МЕРОПЕНЕМ-ВIСТА ПОР Д/П IН Р-НУ 1Г №10

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Меропенем-Віста

(Meropenem-Vista)

Склад:

діюча речовина: meropenem;

1 флакон містить меропенему тригідрату 570 мг, що відповідає 500 мг меропенему в перерахунку на безводну речовину;

1 флакон містить меропенему тригідрату 1140 мг, що відповідає 1000 мг меропенему в перерахунку на безводну речовину;

допоміжна речовина: натрію карбонат.

Лікарська форма. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок від білого до світло-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Протимікробні засоби для системного застосування. Карбапенеми. Код АТХ J01D H02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Меропенем чинить бактерицидну дію шляхом інгібування синтезу стінок бактеріальних клітин грампозитивних і грамнегативних бактерій шляхом зв’язування з білками, що зв’язують пеніцилін (PBP).

Як і у інших бета-лактамних антибактеріальних засобів, показники часу, при яких концентрації меропенему перевищували мінімальні інгібуючі концентрації (МІС), вказували на високий ступінь кореляції з ефективністю. На доклінічних моделях меропенем продемонстрував активність при концентраціях у плазмі крові, що перевищували МІС для інфікуючих мікроорганізмів приблизно на 40 % в інтервалі дозування.

Бактеріальна резистентність до меропенему може виникнути в результаті:

- зниження проникності зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій (у зв’язку зі зниженням продукування поринів);

- зниження спорідненості з цільовими PBP;

- підвищення експресії компонентів ефлюксного насоса;

- продукування бета-лактамаз, які можуть гідролізувати карбапенеми.

Зареєстровано випадки інфекційних захворювань, спричинених бактеріями, стійкими до карбапенемів.

Перехресна резистентність між меропенемом і лікарськими засобами, що належать до класів хінолонів, аміноглікозидів, макролідів та тетрациклінів, з урахуванням цільових мікроорганізмів, відсутня. Однак бактерії можуть проявляти резистентність до більш ніж одного класу антибактеріальних препаратів у разі, коли залучений до дії механізм включає непроникність мембрани клітин та/або присутність ефлюксного(-их) насоса (-ів).

Таблиця 1

Граничні значення МІС, що були визначені у ході клінічних досліджень Європейським комітетом з визначення чутливості до протимікробних препаратів (EUCAST).

¹Граничні значення меропенему для Streptococcus pneumoniae та Haemophilus influenzae при менінгіті становлять 0,25 мг/л.

²Штами мікроорганізмів зі значеннями МІС, вищими за граничні значення S/I, є дуже рідкісними або про них на цей час не повідомлялося. Аналізи щодо ідентифікації та протимікробної чутливості відносно будь-якого такого ізоляту необхідно повторити, і у разі підтвердження результату, ізолят направляють до референсної лабораторії. До того часу, поки є дані про клінічну відповідь для верифікованих ізолятів з МІС, вищими за поточні граничні значення резистентності (позначено курсивом), ізоляти мають реєструватися як стійкі.

³Чутливість стафілококів до меропенему прогнозується, з огляду на дані чутливості до метициліну.

⁴Граничні значення меропенему для Neisseria meningitidis стосуються тільки менінгіту.

⁵Граничні значення, не пов’язані з видами мікроорганізмів, були визначені в основному, за даними ФК/ФД і не залежать від розподілу МІС окремих видів. Вони призначені для використання відносно видів, не зазначених у таблиці та виносках.

„–” Проведення аналізу щодо визначення чутливості не рекомендується, оскільки вид є поганою мішенню для проведення лікування лікарським засобом.

Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно та в часі для окремих видів, тому бажано спиратися на місцеву інформацію стосовно резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні відносно деяких видів інфекцій, є сумнівною, слід звернутися за консультацією до експерта.

Нижче наведено патогенні мікроорганізми, визначени на основі клінічного досвіду і терапевтичних протоколів лікування захворювань.

⁶Види, які виявили природну проміжну чутливість.

⁷Усі метицилінорезистентні стафілококи є резистентними до меропенему.

⁸Показник резистентності > 50 % в одній або кількох країнах ЄС.

Фармакокінетика.

