Карбоплатiн-вiста конц д/р-на д/iнф 600мг 60мл №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КАРБОПЛАТІН-ВІСТА

(CARBOPLATIN-VISTA)

Склад:

діюча речовина: карбоплатин;

1 мл концентрату містить карбоплатину 10 мг;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або злегка жовтуватий розчин.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Код АТХ L01Х А02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Карбоплатин є антинеопластичним агентом, який являє собою неорганічну комплексну сполуку платини. Протипухлинна активність карбоплатину порівнянна з активністю цисплатину щодо широкого спектра пухлин, незалежно від їхньої локалізації. Механізм протипухлинної дії карбоплатину пов’язаний з пригніченням синтезу нуклеїнових кислот, що призводить до загибелі клітини. Препарат спричиняє регресію первинних пухлин та метастазів.

Дослідження методом лужної елюції ДНК і аналізи зв’язування ДНК продемонстрували якісну схожість механізмів дії карбоплатину і цисплатину. Карбоплатин, як і цисплатин, спричиняє зміни у суперспіральній конформації ДНК, які асоціюються з «ефектом вкорочення ДНК». Також він спричиняє утворення міжниткових і внутрішньониткових зшивок у ДНК.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення (300–500 мг/м²) при кліренсі креатиніну близько 60 мл/хв і вище концентрація у плазмі знижується двофазно: тривалість першої фази – 1,1–2 години, другої – 2,6–5,9 години. Збільшення плазмової концентрації залежно від дози і AUC (площа під кривою) описується лінійною фармакокінетикою. Кліренс, обсяг розподілу і середній час циркуляції в крові становлять відповідно 4,4 л/год, 16 л і 3,5 години. Практично не зв’язується з білками плазми, однак вивільнена з карбоплатину платина необоротно з’єднується з білками, і її період напіввиведення становить 5 діб. Піддається гідролізу з утворенням активних з’єднань, які взаємодіють з молекулами ДНК. Основним шляхом елімінації є ниркова екскреція; при значеннях кліренсу креатиніну 60 мл/хв і вище 65 % дози виводиться із сечею протягом 12 годин, протягом 24 годин – 71 % і тільки 3–5 % платини виділяється протягом 24–96 годин. Для пацієнтів із порушенням функції нирок і пацієнтів літнього віку (імовірне зниження ниркової фільтрації) необхідне коригування режиму дозування та зниження дози, тому що можлива кумуляція і збільшення часу впливу на кістковий мозок (так, при AUC 4–5 мг/мл/хв тромбоцитопенія і лейкопенія становлять 16 і 13 % відповідно, при AUC 6–7 мг/мл/хв – 33 і 34 %).

Клінічні характеристики.

Показання.

У вигляді монотерапії або у комбінації з іншими антинеопластичними засобами для лікування епітеліального раку яєчників і дрібноклітинного раку легенів.

Протипоказання.

Карбоплатин протипоказаний:

• при тяжких порушеннях функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв), за винятком випадків, коли, за рішенням лікаря і пацієнта, можливі переваги від лікування переважають над ризиками;

• при гіперчутливості до карбоплатину та інших сполук платини в анамнезі;

• при тяжких формах мієлосупресії;
• при порушеннях слуху;
• при гострих інфекціях;
• при пухлинах, що кровоточать, та інших значних крововтратах;
• при одночасному застосуванні вакцини проти жовтої лихоманки;
• у період годування груддю.

Особливі заходи безпеки.

Карбоплатін-Вісту використовувати винятково для приготування однієї дози.

Контакт зі шкірою та/або очима

У випадку контакту карбоплатину зі шкірою або очима місце ураження необхідно ретельно промити водою або фізіологічним розчином. Подразнення на шкірі можна обробити м’яким кремом. У випадку контакту з очима слід звернутися до лікаря.

Вказівки з безпечного використання цитостатичних речовин

1. Підготуванням Карбоплатіну-Вісти до його застосування може займатися тільки кваліфікований персонал, котрий був навчений безпечному поводженню з хіміотерапевтичними засобами.

2. Приготування препарату для введення слід проводити у спеціально відведеному для цього місці з дотриманням асептичних умов.

3. При приготуванні слід використовувати спеціальні захисні рукавички.

4. Слід вжити застережних заходів для уникнення випадкового контакту засобу з очима. У випадку контакту засобу з очима необхідно добре промити їх водою та/або фізіологічним розчином.

5. Вагітним жінкам не слід контактувати з цитотоксичними лікарськими засобами.

6. Утилізацію матеріалів (шприци, голки та інше), котрі використовували для приготування цитостатичного засобу, необхідно проводити з особливою ретельністю та з дотриманням заходів безпеки. Залишки засобу та тверді відходи необхідно помістити у закритий з двох боків поліетиленовий пакет та спалити при температурі 1000 °С. Рідкі відходи можна змити великою кількістю води.

