Месна р-н д/ін 100мг/мл 4мл №10

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МЕСНА

(MESNA)

Склад:

діюча речовина: месна;

1 мл розчину містить 100 мг месни;

допоміжні речовини: динатрію едетат, натрію гідроксид (у вигляді 1N розчину NaOH), вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин, практично вільний від видимих часток.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються для усунення токсичних ефектів протипухлинної терапії.

Код ATХ V03A F01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

З одного боку, механізм дії препарату МЕСНА спрямований на зменшення уротоксичних ефектів гідроксиметаболітів оксазафосфоринів, а з іншого боку – на формування нетоксичних адитивних сполук з акролеїном. Ці реакції сприяють регіональній детоксикації в нирках та еферентних сечовивідних шляхах.

Фармакокінетика.

У сироватці крові месна, яку застосовують у вигляді вільної тіолової сполуки, швидко перетворюється у метаболіт – дисульфід месни, значна частина якого після клубочкової фільтрації відновлюється до вільної тіолової сполуки. Месна майже повністю виводиться нирками. Виведення препарату нирками починається одразу ж після його застосування. Протягом перших 4 годин після застосування одноразової дози препарат в основному виводиться у вигляді вільної SH-сполуки, а потім майже винятково у вигляді дисульфіду. Препарат майже повністю виводиться нирками приблизно через 8 годин.

Приймаючи до уваги необхідність захисту сечового міхура під час лікування оксазафосфоринами, сеча являє собою відповідне середовище, де приблизно 30 % внутрішньовенної дози препарату біологічно доступно у вигляді вільної SH-месни.

Вплив препарату in vivo на кількість лімфоцитів

У дослідженнях фармакокінетики з участю здорових добровольців застосування разових доз месни зазвичай супроводжувалося швидким (протягом 24 годин) і в деяких випадках значним зниженням кількості лімфоцитів, яке було в цілому оборотним у межах 1-го тижня застосування препарату. Даних, отриманих у процесі досліджень із застосуванням повторних доз препарату протягом декількох днів, недостатньо, щоб охарактеризувати динаміку зміни кількості лімфоцитів у таких умовах.

Вплив препарату in vivo на сироваткові рівні фосфору

У дослідженнях фармакокінетики з участю здорових добровольців застосування месни впродовж одного або декількох днів було у деяких випадках пов’язане з помірним транзиторним збільшенням концентрації фосфору в сироватці крові.

Крім того, значення сироваткових рівнів креатинфосфокінази (КФК) були нижчими у зразках, взятих через 24 години після застосування месни, ніж у зразках, що були взяті перед застосуванням препарату. Це може пояснюватися тим, що існує суттєва інтерференція у разі використання тіол (наприклад, N-ацетилцистеїн)-залежних ферментативних тестів на визначення рівнів КФК.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика токсичної дії оксазафосфоринів (іфосфамід, циклофосфамід, трофосфамід) на сечовивідні шляхи, зокрема у пацієнтів групи високого ризику – після променевої терапії органів малого таза, із циститом після попереднього лікування оксазафосфоринами або розладами з боку сечовивідних шляхів в анамнезі.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

Особливі заходи безпеки.

Лікарський засіб МЕСНА призначений лише для одноразового застосування. Необхідно утилізувати всі невикористані залишки після застосування препарату.

Невикористаний препарат або витратні матеріали повинні проходити утилізацію відповідно до вимог місцевого законодавства.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Досліджень взаємодії не проводилося.

Особливості застосування.

Гіперчутливість

Реакції гіперчутливості до месни були зареєстровані після застосування месни як уропротектора. До них належать різні реакції з боку шкіри та підшкірної клітковини.

Крім того, були зареєстровані випадки тяжких бульозних реакцій і виразкових уражень шкіри і слизової оболонки. Деякі реакції були розглянуті як такі, що узгоджувалися із синдромом Стівенса—Джонсона.

У деяких випадках шкірні реакції супроводжувалися одним або кількома іншими симптомами, такими як:

• пропасниця;

• серцево-судинні симптоми;

• ознаки, які узгоджувалися із гострим порушенням функції нирок;

• легеневі симптоми;

• гематологічні порушення;

• підвищення рівня печінкових ферментів;

• нудота, блювання;

• біль у кінцівках, артралгія, міалгія, нездужання;

• стоматит;

• кон’юнктивіт.