У здорових добровольців середній період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 1 годину; середній об’єм розподілу ‒ приблизно 0,25 л/кг (11 ‒ 27 л); середній кліренс дорівнює 287 мл/хв при застосуванні препарату у дозі 250 мг зі зниженням кліренсу до 205 мл/хв при застосуванні препарату в дозі 2 г. При застосуванні препарату у дозах 500, 1000 і 2000 мг, що вводилися у вигляді інфузії впродовж 30 хвилин, середні значення C_max відповідно становили приблизно 23, 49 і 115 мкг/мл; відповідні значення AUC становили 39,3, 62,3 і 153 мкг×год/мл. Після проведення інфузії тривалістю 5 хвилин значення C_max становлять 52 і 112 мкг/мл при введенні доз 500 і 1000 мг відповідно. При введені кількох доз препарату кожні 8 годин у пацієнтів із нормальною функцією нирок накопичення меропенему не спостерігалося.

У ході проведення дослідження з участю 12 пацієнтів, яким вводили меропенем у дозі 1000 мг кожні 8 годин після проведення хірургічної операції з приводу інтраабдомінальних інфекцій, показники C_max і періоду напіввиведення відповідали таким у здорових добровольців, але об’єм розподілу (27 л) був більшим.

Розподіл.

Зв’язування меропенему з білками плазми крові в середньому становило приблизно 2 % і не залежало від концентрації препарату. Після швидкого введення препарату (5 хвилин або менше) фармакокінетика є біекспоненціальною, але це є набагато менш вираженим після 30-хвилинної інфузії. Було виявлено, що меропенем добре проникає у деякі рідини та тканини організму, включаючи легені, бронхіальний секрет, жовч, спинномозкову рідину, тканини статевих органів жінки, шкіру, фасції, м’язи і перитонеальні ексудати.

Метаболізм.

Меропенем метаболізується шляхом гідролізу бета-лактамного кільця, утворюючи мікробіологічно неактивний метаболіт. В умовах in vitro меропенем демонструє знижену сприйнятливість до гідролізу під дією дегідропептидази-І (ДГП-І) у людини порівняно з іміпенемом, і потреби в одночасному застосуванні інгібітора ДГП-І немає.

Виведення.

Меропенем переважно виводиться у незміненому вигляді нирками; близько 70 % (50 ‒ 75 %) дози препарату виводиться у незміненому вигляді впродовж 12 годин. Ще 28 % виділяється у вигляді мікробіологічно неактивного метаболіту. Виведення з калом становить лише близько 2 % дози. Нирковий кліренс та ефект пробенециду показують, що меропенем піддається як фільтрації, так і канальцевій секреції.

Порушення функцій нирок.

Порушення функцій нирок зумовлює підвищення показників AUC у плазмі крові і подовження періоду напіввиведення для меропенему. Спостерігалося збільшення показників AUC у 2,4 раза у пацієнтів із помірним порушенням функцій нирок (кліренс креатиніну (КК) 33 ‒ 74 мл/хв), у 5 разів – у пацієнтів з тяжким порушенням функцій нирок (КК 4 ‒ 23 мл/хв) і в 10 разів – у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (КК <2 мл/хв) порівняно зі здоровими добровольцями (КК >80 мл/хв). Показники AUC мікробіологічно неактивного метаболіту з відкритим кільцем також значно підвищувалися у пацієнтів із порушенням функцій нирок. Корекція дози препарату рекомендується пацієнтам із помірним та тяжким порушенням функцій нирок.

Меропенем виводиться шляхом гемодіалізу з кліренсом, що був під час проведення гемодіалізу приблизно в 4 рази вищим, ніж у пацієнтів з анурією.

Порушення функцій печінки.

Дослідження з участю пацієнтів з алкогольним цирозом печінки показує відсутність впливу захворювання печінки на фармакокінетику меропенему після застосування повторних доз препарату.

Дорослі пацієнти.

Дослідження фармакокінетики, проведені з участю пацієнтів, не виявили значних фармакокінетичних відмінностей порівняно зі здоровими добровольцями з аналогічною функцією нирок. Популяційна модель, розроблена на основі даних 79 пацієнтів з інтраабдомінальною інфекцією або пневмонією, показала залежність основного об’єму від маси тіла, кліренсу креатиніну і віку пацієнта.

Діти.

Дослідження фармакокінетики у немовлят і дітей з інфекцією при застосуванні препарату в дозах 10, 20 і 40 мг/кг продемонстрували значення C_max, що наближаються до значень, виявлених у дорослих після застосування препарату в дозах 500, 1000 і 2000 мг відповідно. У ході проведення порівняння були виявлені фармакокінетичні залежності між дозами препарату і періодами напіввиведення, подібні до таких, що спостерігалися у дорослих, крім наймолодших пацієнтів (< 6 місяців t_1/2 1,6 години). Середні значення кліренсу меропенему становили 5,8 мл/хв/кг (6 ‒ 12 років), 6,2 мл/хв/кг (2 ‒ 5 років), 5,3 мл/хв/кг (6 ‒ 23 місяці) і 4,3 мл/хв/кг (2 ‒ 5 місяців). Приблизно 60 % дози виводиться із сечею впродовж 12 годин у вигляді меропенему та ще 12 % – у вигляді метаболіту. Концентрація меропенему в спинномозковій рідині у дітей з менінгітом становить приблизно 20 % одночасно виявленого рівня препарату у плазмі крові, хоча існує значна міжіндивідуальна варіабельність показників.