7. Робочу поверхню слід накрити абсорбуючим папером з пластиковою основою для одноразового використання.

8. Для усіх шприців та інфузійних систем необхідно використовувати насадки «типу «Луер-лок». Для мінімізації тиску та можливого утворення аерозолю рекомендовано використання голок великого діаметра. Утворення аерозолю можна зменшити також шляхом використання голки-повітропроводу.

Утилізація.

Залишки невикористаного засобу або відходи необхідно знищити відповідно до національних вимог щодо знищення токсичних відходів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У зв’язку зі зростанням ризику тромбозів у разі онкологічних захворювань часто застосовується антикоагулянтна терапія. Через високу індивідуальну варіабельність коагуляції у хворих та можливу взаємодію між пероральними антикоагулянтами і протипухлинною хіміотерапією може виникнути необхідність призначення пероральних антикоагулянтів, збільшення частоти контролю МНВ (міжнародне нормалізоване відношення). При одночасному прийомі карбоплатину і варфарину слід бути дуже обережним, оскільки спостерігалися випадки підвищення показників МНВ.

Протипоказане одночасне застосування:

- з вакциною проти жовтої лихоманки – ризик летального генералізованого вакцинального захворювання.

Не рекомендоване одночасне застосування:

- з живими ослабленими вакцинами (за винятком вакцини проти жовтої лихоманки) – ризик системного захворювання, можливо з летальним наслідком. Цей ризик збільшується у індивідуумів, у яких вже наявна імуносупресія у зв’язку з основним захворюванням. Слід використовувати неактивовану вакцину у разі наявності (поліомієліт);

- з фенітоїном, фосфофенітоїном – ризик загострення судом у результаті зниження абсорбції фенітоїну у травному тракті, пов’язаний із застосуванням цитотоксичного лікарського засобу, або ризик підсилення токсичності xb втрати ефективності цитотоксичного препарату у зв’язку з підвищенням печінкового метаболізму, спричиненого фенітоїном;

- нефротоксичних та ототоксичних засобів, наприклад аміноглікозидів, ванкоміцину, капреоміцину та діуретиків. Зміни ниркового кліренсу, спровоковані застосуванням даних засобів, можуть призвести до підвищеної токсичності.

У разі одночасного застосування слід враховувати таке:

- циклоспорин (а також такролімус і сиролімус): занадто висока імуносупресія з ризиком лімфопроліферації;

- аміноглікозиди: одночасне застосування карбоплатину з аміноглікозидними антибіотиками потребує зваженого підходу у зв’язку з кумулятивною нефротоксичністю та токсичністю для органів слуху, зокрема для пацієнтів із порушенням функції нирок;

- петльові діуретики: одночасне застосування карбоплатину з петльовими діуретиками потребує зваженого підходу в зв’язку з кумулятивною нефротоксичністю та токсичністю для органів слуху;

- хелатуючі агенти: слід уникати одночасного застосування карбоплатину з хелатуючими агентами, оскільки теоретично вони можуть послабляти протипухлинну дію карбоплатину. Однак експериментальні і клінічні дослідження показали, що діетилдитіокарбамат не впливає на протипухлинну дію карбоплатину.

При комбінуванні карбоплатину з іншими речовинами, що пригнічують кістковий мозок, можуть посилювати дію карбоплатину та/або додатково призначених медикаментів на кістковий мозок. При одночасному застосуванні з іншими нефротоксичними засобами у пацієнтів може розвинутися тяжка та довготривала мієлотоксичність за рахунок зниження ниркового кліренсу карбоплатину. Комбінована терапія карбоплатином та іншими мієлосупресивними препаратами може потребувати зниження дози для запобігання кумулятивному токсичному ефекту.

Підсилює (взаємно) нефротоксичність пропранололу, аміноглікозидів, а також ефекти інших препаратів, які мають нефротоксичну, нейротоксичну, ототоксичну і мієлосупресивну дію.

Карбоплатин послаблює ефективність імунізації інактивованими вакцинами; при застосуванні вакцин, що містять живі віруси, підсилює реплікацію вірусу і побічні ефекти вакцинації.

Карбоплатин підсилює спричинену раніше цисплатином нейротоксичну та ототоксичну дію.

Інші мієлотоксичні препарати та променева терапія підсилюють депресію кісткового мозку (потенціюють нейтропенію і тромбоцитопенію).

Карбоплатин діє синергічно з етопозидом і віндесином.

Карбоплатин взаємодіє з компонентами голок, шприців, катетерів, наборів для внутрішньовенного введення препаратів, що містять алюміній, з утворенням чорного осаду, у зв’язку з чим такі предмети не слід використовувати для введення карбоплатину.

Особливості застосування.