Деякі реакції проявлялися як анафілаксія.

Пропасниця супроводжувалася, наприклад, артеріальною гіпотензією, але при цьому ніяких шкірних проявів зареєстровано не було.

Аутоімунні захворювання пов’язуються з підвищеним ризиком розвитку алергічних та/або анафілактоїдних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»). З цієї причини захист сечовивідних шляхів за допомогою препарату МЕСНА у таких пацієнтів рекомендується проводити після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь та під медичним спостереженням.

У разі застосування месни у складі комбінованої терапії при лікуванні тяжких системних аутоімунних порушень і злоякісних новоутворень були зареєстровані випадки тяжких, а також незначних реакцій.

У більшості випадків небажані реакції спостерігалися під час або після першого випадку лікування, або після декількох тижнів застосування месни. В інших випадках початкова небажана реакція спостерігалася тільки після декількох місяців застосування препарату.

При повторному застосуванні відзначалася тенденція до скорочення інтервалу до появи симптомів. Частота та/або тяжкість реакцій різняться залежно від введеної дози. У деяких пацієнтів реакції розвиваються після повторного введення препарату, іноді зі збільшенням тяжкості.

Деякі пацієнти з наявністю небажаних реакцій в анамнезі продемонстрували позитивні результати тесту щодо реакції уповільненого типу з боку шкіри. Проте негативний результат щодо реакцій уповільненого типу не виключає наявності гіперчутливості до месни. Позитивні шкірні реакції негайного типу мали місце у пацієнтів незалежно від попередньої експозиції месни або наявності реакцій гіперчутливості в анамнезі, а також могли бути пов’язані з концентрацією розчину месни, що використовувався для оцінки.

Лікарі, які призначають препарат:

- повинні бути проінформовані про можливість розвитку таких небажаних реакцій, а також про те, що ці небажані реакції можуть погіршуватися після повторного застосування препарату, а в деяких випадках можуть бути небезпечними для життя;

- повинні знати про те, що реакції гіперчутливості на застосування месни були інтерпретовані як такі, що нагадують клінічну картину сепсису, а у пацієнтів з аутоімунними порушеннями нагадують загострення основного захворювання.

Тіолові сполуки

Месна являє собою тіолову сполуку, тобто це сульфгідрильна (SH) група, що містить органічну сполуку. Тіолові сполуки демонструють деяку схожість у своєму профілі небажаних реакцій, у тому числі щодо потенціалу спричиняти тяжкі шкірні реакції. Приклади лікарських засобів, які є тіоловими сполуками, включають аміфостин, пеніциламін і каптоприл.

Досі не зрозуміло, чи пацієнти, у яких спостерігалися небажані реакції на застосування такого препарату, мають підвищений ризик для розвитку будь-яких реакцій або аналогічних реакцій до іншої тіолової сполуки. Однак при розгляді подальшого застосування іншої тіолової сполуки таким пацієнтам слід враховувати можливість підвищеного ризику розвитку небажаних реакцій.

За допомогою месни не можна запобігти розвитку геморагічного циститу у всіх пацієнтів. Стан пацієнтів потрібно контролювати відповідним чином.

Під час застосування препарату необхідно підтримувати кількість виділеної сечі на достатньому рівні, як це вимагається при лікуванні оксазафосфорином.

Взаємодії при виконанні лабораторних досліджень

При застосуванні месни можуть мати місце хибнопозитивні реакції тестів на основі натрію нітропрусиду (у тому числі тести з використанням індикаторних смужок) на виявлення кетонових тіл у сечі. Додавання крижаної оцтової кислоти допомагає відрізнити хибно-позитивні результати (помутніння вишнево-червоного кольору) від справдіпозитивних результатів (червонувато-пурпурне забарвлення, що стає більш інтенсивним).

При застосуванні месни можуть мати місце хибнопозитивні реакції у скринінгових тестах на основі реагенту Тіллмана на виявлення аскорбінової кислоти в сечі.

Застосування геріатричним пацієнтам

Загалом вибір дозування для літніх пацієнтів вимагає обережності з огляду на підвищену частоту погіршення функції печінки, нирок та серця, а також наявності супутніх захворювань або одночасного застосування інших лікарських засобів. Співвідношення оксазафосфоринів та месни слід зберігати незміненим.