Фармакокінетика меропенему у новонароджених, яким застосовували антибактеріальне лікування, продемонструвала вищий кліренс у новонароджених з більшим хронологічним або гестаційним віком із загальним середнім періодом напіввиведення 2,9 години. Моделювання процесу за методом Монте-Карло з урахуванням популяційної ФК-моделі показало, що при режимі дозування 20 мг/кг кожні 8 годин було досягнуто T> MIC 60 % відносно P. aeruginosa у 95 % новонароджених, які народилися передчасно, і у 91 % доношених новонароджених.

Пацієнти літнього віку.

Дослідження фармакокінетики у здорових добровольців літнього віку (65 ‒ 80 років) показали зниження кліренсу плазми крові, що корелює зі зниженням кліренсу креатиніну, пов’язаним з віком, а також незначне зниження нениркового кліренсу. Корекція дози препарату не потрібна пацієнтам літнього віку, за винятком випадків помірного і тяжкого порушення функцій нирок.

Клінічні характеристики.

Показання.

Меропенем показаний для лікування таких інфекцій у дорослих і дітей віком від 3 місяців:

· тяжка пневмонія, у тому числі негоспітальна та госпітальна пневмонії;

• бронхолегеневі інфекції при муковісцидозі;
• ускладнені інфекції сечовивідних шляхів;
• ускладнені інтраабдомінальні інфекції;
• інфекції під час пологів та післяпологові інфекції;
• ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин;
• гострий бактеріальний менінгіт.

Меропенем можна застосовувати для лікування пацієнтів із нейтропенією і пропасницею при підозрі на бактеріальну інфекцію.

Слід розглянути питання про надання офіційної рекомендації щодо відповідного застосування антибактеріальних препаратів.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої або допоміжної речовин препарату.

Підвищена чутливість до будь-якого іншого антибактеріального засобу групи карбапенемів.

Тяжка підвищена чутливість (наприклад анафілактичні реакції, тяжкі реакції з боку шкіри) до будь-якого іншого типу бета-лактамних антибактеріальних засобів (наприклад пеніцилінів або цефалоспоринів).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії препарату з окремо взятими лікарськими засобами, крім пробенециду, не проводилися.

Пробенецид конкурує з меропенемом щодо активного канальцевого виведення і, таким чином, пригнічує ниркову секрецію меропенему, що призводить до збільшення періоду напіввиведення та підвищення концентрації меропенему в плазмі крові. Слід проявляти обережність у разі одночасного застосування пробенециду з меропенемом.

Потенційний вплив меропенему на зв’язування з білками інших препаратів або метаболізм не вивчався. Проте зв’язування з білками настільки незначне, що взаємодії з іншими сполуками з урахуванням цього механізму можна не очікувати.

При одночасному застосуванні з карбапенемами було зареєстровано зниження рівнів вальпроєвої кислоти в крові, що приблизно за 2 дні становило 60‒100 %. Через швидкий початок дії та ступінь зниження одночасне застосування вальпроєвої кислоти і карбапенемів вважається таким, що не піддається коригуванню, тому слід уникати такої взаємодії.

Одночасне застосування антибіотиків з варфарином може збільшити його антикоагулянтний ефект. Було зареєстровано багато повідомлень про збільшення антикоагулянтного ефекту перорально застосовуваних антикоагулянтних препаратів, у тому числі варфарину, у пацієнтів, які одночасно отримували антибактеріальні препарати. Ризик може змінюватися залежно від основних інфекцій, віку і загального стану пацієнта, таким чином, роль антибактеріальних препаратів у підвищенні рівнів МНВ (міжнародного нормалізованого відношення) оцінити важко. Рекомендується проводити частий контроль рівнів МНВ під час і незабаром після одночасного застосування антибіотиків із пероральним антикоагулянтом.

Особливості застосування.

При виборі меропенему як засобу лікування слід брати до уваги доцільність застосування антибактеріального засобу групи карбапенемів, враховуючи такі фактори як тяжкість інфекції, поширеність резистентності до інших відповідних антибактеріальних засобів, а також ризик вибору препарату щодо бактерій, стійких до карбапенемів.