Введення карбоплатину cлід здійснювати під контролем лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних препаратів. Постійний контроль за можливими токсичними ефектами при лікуванні карбоплатином обов’язковий.

Регулярно (1 раз на тиждень), а також перед кожним введенням карбоплатину варто здійснювати контроль за рівнем формених елементів периферичної крові та лабораторних показників функції нирок і печінки, та у разі виявлення значного пригнічення функції спинного мозку або аномального функціонування нирок або печінки, застосування лікарського засобу слід припинити.

Гематологічна токсичність.

Пацієнти, які проходили серйозне попереднє лікування (особливо із застосуванням цисплатину), пацієнти з тяжким загальним станом здоров’я або пацієнти віком від 65 років, пацієнти з порушенням функції нирок та пацієнти, які отримують одночасно лікування іншими нефротоксичними препаратами, можуть страждати тяжкою та довготривалою мієлосупресією. Для цих груп пацієнтів початкове дозування має бути зменшене (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Комбінована терапія ін’єкціями карбоплатину з іншими мієлосупресивними видами лікування має бути дуже ретельно спланована щодо доз і термінів, щоб звести до мінімуму небажані адитивні ефекти. У разі тяжкого пригнічення функції кісткового мозку введення препарату має бути призупинене. Пацієнти з тяжким пригніченням функції кісткового мозку можуть потребувати трансфузійної терапії. Гострий промієлоцитарний лейкоз і мієлодиспластичний синдром (МДС)/гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) були зареєстровані через кілька років після терапії карбоплатином та іншими протипухлинними препаратами.

Мієлосупресивна дія карбоплатину значною мірою залежить від його ниркового кліренсу, тому перед початком і у процесі лікування карбоплатином слід ретельно оцінювати функцію нирок. Введення карбоплатину спричиняє тромбоцитопенію, лейкопенію та анемію. Анемія, що виникає, є частою та кумулятивною, в деяких випадках може знадобитися переливання крові. Повідомлялося про розвиток гемолітичної анемії з присутністю серологічних медикаментозних антитіл у пацієнтів, які отримували карбоплатин. Така анемія може бути летальною. Лейкопенія, нейтропенія та тромбоцитопенія є дозозалежними та дозообмежуючими. Зазвичай тривалість інтервалів між курсами терапії має бути не менше 4 тижнів. Необхідно проводити ретельний моніторинг стану периферичної крові під час лікування Карбоплатином для корекції режиму дозування та графіка терапії з метою мінімізації побічних ефектів. У пацієнтів, які отримують ін’єкції карбоплатину у рамках монотерапії, максимальне зниження рівнів нейтрофілів, як правило, відбувається на 21-ту добу, а у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію – на 15-ту добу. Не слід розпочинати наступний курс лікування карбоплатином до нормалізації показників лейкоцитів та тромбоцитів. У даному випадку діють наступні норми: для лейкоцитів – 2000 лейкоцитів/мм³, для тромбоцитів – 100000 тромбоцитів/мм³.

Гемолітично-уремічний синдром (ГУС) є небезпечним для життя побічним ефектом. Карбоплатин слід припинити при перших ознаках мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке зниження гемоглобіну із супутньою тромбоцитопенією, підвищенням сироваткового білірубіну, сироваткового креатиніну, азоту сечовини крові, або ЛДГ. Ниркова недостатність може бути необоротною після припинення терапії та потребуватиме проведення діалізу.

Ниркова токсичність і вплив на функціонування печінки.

Карбоплатин може призвести до порушення функції нирок та печінки. Дуже високі дози карбоплатину (перевищення рекомендованої дози у 5 разів у рамках монотерапії) призвели до тяжких аномалій функції печінки та нирок. До теперішнього часу не з’ясовано, чи можна за допомогою відповідної гідратації боротися з даним впливом на функцію нирок. У випадку зміни функції нирок або печінки середнього та тяжкого ступеня тяжкості необхідне зниження дози або переривання лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів з обмеженою функцією нирок ще до початку лікування карбоплатином, нефротоксичний ефект може виникати частіше та мати більш тяжку форму. Окрім того, виникнення порушення функції нирок є більш імовірним у тих пацієнтів, у котрих під дією цисплатину виникла нефротоксичність. Хоча на даний момент немає клінічніх даних, що свідчать про посилення нефротоксичного ефекту, карбоплатин не рекомендується комбінувати з аміноглікозидами або іншими нефротоксичними речовинами.

Порушення з боку гепатобіліарної системи загалом незначні та оборотні (можуть підвищуватися рівні загального білірубіну, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази), в окремих випадках, особливо в разі застосування високих доз карбоплатину, можливе виникнення гострого фульмінантного некрозу клітин печінки.

Венооклюзивна хвороба печінки.