1 мл розчину для ін’єкцій містить 14,3 мг натрію. Це слід враховувати пацієнтам, які знаходяться на дієті з контролем натрію (зі зниженим вмістом натрію/зниженим вмістом солі).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Оскільки препарат МЕСНА слід застосовувати як уропротектор у рамках цитостатичної терапії із застосуванням оксазафосфоринів, можливість його застосування у період вагітності або годування груддю регламентується критеріями для цього типу цитостатичної терапії. Період вагітності або годування груддю є протипоказанням для цитостатичного лікування, тому застосування месни у цей період небажане.

Вагітність

Жодних адекватних даних про застосування месни вагітним жінкам немає. У дослідженнях на тваринах не виявлено жодних доказів ембріотоксичного або тератогенного впливу месни.

Період годування груддю

Годування груддю під час лікування препаратом не дозволяється.

Фертильність

Дослідження фертильності із застосуванням месни не проводилися.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У пацієнтів, які отримують лікування месною, можуть розвиватися побічні ефекти, що впливають на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами (у тому числі непритомність, синкопе, апатія/сонливість, запаморочення та затьмарення зору).

МЕСНА значною мірою впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Слід у кожному конкретному випадку визначити, чи може пацієнт керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Доза залежить від:

· лікарської форми іфосфаміду або циклофосфаміду (таблетки чи ін’єкція);

· наявності інфекції сечовивідних шляхів;

· наявності ознак пошкодження сечового міхура внаслідок дії іфосфаміду, циклофосфаміду або трофосфаміду;

· перенесення пацієнтом променевої терапії у ділянці поблизу сечового міхура.

Спосіб застосування

Внутрішньовенне введення. Перш ніж використовувати розчин, перевірте лікарський засіб на наявність видимих часток або зміни забарвлення. Не використовуйте розчин, який змінив забарвлення, помутнів або містить видимі частки. Тривалість застосування препарату МЕСНА залежить від тривалості лікування оксазафосфорином.

Якщо інше не передбачене, лікарський засіб МЕСНА зазвичай слід вводити шляхом внутрішньовенної ін’єкції дорослим у дозі, що становить 20 % від відповідної дози оксазафосфоринів, під час «0» (час введення оксазафосфорину), через 4 години і через 8 годин.

Приклад введення лікарського засобу МЕСНА одночасно з ін’єкцією оксазафосфорину:

Якщо іфосфамід вводити шляхом тривалої інфузії, бажано додати МЕСНА внутрішньовенно болюсно (20 % від дози іфосфаміду) в момент часу «0» (початок інфузії, час «0») з подальшим введенням препарату в дозах до 100 % від відповідної дози іфосфаміду у випадку тривалої інфузії. Крім того, уропротекторний ефект слід підтримувати протягом ще 6-12 годин після завершення інфузії іфосфаміду шляхом застосування препарату в дозах до 50 % від відповідної дози іфосфаміду.

Приклад введення МЕСНА одночасно з 24-годинною інфузією іфосфаміду:

Діти.

У процесі клінічних досліджень безпека та ефективність застосування месни для лікування педіатричних пацієнтів встановлені не були. Однак, у медичній літературі є інформація про застосування месни для лікування дітей.

Сечовипускання у дітей зазвичай відбувається частіше, ніж у дорослих, тому в окремих випадках доцільно вводити лікарський засіб МЕСНА частіше (наприклад, до 6 разів) і з коротшими проміжками часу (наприклад, кожні 3 години).

Передозування.

Повідомлення про ненавмисне передозування, а також дані спостережень, отримані у процесі проведення досліджень переносимості високих доз препарату здоровими добровольцями, показали, що у дорослих разові дози месни в діапазоні приблизно від 4 г до 7 г можуть спричинити розвиток таких симптомів як нудота, блювання, біль у животі/коліки, діарея, головний біль, втома, біль у кінцівках і суглобах, висипання, гіперемія, артеріальна гіпотензія, брадикардія, тахікардія, парестезія, гарячка і бронхоспазм.

У пацієнтів, які отримували лікування оксазафосфоринами, також була виявлена значно підвищена частота випадків нудоти, блювання і діареї на тлі внутрішньовенного введення месни у дозі ≥80 мг/кг маси тіла на добу порівняно з пацієнтами, які отримували нижчі дози препарату або тільки гідратаційну терапію.