Були зареєстровані, як і при застосуванні інших бета-лактамних антибіотиків, серйозні, а іноді летальні реакції підвищеної чутливості.

Пацієнти, у яких в анамнезі зареєстровано випадки підвищеної чутливості до карбапенемів, пеніцилінів або інших бета-лактамних антибіотиків, можуть також мати підвищену чутливість до меропенему. Перед початком терапії меропенемом слід провести ретельне опитування щодо попередніх реакцій підвищеної чутливості до бета-лактамних антибіотиків.

При виникненні тяжкої алергічної реакції застосування препарату слід припинити та вдатися до відповідних заходів.

При застосуванні практично всіх антибактеріальних препаратів, у тому числі меропенему, було зареєстровані випадки коліту, пов’язаного із застосуванням антибіотиків, і випадки псевдомембранозного коліту, ступінь тяжкості яких може варіювати від легкого до такого, що становить загрозу життю. Тому важливо бути уважними до пацієнтів, у яких під час або після застосування меропенему виникла діарея. Слід розглянути питання про припинення лікування меропенемом та призначення специфічного лікування, спрямованого проти Clostridium difficile. Не слід призначати лікарські засоби, які пригнічують перистальтику кишечнику.

Під час лікування карбапенемами, у тому числі меропенемом, рідко повідомлялося про напади.

У зв’язку з ризиком розвитку печінкової токсичності (порушення функцій печінки з холестазом і цитолізом) під час лікування меропенемом слід ретельно контролювати печінкові функції.

Під час лікування меропенемом у пацієнтів з уже існуючими захворюванням печінки слід ретельно контролювати печінкові функції. Коригування дози препарату не потрібне.

Лікування меропенемом може спричинити позитивний результат прямого або непрямого тесту Кумбса.

Одночасне застосування меропенему і вальпроєвої кислоти/ вальпроату натрію не рекомендується.

Меропенем містить близько 2,0 мЕкв або 4,0 мЕкв натрію на 500 мг або 1 г дози препарату відповідно, що необхідно враховувати, призначаючи препарат пацієнтам, які перебувають на дієті з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані щодо застосування меропенему вагітним жінкам відсутні або їх кількість обмежена.

Дослідження на тваринах не виявили прямої або опосередкованої репродуктивної токсичності. Як запобіжний захід бажано уникати застосування меропенему під час вагітності.

Невідомо, чи проникає меропенем у грудне молоко людини. Меропенем виявляється у дуже низьких концентраціях у грудному молоці тварин. Враховуючи користь терапії для жінок, необхідно прийняти рішення стосовно того, чи припинити грудне вигодовування, чи припинити лікування меропенемом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працю-вати з іншими механізмами не проводилися.

Спосіб застосування та дози.

Наведені нижче таблиці 2‒4 містять загальні рекомендації щодо дозування лікарського засобу.

Доза меропенему і тривалість лікування залежать від виду збудника хвороби, тяжкості захворювання та індивідуальної чутливості пацієнта.

Меропенем у дозі до 2 г тричі на добу у дорослих та дітей з масою тіла більше 50 кг та у дозі до 40 мг/кг тричі на добу у дітей найкраще підходить для лікування деяких видів інфекцій, таких як госпітальні інфекції, викликані Pseudomonas aeruginosa або Acinetobacter spp.

Таблиця 2.

Рекомендовані дози для дорослих та дітей з масою тіла більше 50 кг.

Меропенем зазвичай слід застосовувати у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю від 15 до 30 хвилин.

Крім того, дози препарату до 1 г можна вводити у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції впродовж приблизно 5 хвилин. Дані з безпеки введення дорослим препарату в дозі 2 г у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції обмежені.

Порушення функцій нирок.

Таблиця 3.

Рекомендовані дози препарату для дорослих та дітей із масою тіла більше 50 кг

кліренс креатиніну менше 51 мл/хв

Дані щодо застосування вказаних у Таблиці 3 доз препарату, відкоригованих на одиницю дози 2 г, обмежені.

Меропенем виводиться за допомогою гемодіалізу та гемофільтрації, тому необхідну дозу препарату слід вводити після завершення процедури гемодіалізу.

Рекомендацій щодо встановленої дози препарату для пацієнтів, які отримують перитонеальний діаліз, немає.

Порушення функцій печінки.

Для пацієнтів із порушенням функцій печінки коригування дози препарату не потрібне.

Дозування для пацієнтів літнього віку.

Для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок або зі значеннями кліренсу креатиніну вище 50 мл/хв коригування дози не потрібне.

Діти.