Повідомлялося про випадки обструкції печінкових вен (синдром синусоїдальної обструкції печінки), деякі з яких завершилися летально. Пацієнтів необхідно контролювати щодо наявності ознак і симптомів порушення функції печінки або портальної гіпертензії, які не пов’язані з метастатичним ураженням печінки.

Синдром лізису пухлини (СЛП). У постмаркетинговому періоді повідомлялося про розвиток синдрому лізису пухлини (СЛП) у пацієнтів після застосування карбоплатину окремо або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами. Пацієнтів з високою проліферативною швидкістю пухлини, високим пухлинним навантаженням і високою чутливістю до цитотоксичних агентів слід ретельно контролювати і приймати відповідні запобіжні заходи.

Неврологічна токсичність.

Перед початком кожного циклу терапії карбоплатином слід проводити неврологічне обстеження та перевірку слуху – перш за все у пацієнтів, котрі приймають великі дози карбоплатину. Інколи виникають такі прояви периферичної неврологічної токсичності як парестезія, зниження остеосухожильних рефлексів та ототоксичність, котрі, як правило, є легко вираженими. Виникнення цих симптомів частіше більш виражене у пацієнтів віком від 65 років або у тих, котрі вже пройшли курс лікування цисплатином, або іншими медикаментами, що чинять негативний вплив на слух. Локальні помірні парестезії з функціональними порушеннями можуть спостерігатися до 3 років після закінчення лікування за схемою ад’ювантного застосування препарату. Карбоплатин може спричиняти порушення зору, слуху. Порушення зору, включаючи втрату зору, спостерігаються при високому дозуванні карбоплатину. Зір зазвичай відновлюється після закінчення лікування високими дозами препарату протягом декількох тижнів, як правило, у повному обсязі або з невеликими обмеженнями.

Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ) було зареєстровано у пацієнтів, які отримували карбоплатин в комбінованій хіміотерапії. СЗЗЛ є рідкісним, оборотним після припинення лікування, неврологічним захворюванням, що швидко розвивається, яке може включати в себе виникнення судом, гіпертонії, головного болю, сплутаності свідомості, сліпоту та інші візуальні та неврологічні порушення. Діагноз СЗЗЛ підтверджується результатами обстеження головного мозку, переважно з використанням МРТ (магнітно-резонансної томографії).

З появою респіраторних симптомів (сухий кашель, диспное, хрипи або виявлення легеневих інфільтратів при рентгенологічному дослідженні), лікування карбоплатином потрібно призупинити до виключення наявності інтерстиціального пневмоніту.

Такі симптоми як дегідратація, паралітичний ілеус, непрохідність кишечнику, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз і ниркова недостатність можуть бути зумовлені вираженою діареєю або блюванням, особливо при застосуванні карбоплатину у комбінації з 5-фторурацилом.

Алергічні реакції.

Хворих з алергічними реакціями на сполуки платини в анамнезі варто контролювати на предмет виникнення алергічних симптомів. Повідомлялося про нечасті алергічні реакції на карбоплатин, наприклад, еритема, висип, підвищення температури без видимої причини або сверблячку. Протягом декількох хвилин після ін’єкції препарату можуть виникати реакції анафілактичного типу, набряк Квінке та анафілактоїдні реакції іноді з летальним наслідком, з наступними проявами: набряк обличчя, диспное, тахікардія, низький артеріальний тиск, кропив’янка, анафілактичний шок, бронхоспазм. У випадку реакції на карбоплатин, подібної на анафілактичну, слід негайно зупинити інфузію та призначити відповідне симптоматичне лікування, включаючи антигістамінні препарати, адреналін та/або глюкокортикоїди. Подальше застосування карбоплатину у випадку розвитку алергічних реакцій протипоказано.

При застосуванні усіх сполук платини повідомлялося про перехресні реакції, іноді з летальним наслідком. Частота алергічних реакцій може зростати у зв’язку з попередньою взаємодією засобів, що містять сполуки платини, навіть якщо ці реакції спостерігалися тільки після призначення карбоплатину.

Дослідження з вивчення комбінованої терапії з застосуванням карбоплатину та циклофосфаміду показали, що у пацієнтів літнього віку тромбоцитопенія розвивається частіше, ніж у молодших. Оскільки у пацієнтів літнього віку функція нирок часто знижена, необхідно враховувати цей фактор при визначенні дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування живих або атенуйованих живих вакцин у пацієнтів з порушенням функції імунної системи під час проведення хіміотерапії, у тому числі з використанням карбоплатину, може призводити до розвитку тяжких інфекцій, іноді з летальним наслідком. З цієї причини слід уникати вакцинації пацієнтів із застосуванням живої вакцини під час проведення лікування карбоплатином. Неживі або інактивовані вакцини можна застосовувати, однак реакція на такі вакцини може бути знижена (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У випадку екстравазації інфузію треба негайно припинити і почати місцеве симптоматичне лікування. Дозу препарату, що залишилась, ввести в іншу вену.

