхів (7,7 %), інфекції сечових шляхів (6,8 %) і головний біль (6,5 %).

Загалом 4148 пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, із яких 3021 отримував Онглізу, були рандомізовані у шість двічі сліпих, контрольованих клінічних досліджень безпеки та ефективності, проведених із метою оцінки впливу саксагліптину на контроль глікемії. У рандомізованих, контрольованих, двічі сліпих клінічних дослідженнях (включаючи період розробки і досвід післяреєстраційного застосування) понад 17000 пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу отримували лікування препаратом Онгліза.

За результатами об’єднаного аналізу даних 1681 пацієнта із діабетом 2-го типу, із яких 882 приймали Онглізу у дозі 5 мг, рандомізованого до п’яти двічі сліпих, плацебо-контрольованих клінічних досліджень безпеки та ефективності, проведених для оцінки впливу саксагліптину на контроль глікемії, загальна частота небажаних явищ на фоні застосування саксагліптину у дозі 5 мг була подібною до частоти у групі плацебо. Припинення терапії через небажані явища у групі застосування саксагліптину у дозі 5 мг траплялося частіше, ніж у групі плацебо (3,3 % і 1,8 % відповідно).

Табличний перелік небажаних реакцій

Небажані реакції, зареєстровані у ≥ 5% пацієнтів, які приймали саксагліптин у дозі 5 мг, та частіше, ніж у групі плацебо, або реакції, зареєстровані у ≥ 2% пацієнтів, які приймали саксагліптин у дозі 5 мг, та на ≥ 1% із більшою частотою, ніж у групі плацебо, за результатами об’єднаного аналізу даних п’яти досліджень контролю глікемії та додаткового активно-контрольованого дослідження початкової комбінованої терапії із метформіном, наведені у таблиці 1.

Небажані реакції перелічені за системно-органними класами та абсолютною частотою. За частотою реакції розподілені таким чином: дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (≥ 1/1000 до1/100), рідкі (≥ 1/10000 до1/1000), дуже рідкі (< 1/10000), і невідомої частоти (частоту неможливо визначити за наявними даними).

Таблиця 1. Частота небажаних явищ за системно-органними класами за даними клінічних досліджень і досвіду післяреєстраційного застосування

¹ В тому числі саксагліптин як доповнення до метформіну і у складі початкової комбінованої терапії із метформіном.

² Лише при початковій комбінованій терапії.

³ Статистично значущої різниці із групою плацебо не спостерігалося. Випадки підтвердженої гіпоглікемії були нечастими у групі застосування Онглізи у дозі 5 мг (0,8 %) і плацебо (0,7 %).

⁴ Частота діареї становила 4,1 % (36/882) у групі застосування саксагліптину 5 мг і 6,1 % (49/799) у групі плацебо.

⁵ На фоні початкової комбінованої терапії із метформіном міалгія зареєстрована нечасто.

^† Небажані реакції були виявлені у період післяреєстраційного спостереження.

^‡ Див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування».

*Явище також зареєстроване у період післяреєстраційного спостереження (див. розділ «Особливості застосування»).

Результати дослідження SAVOR

До випробування SAVOR були набрані 8240 пацієнтів, які приймали препарат Онгліза у дозі 5 мг або 2,5 мг один раз на добу, і 8173 пацієнти, які отримували плацебо. Загальна частота небажаних явищ у групі застосування Онглізи у цьому дослідженні була подібною до частоти у групі плацебо (72,5 % і 72,2 %, відповідно).

Частота випадків підтвердженого панкреатиту у популяції пацієнтів, яким було призначене лікування (intent-to-treat), становила 0,3% як у групі застосування препарату Онгліза, так і у групі застосування плацебо.

Частота реакцій гіперчутливості становила 1,1 % у групі застосування препарату Онгліза і у групі застосування плацебо.

Загальна частота повідомлень про випадки гіпоглікемії (за даними щоденників пацієнтів) становила 17,1 % у групі застосування препарату Онгліза і 14,8 % у групі плацебо. Частка пацієнтів, у яких на фоні лікування були зареєстровані випадки серйозної гіпоглікемії (яку визначали як явище, що вимагало допомоги іншої людини), у групі саксагліптину була більшою, ніж у групі плацебо (2,1 % і 1,6 % відповідно). Підвищений ризик гіпоглікемії в цілому та серйозної гіпоглікемії, відзначений у групі застосування саксагліптину, спостерігався переважно у пацієнтів, які на вихідному етапі застосовували препарати сульфонілсечовини, але не в тих, хто на вихідному етапі отримував монотерапію інсуліном або метформіном. Підвищений ризик гіпоглікемії загалом і серйозної гіпоглікемії загрожував переважно пацієнтам із вихідним рівнем A1C <7 %.

Знижена кількість лімфоцитів була зареєстрована у 0,5 % пацієнтів групи застосування Онглізи і 0,4% пацієнтів групи застосування плацебо.

Госпіталізація через серцеву недостатність у групі саксагліптину траплялася частіше (3,5%), ніж у групі плацебо (2,8%), із номінальною статистичною значущістю на користь плацебо [співвідношення ризиків (СР) = 1,27; 95 % ДІ: 1,07, 1,51); P = 0,007].

Опис окремих небажаних реакцій

Гіпоглікемія

Частоту гіпоглікемії підраховували за всіма повідомленнями про гіпоглікемію; супутнього вимірювання рівня глюкози не вимагалося.

При застосуванні препарату в якості доповнення до комбінації метформіну із сульфонілсечовиною загальна частота зареєстрованих випадків гіпоглікемії становила 10,1 % у групі препарату Онгліза у дозі 5 мг і 6,3 % у групі плацебо.

При застосуванні препарату в якості доповнення до інсуліну (із метформіном або без) загальна частота зареєстрованих випадків гіпоглікемії становила 18,4 % у групі застосування Онглізи у дозі 5 мг і 19,9 % у групі плацебо.

Результати лабораторних досліджень

У клінічних дослідженнях частота таких небажаних явищ як зміни лабораторних показників була подібною у пацієнтів, які отримували саксагліптин у дозі 5 мг, і у тих, хто отримував плацебо. Спостерігалося невелике зменшення абсолютної кількості лімфоцитів. Згідно із результатами аналізу сукупних даних плацебо-контрольованих досліджень, середнє зниження абсолютної кількості лімфоцитів становило приблизно 100 клітин/мкл порівняно із показниками групи плацебо при вихідній абсолютній кількості лімфоцитів приблизно 2200 клітин/мкл. Середня абсолютна кількість лімфоцитів лишалася стабільною при щоденному застосуванні препарату протягом до 102 тижнів. Зниження кількості лімфоцитів не супроводжувалося клінічно значущими небажаними реакціями. Клінічна значущість такого зниження кількості лімфоцитів порівняно із показниками групи плацебо невідома.

Повідомлення про підозру на небажані реакції

Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу мають важливе значення. Вони дозволяють продовжувати моніторинг співвідношення користі/ризиків, пов’язаних із застосуванням препарату. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері. По 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

АстраЗенека ЮК Лімітед/AstraZeneca UK Limited.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Сілк Роад Бізнес Парк, Макклсфілд, SK10 2NA, Велика Британія/

Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, United Kingdom.