Специфічний антидот месни невідомий. У зв’язку з можливістю розвитку анафілактоїдних реакцій, описаних у розділах «Особливості застосування» і «Побічні реакції», слід забезпечити умови для надання екстреної медичної допомоги пацієнтам з аутоімунними порушеннями, якщо необхідно.

Передозування препарату може призвести до розвитку реакцій, описаних у розділі «Побічні реакції».

Побічні реакції.

Через те, що МЕСНА призначена для застосування у хіміотерапії в комбінації з оксазафосфоринами або оксазафосфоринвмісними комбінаціями, часто буває важко відрізнити побічні реакції, що можуть бути наслідком терапії препаратом МЕСНА, від таких, що спричинені цитотоксичними речовинами, які вводять одночасно.

Побічні ефекти, про які найчастіше (>10 %) повідомлялося при застосуванні месни – це нудота, діарея, абдомінальний біль/коліки, грипоподібні реакції, гарячка, припливи, запаморочення, сонливість, млявість, головний біль, висипання, реакції у місці інфузії.

Найтяжчими небажаними реакціями, пов’язаними із застосуванням месни, є токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса—Джонсона, анафілактична реакція і медикаментозне висипання, яке супроводжується еозинофілією і системними симптомами (DRESS).

Частота розвитку побічних реакцій визначається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути оцінена з наявних даних).

Інфекції та зараження: дуже рідко – фарингіт.

З боку крові і лімфатичної системи: часто – лімфаденопатія; частота невідома – панцитопенія, лейкопенія, лімфопенія, тромбоцитопенія, еозинофілія.

З боку імунної системи: частота невідома – анафілаксія, реакції гіперчутливості.

З боку метаболізму і харчування: часто – зниження апетиту, відчуття зневоднення.

Психічні розлади: часто – безсоння, нічні жахи; дуже рідко – депресія, збудливість.

З боку нервової системи: дуже часто – запаморочення, сонливість, головний біль, млявість; часто – парестезія, гіперестезія, синкопе, гіпестезія, порушення уважності; частота невідома – судоми.

З боку очей: часто – кон’юнктивіт, фотофобія, затуманення зору; частота невідома – періорбітальний набряк.

З боку серця: часто – серцебиття; частота невідома – зміни на ЕКГ, тахікардія.

З боку судин: дуже часто – припливи; рідко – циркуляторні реакції, артеріальна гіпотензія або гіпертензія.

З боку дихання, органів грудної клітки та середостіння: часто – кашель, закладеність носа, біль у плеврі, сухість у роті, бронхоспазм, диспное, дискомфорт у гортані, носова кровотеча; дуже рідко – тахіпное; частота невідома – респіраторний дистрес, гіпоксія, зниження насищення киснем, кровохаркання.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, діарея, коліки, абдомінальний біль; часто – подразнення слизових оболонок¹, здуття, блювання, констипація, пекучий біль (за грудиною, в епігастрії), кровоточивість ясен; частота невідома – стоматит, погіршення смакових відчуттів.

Гепатобіліарні розлади: часто – зростання рівня трансаміназ; частота невідома – гепатит, зростання рівня гамма-глутамілтрансферази та лужної фосфатази крові.

З боку шкіри і підшкірних тканин: дуже часто – висипання²; часто – свербіж, гіпергідроз; частота невідома – кропив’янка, синдром Стівенса—Джонсона, мультиформна еритема, медикаментозне висипання³, утворення виразок та/або бульозні висипання/пухирі⁴, ангіоневротичний набряк, висипання, відчуття печіння, токсичний епідермальний некроліз, фоточутливість, еритема.

Кістково-м’язові розлади і розлади сполучної тканини: часто – артралгія, біль у спині, міалгія, біль у кінцівках, біль у щелепі.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто – дизурія; частота невідома – гостра ниркова недостатність.

Загальні розлади і стан ділянки введення: дуже часто – місцеві інфузійні реакції (висипання та свербіж, гарячка, грипоподібні реакції); часто – місцеві інфузійні реакції (біль, почервоніння, кропив’янка, набряк), озноб, знесилення, біль у грудях, виснаження; нечасто – місцевий набряк, гарячка, подразнення вени на ділянці введення; рідко – астенія, слабкість; частота невідома – набряк обличчя, периферичний набряк, місцеві інфузійні реакції (тромбофлебіт, подразнення шкіри).