При комбінованій терапії карбоплатином та іншими препаратами з мієлосупресивною дією необхідно ретельно підбирати дози і час введення з метою мінімізації адитивних небажаних ефектів. Карбоплатин може спричиняти нудоту та блювання, премедикація антиеметиками може допомогти зменшити частоту і тяжкість вищевказаних симптомів.

Жінкам і чоловікам протягом лікування карбоплатином варто використовувати надійні засоби контрацепції.

Карбоплатин є мутагенним in vitro та in vivo. Канцерогенний потенціал карбоплатину не досліджували, однак інші сполуки зі схожим механізмом дії і мутагенністю є канцерогенними.

Безпека та ефективність застосування карбоплатину у дітей та підлітків не встановлена.

Під час приготування та введення карбоплатину не можна використовувати інструменти, що містять алюміній (див. розділ «Несумісність»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Безпека застосування карбоплатину у період вагітності не встановлена. Дослідження на тваринах показали розвиток репродуктивної токсичності. У рамках експерименту зі щурами карбоплатин показав свою ембріотичну та тератогенну дію, а дослідження in vitro та in vivo показали, що карбоплатин є мутагенним. Ін’єкції карбоплатину можуть завдати шкоду плоду у разі їх введення вагітній жінці. Контрольованих досліджень з участю вагітних жінок не проводили. У разі застосування цього препарату у період вагітності або якщо вагітність наступає у період прийому препарату, пацієнтці слід провести оцінку потенційної небезпеки для плода. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності на період лікування карбоплатином.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає карбоплатин у грудне молоко. У разі виникнення необхідності лікування у період лактації годування груддю слід припинити. Карбоплатин протипоказаний у період годування груддю.

Фертильність

Під час лікування карбоплатином, а також протягом щонайменше 6 місяців після завершення лікування жінкам репродуктивного віку слід використовувати надійні методи контрацепції для попередження вагітності. Вагітним та пацієнткам, котрі завагітніли під час лікування, рекомендується отримати консультацію генетика.

У пацієнтів, які застосовують протипухлинну терапію, може виникати гонадна супресія, яка призводить до аменореї або азооспермії. Ці ефекти залежать від дози і тривалості терапії та можуть бути необоротними. Прогноз щодо тяжкості порушення тестикулярної функції або функції яєчників ускладнюється в разі комбінації кількох протипухлинних препаратів, що утруднює оцінку дії кожного окремого засобу.

Карбоплатин є генотоксичним. Статевозрілим чоловікам, які проходять лікування карбоплатином, рекомендовано уникати зачаття протягом періоду лікування та протягом 6 місяців після нього та проконсультуватися стосовно консервування сперми до початку терапії, оскільки терапія із застосуванням карбоплатину може спричинити необоротне безпліддя.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не досліджувалась. Однак карбоплатин може спричинити нудоту, блювання, порушення зору та ототоксичність. Таким чином, пацієнтів слід повідомити про можливий вплив цих явищ на здатність керувати автотранспортними засобами та механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Для внутрішньовенного застосування після розведення.

Карбоплатин вводиться винятково внутрішньовенно.

Для дорослих пацієнтів, котрі раніше не проходили лікування, при умові нормальної функції нирок (кліренс креатиніну > 60 мл/хв), рекомендується доза карбоплатину, що становить 400 мг/м² поверхні тіла у вигляді разової внутрішньовенної дози, котра вводиться методом коротких внутрішньовенних інфузій (від 15 до 60 хвилин). Курс варто повторювати не раніше ніж через 4 тижні після попереднього введення та/або поки вміст нейтрофілів не буде становити 2 × 10⁹/л, а вміст тромбоцитів – 100 × 10⁹/л.

Хворим із факторами ризику (після проведення мієлосупресивної терапії та/або променевої терапії), хворим з тяжким загальним станом (загальний стан за оцінкою Зуброда (шкала ECOG) 2–4 або індекс Карновського менше 80) карбоплатин призначати у початковій дозі 300–320 мг/м² поверхні тіла.

При проведенні початкових курсів лікування карбоплатином необхідно щотижня визначати вміст формених елементів крові для коригування дози в наступних курсах лікування.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам віком від 65 років необхідне коригування дози препарату відповідно до загального стану протягом першого та наступних курсів лікування.

Терапію із застосуванням карбоплатину слід припинити у разі відсутності відповіді з боку пухлини, при наявності прогресування захворювання та/або в разі виникнення непереносимих побічних ефектів.

Порушення функції нирок. Пацієнти, які мають показники кліренсу креатиніну нижче 60 мл/хв, належать до групи підвищеного ризику розвитку важкої мієлосупресії. При наявності у пацієнтів порушень функції нирок дози карбоплатину необхідно зменшувати відповідно до показників швидкості клубочкової фільтрації.