Таблиця 4.

Рекомендовані дози препарату для дітей віком від 3 місяців до 11 років і з масою тіла до 50 кг.

Досвіду застосування препарату дітям із порушенням функцій нирок немає.

Меропенем зазвичай застосовують у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю від 15 до 30 хвилин. Крім того, дози меропенему до 20 мг/кг можна вводити у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції впродовж приблизно 5 хвилин. Дані з безпеки, що підтверджують введення дітям препарату у дозі 40 мг/кг у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції, обмежені.

Дітям з масою тіла більше 50 кг слід застосовувати дозу, як для дорослих пацієнтів.

Проведення внутрішньовенної болюсної ін’єкції.

Розчин для болюсної ін’єкції слід готувати шляхом розчинення лікарського засобу Меропенем-Віста у воді для ін’єкцій до отримання концентрації 50 мг/мл.

Хімічна і фізична стабільність приготованого розчину для болюсної ін’єкції зберігалася впродовж 3 годин при кімнатній температурі (15‒25 ^оС).

З мікробіологічної точки зору лікарський засіб необхідно використати негайно.

Якщо лікарський засіб одразу ж не використати, за термін та умови його зберігання після приготування відповідає лікар.

Проведення внутрішньовенної інфузії.

Розчин для інфузії слід готувати шляхом розчинення лікарського засобу Меропенем-Віста у 0,9 % розчині натрію хлориду для інфузій або у 5 % розчині глюкози (декстрози) для інфузій до отримання концентрації 1‒20 мг/мл.

Хімічна і фізична стабільність приготованого розчину для інфузії з використанням 0,9 % розчину натрію хлориду зберігалася впродовж 6 годин при кімнатній температурі (15‒ 25 ^оС) або впродовж 24 годин при температурі 2‒8 ^оС. Приготований розчин, якщо він був охолоджений, слід використати впродовж 2 годин після зберігання у холодильнику. З мікробіологічної точки зору лікарський засіб необхідно використати негайно. Якщо лікарський засіб одразу ж не використати, за термін та умови його зберігання після приготування відповідає лікар.

Приготований з 5 % розчином глюкози (декстрози) розчин меропенему слід використати негайно, тобто впродовж 1 години після приготування.

Діти.

Препарат застосовують дітям віком від 3 місяців.

Передозування.

Відносне передозування можливе у пацієнтів із порушенням функцій нирок у разі, якщо доза препарату не коригується. Обмежений досвід постмаркетингового застосування препарату вказує на те, що небажані реакції, які виникають після передозування, узгоджуються із профілем зазначених побічних реакцій і, як правило, проявляються у легкій формі та минають після відміни препарату або зниження його дози. Слід розглянути необхідність симптоматичного лікування.

В осіб з нормальною функцією нирок відбувається швидке виведення препарату нирками.

Меропенем і його метаболіти виводяться з організму під час гемодіалізу.

Побічні реакції.

Найчастішими небажаними реакціями, пов’язаними із застосуванням меропенему, були діарея (2,3 %), висипання (1,4 %), нудота/блювання (1,4 %) та запалення у місці введення ін’єкції (1,1 %). Найчастішими небажаними явищами з боку лабораторних показників були тромбоцитоз (1,6 %) та підвищення рівнів печінкових ферментів (1,5‒4,3 %).

У таблиці 5 всі побічні реакції зазначені за класом системи органів і частотою: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних).

У межах кожної групи побічні реакції за частотою зазначені у порядку зменшення серйозності.

Таблиця 5

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Рекомендується застосовувати свіжоприготовлені розчини препарату Меропенем-Віста для внутрішньовенних ін’єкцій та інфузій.

Кожен флакон призначений тільки для одноразового використання.

При приготуванні розчину і під час його застосування слід використовувати стандартні асептичні методи роботи.

Розчин слід струсити перед використанням.

Невикористаний продукт або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Несумісність. Меропенем не слід змішувати або додавати до інших лікарських засобів.

Меропенем, який буде використовуватися для болюсних внутрішньовенних ін’єкцій, слід відновлювати у стерильній воді для ін’єкцій.

Меропенем у флаконах для внутрішньовенних інфузій можна безпосередньо відновити у 0,9 % розчині натрію хлориду або 5 % розчині глюкози для проведення інфузій.

Упаковка.

По 500 мг або 1000 мг порошку у скляних флаконах. По 1 або 10 флаконів у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник. Факта Фармасьютісі С.П.А.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Нуклео Індустріале С. Атто (лок. С. Ніколо' А Тордіно), 64100, Терамо (ТЕ), Італія.