Лабораторні показники: дуже рідко – лабораторні ознаки дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, пульс >100/хв, підйом ST; частота невідома – подовження протромбінового часу, подовження активованого часткового тромбопластинового часу.

Ушкодження, отруєння та процедурні ускладнення: дуже рідко – токсичні реакції.

¹ Оральні, ректальні.

² Включаючи зі свербежем, без свербежу, еритемні/еритематозні, екзематозні, папулярні та/або макулярні висипання.

³ З еозинофілією та системними симптомами.

⁴ Слизово-шкірні, слизові, оральні, вульвовагінальні, аноректальні.

Час до виникнення небажаних явищ

У дослідженнях у деяких осіб розвиток небажаних явищ спостерігався після першого застосування месни; в інших осіб небажані явища з’являлися після другого або третього застосування препарату. Загалом повний спектр симптомів, що спостерігалися у пацієнта, з’являвся протягом декількох годин.

Досвід при повторному застосуванні препарату

У деяких пацієнтів небажані реакції після їх первинної появи надалі не спостерігалися, у той час як у інших пацієнтів під час повторного застосування препарату спостерігалося загострення небажаних явищ.

Реакції у місці інфузії

У деяких пацієнтів, у яких спостерігалися місцеві шкірні реакції у місці інфузії, подальше застосування месни призводило до розвитку небажаних явищ з боку шкіри в інших місцях, окрім місця інфузії.

Реакції з боку шкіри/слизових оболонок

Небажані реакції з боку шкіри та слизових оболонок розвивалися після внутрішньовенного і перорального застосування месни. Ці реакції включали в себе висипання, свербіж, гіперемію, подразнення слизової оболонки, плевральний біль та кон’юнктивіт. Приблизно у однієї чверті пацієнтів нарівні з будь-яким явищем з боку шкіри/слизової оболонки спостерігалися інші несприятливі симптоми, серед яких були задишка, пропасниця, головний біль, явища шлунково-кишкової симптоматики, сонливість, нездужання, міалгія та грипоподібні симптоми.

Шлунково-кишкові реакції

Шлунково-кишкові реакції, які виникали після внутрішньовенного і перорального застосування месни і які були зареєстровані у добровольців, включали в себе нудоту, блювання, діарею, біль у животі/коліки, біль в епігастрії/печію, запор і метеоризм.

Термін придатності.

Для упаковки по 4 мл (400 мг) – 5 років.

Для упаковки по 10 мл (1000 мг) та 50 мл (5000 мг) – 3 роки.

Хімічну та фізичну стабільність після відкриття упаковки було продемонстровано після розбавлення 5 % розчином глюкози та розчином, що містить іфосфамід, протягом 4 днів при температурі від 2 ° C до 8 ° C та після розбавлення 0,9 % розчином натрію хлориду та розчином, що містить іфосфамід, протягом 4 днів при температурі 25 ° C.

З мікробіологічної точки зору, готовий до застосування розчин слід використати негайно. Якщо готовий до застосування розчин не використовується відразу, відповідальність за дотримання терміну придатності і умов зберігання покладається на користувача, зазвичай не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 °С до 8 °С, за винятком випадків розбавлення в контрольних та валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

In vitro препарат месна несумісний із карбоплатином, цисплатином і азотистим іпритом. Проте одночасне застосування препаратів можливе, якщо введення здійснюється в окремі місця ін’єкцій. Ці препарати у взаємодію в організмі не вступають. Змішування месни з епірубіцином призводить до інактивації епірубіцину, а тому цього слід уникати.

Упаковка.

По 4 мл в ампулі; по 10 ампул у картонній коробці.

По 10 мл або 50 мл у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Стадафарм ГмбХ/Stadapharm GmbH.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Феодор-Лінен-Штрассе 35, 30625 Ганновер, Німеччина/Feodor-Lynen-Strasse 35, 30625 Hannover, Germany.

Заявник.

Амакса ЛТД/Amaxa LTD.

Місцезнаходження заявника.

31 Джон Ісліп Стріт, Лондон, SW1P 4FE , Велика Британія/31 John Islip Street, London, SW1P 4FE, United Kingdom.