Частота тяжких форм лейкопенії, нейтропенії або тромбоцитопенії при застосуванні нижченаведених доз є постійною та становить 25 %:

Кліренс креатинину Початкове дозування

41–59 мл/хв 250 мг/м² поверхні тіла

16–40 мл/хв 200 мг/м² поверхні тіла

Для оптимального застосування карбоплатину необхідна відповідна корекція дози, а також регулярний частий контроль гематологічних показників та функції нирок у пацієнтів з обмеженою нирковою функцією.

При швидкості клубкової фільтрації ≤ 20 мл/хв карбоплатин не застосовувати.

Комбіноване лікування. Оптимальне застосування карбоплатину з іншими мієлосупресивними препаратами вимагає коригування доз залежно від застосованого режиму і схеми лікування.

Визначення дози за формулою

Дози карбоплатину також можуть бути розраховані за допомогою формули Кальверта, виходячи зі швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) хворого і бажаної площі під фармакокінетичною кривою (ППК).

Загальна доза (мг) = бажане значення ППК (мг/мл/хв) × (ШКФ (мл/хв) + 25).

При використанні формули Кальверта доза карбоплатину розраховується у міліграмах, а не в мг/м².

Формулу Кальверта не слід застосовувати для пацієнтів, які проходили попереднє інтенсивне лікування.*

* Пацієнти вважаються такими, якщо вони проходили попередню агресивну терапію та застосовували будь-які засоби із нижченаведених:

- мітоміцин С,

- нітрозосечовина,

- комбінована терапія із застосуванням доксорубіцину/циклофосфаміду/цисплатину,

- комбінована терапія із застосуванням 5 або більше засобів,

- радіотерапія ≥ 4550 рад, сфокусована на полі 20 × 20 см або більше одного поля терапії.

Немає достатніх даних щодо застосування ін’єкцій карбоплатину для пацієнтів із кліренсом креатиніну 15 мл/хв або менше, які дозволили б надавати рекомендації стосовно лікування.

Усі вищенаведені рекомендації щодо дозування слід застосовувати для початкового курсу лікування. Наступне дозування слід коригувати відповідно до переносимості пацієнтом та до прийнятного рівня мієлосупресії.

Інструкції для медичного персоналу

Карбоплатин слід вводити шляхом коротких внутрішньовенних інфузій тривалістю 15–60 хвилин після попереднього розведення 5 % розчином глюкози до концентрації Карбоплатину 0,4 мг/мл.

З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід вводити негайно. Якщо негайне застосування засобу не передбачено, то відповідальність за дотримання часу та умов зберігання перед використанням несе користувач.

Оскільки Карбоплатін-Віста не містить антибактеріальних консервантів, розчини для інфузій можна зберігати при температурі 2–8 ° C не більше 24 годин. З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід вводити негайно.

Карбоплатин не можна вводити через інфузійні системи, до складу яких входять алюмінієві частини, або через голки, шприци або катетери, що містять алюміній. Утворення осаду може приводити до зниження протипухлинної активності.

Набирати розчин з флакону слід безпосередньо перед використанням.

Набрати препарат з флакона дозволяється лише один раз.

При маніпуляціях з препаратом слід додержуватися правил роботи з цитостатиками.

Діти.

Безпека та ефективність застосування для дітей та підлітків не встановлена.

Передозування.

На першому етапі дослідження карбоплатин вводили у дозах до 1600 мг/м² за один курс. При цьому дозуванні спостерігалися такі небезпечні для життя гематологічні побічні реакції, як гранулоцитопенія, тромбоцитопенія та анемія. На 9–25 добу (у середньому на 12–17 добу) були зареєстровані найнижчі показники гранулоцитів, тромбоцитів і гемоглобіну. Через 8–14 днів (у середньому через 11 днів) гранулоцити знову досягли показника ≥ 500/µл, тромбоцити знову досягли показника ≥ 25 000/µл через 3–8 днів (у середньому через 7 днів).

З негематологічних побічних ефектів можуть спостерігатися: порушення функції нирок із 50 % зниженням показника клубочкової фільтрації, нейропатія, ототоксичність, втрата зору, гіпербілірубінемія, мукозит, діарея, нудота та блювання із головним болем, еритема та тяжкі інфекції. У більшості випадків порушення слуху є тимчасовим та оборотним.

Лікування передозування: у разі потреби лікар призначає симптоматичну терапію. Ефективними заходами в разі гематологічних побічних ефектів можуть бути трансплантація кісткового мозку та трансфузії (тромбоцити, кров). Антидот до карбоплатину невідомий.

Побічні реакції.

Частота виникнення побічних реакцій класифікується таким чином:

дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (≥ 1/1000 до < 1/100), рідкі (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідкі (< 1/10000), частота невідома (неможливо розрахувати частоту на підставі доступних даних).

Інфекції та інвазії:

Часті: інфекції*.

Частота невідома: пневмонія.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи):

Нечасті: розвиток повторних пухлин (включаючи промієлоцитарний лейкоз, котрий розвивався через 6 років після проведення монотерапії карбоплатином та попередньої променевої терапії) спостерігалося після закінчення монотерапії карбоплатином, а також комбінованої терапії (причинно-наслідковий зв’язок не встановлено).

З боку системи кровотворення і лімфатичної системи:

Дуже часті: тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, анемія; дозолімітуючим фактором при лікуванні карбоплатином є обмежені функції кісткового мозку. У пацієнтів з порушеною функцією нирок, після попередньої променевої терапії, з поганим загальним станом здоров’я та віком від 65 років мієлосупресія може протікати у більш тяжкій та тривалій формі. Окрім того, пригнічення кісткового мозку посилюється при поєднанні карбоплатину з іншими засобами, що мають схожу мієлосупресивну дію. Якщо карбоплатин використовувати у рамках монотерапії та у рекомендованій дозі і відповідно до показань для застосування (частота прийому засобу), пригнічення кісткового мозку, як правило, є оборотним та некумулятивним.

При застосуванні максимальних переносимих доз карбоплатину у рамках монотерапії у близько 25 % пацієнтів спостерігалася тромбоцитопенія зі зниженням кількості тромбоцитів до мінімального значення – менше 50000/мм³. Мінімальне значення досягається, як правило, на 14–21 день терапії, нормалізація відбувається упродовж 35 днів після початку лікування. Приблизно у 14 % пацієнтів спостерігалася лейкопенія з концентрацією лейкоцитів > 2000/мм³, нормалізація показників починається з дня досягнення мінімального значення (на 14–28 добу) та відбувається більш повільно, як правило, протягом 42 днів після початку терапії. Приблизно у 18 % пацієнтів спостерігалася нейтропенія з кількістю гранулоцитів < 1000/мм³. У 15 % пацієнтів з нормальними початковими показниками спостерігався низький рівень гемоглобіну – менше 8 г/дл. Анемія розвивається часто та може протікати кумулятивно.

Часті: геморагія*, інфекційно-зумовлені ускладнення у пацієнтів з поганим загальним станом (< 1 % призводить до летального наслідку).

Частота невідома: порушення кровотворення, фебрильна нейтропенія, гемолітико-уремічний синдром.

З боку імунної системи:

Часті: реакції гіперчутливості, анафілактоїдні реакції, висипання на шкірі, гарячка без відомої причини, пропасниця. Анафілактоїдні реакції, що рідко призводять до летального наслідку, можуть статися у хвилини після ін'єкції препарату з наступними проявами: бронхоспазм, кропив’янка, еритема та набряк обличчя, задишка, тахікардія, низький артеріальний тиск, запаморочення, свистяче дихання, анафілактичний шок (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про перехресні реакції з усіма сполуками платини, іноді з летальним наслідком.

З боку метаболізму:

Дуже часті: після лікування карбоплатином було зареєстровано зниження електролітів у сироватці крові (магнію, калію, натрію та кальцію), однак ці прояви були не настільки серйозними, щоб спричинити клінічні ознаки або симптоми. У тому числі повідомлялося про випадки ранньої гіпонатріємії.

Рідкі: анорексія, гіпонатріємія.

Частота невідома: обезводнення, синдром лізису пухлини.

З боку нервової системи:

Часті: периферична нейропатія, парестезія, зниження глибоких сухожильних рефлексів, сенсорні порушення, дисгевзія.

Частота виникнення периферичної нейропатії після лікування карбоплатином становить 4 %. У більшості пацієнтів нейротоксичність обмежується парестезіями та зниженням глибоких сухожильних рефлексів. У пацієнтів віком від 65 років або після попереднього лікування цисплатином підвищується частота та інтенсивність побічних дій. Парестезії, які є ще до початку лікування карбоплатином, спричинені перш за все попередньою терапією із застосуванням цисплатину, у ході лікування карбоплатином можуть зберігатися або погіршуватися.

В окремих випадках повідомлялося про симптоми зі сторони центральної нервової системи, котрі, однак, часто можуть пояснюватися одночасним застосуванням протиблювальних препаратів.

У 1 % пацієнтів спостерігалися клінічно значущі порушення чутливості (наприклад, порушення зору, зміни смаку).

Частота виникнення неврологічних побічних ефектів була вища у пацієнтів, котрі отримували карбоплатин у рамках комбінованої терапії. Це може бути пов’язано з кумулятивним впливом.

Дуже рідкі: інсульт головного мозку*.

Частота невідома: синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії, можливі галюцинації, тривожність і жахи (жахливі сновидіння).

З боку органів зору:

Часті: тимчасові порушення зору, аж до повної втрати зору. Ці порушення, як правило, виникають тільки при терапії підвищеними дозами у пацієнтів з порушенням функції нирок. Неврит зорового нерва.

З боку органів слуху та органів рівноваги:

Дуже часті: на підставі аудіометричних досліджень у 15 % пацієнтів після лікування карбоплатином спостерігалися субклінічні порушення слуху з обмеженнями у верхньому діапазоні частот (4000–8000 Гц).

Часті: клінічна ототокстичність. Тільки у 1 % пацієнтів мали місце клінічні симптоми, котрі переважно проявлялися у вигляді шуму у вухах. У пацієнтів зі зниженою гостротою слуху внаслідок лікування цисплатином, порушення слуху можуть зберігатися або погіршуватися.

Клінічно значуща втрата слуху спостерігалася у дітей, котрі отримували більш високі дози карбоплатину, ніж це рекомендовано, у поєднанні з іншими препаратами, що спричиняють негативний вплив на слух.

З боку серця:

Часті: серцево-судинні захворювання*.

Дуже рідкі: повідомлялося про поодинокі випадки серцево-судинних захворювань (серцева недостатність, емболія), а також цереброваскулярних захворюваннях (апоплексичний удар) (причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням карбоплатину не встановлений), аритмія. Були зареєстровані поодинокі випадки гіпертонії.

З боку судинної системи:

Частота невідома: емболія*, гіпертонія, гіпотонія.

З боку дихальних шляхів, грудної порожнини та середостіння:

Часті: фіброз легенів зі стискаючим болем у грудях та задишкою, інтерстиціальне захворювання легенів, бронхоспазм.

З боку шлунково-кишкового тракту:

Дуже часті: блювання, нудота, біль у животі; приблизно у 15 % пацієнтів спостерігалася нудота без блювання. 65 % пацієнтів повідомили про блювання, у третини з них було сильне блювання. Нудота та блювання виникали в основному через 6–12 годин після введення карбоплатину. Зазначені симптоми зазвичай минають протягом 24 годин після введення карбоплатину або послаблюються при застосуванні протиблювотних препаратів. У чверті пацієнтів не виникає ні нудоти, ні блювання. Тільки у 1 % пацієнтів спостерігалося блювання, котре не піддавалося медикаментозному лікуванню. У пацієнтів, котрі раніше отримували лікування, особливо із застосуванням цисплатину, блювання виникає частіше.

17 % пацієнтів повідомили про больові відчуття у ділянці шлунково-кишкового тракту.

Часті: діарея (8 %), запор (6 %), мукозит, запалення стравоходу.

Частота невідома: стоматит, панкреатит.

З боку шкіри та її придатків:

Часті: алопеція, шкірні захворювання.

Частота невідома: кропив’янка, еритема, свербіж.

З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини:

Часті: захворювання опорно-рухового апарату.

З боку гепатобіліарної системи:

Дуже часті: повідомлялося про зміни функції печінки легкої або середньої тяжкості приблизно у третини пацієнтів з нормальними початковими показниками, котрі отримують лікування з застосуванням карбоплатину. Лужна фосфатаза підвищується частіше (у 24 % пацієнтів), ніж сироваткова глютамінова оксалоацетинова трансаміназа (у 15 % пацієнтів), аланінамінотрансфераза у сироватці крові або загальний білірубін (у 5 % пацієнтів). Більшість відхилень від норми спонтанно нормалізуються упродовж курсу лікування. У половини пацієнтів ці зміни були в основному легкими та зворотними.

В обмеженій групі пацієнтів, які отримували високі дози карбоплатину для ін’єкцій та яким робили автогенну трансплантацію кісткового мозку, відзначали порушення з боку функціональних показників печінки.

Частота невідома: тяжкі порушення функції печінки (включаючи гострі некрози печінки) виникають після прийому більш високих доз карбоплатину, ніж це рекомендовано.

З боку нирок та сечостатевої системи:

Часті: у 27 % пацієнтів може спостерігатися порушення функції нирок з кліренсом креатиніну < 60 мл/хв. У пацієнтів, у котрих спостерігалася обмежена функція нирок до початку лікування карбоплатином, нефротоксична дія може виникати частіше або мати більш тяжку форму.

Невідомо, чи можна компенсувати цю дію за допомогою адекватної гідратації. У випадку зміни функції нирок середнього (кліренс креатиніну 41–59 мл/хв.) або тяжкого (кліренс креатиніну 21–40 мл/хв) ступеню необхідно зменшити дозу або припинити прийом засобу.

Часті: урогенітальні порушення.

Нечасті: у цілому нефротоксична дія не потребує зниження дози або профілактичних мір, як, наприклад, введення великих об’ємів рідини або форсованого діурезу.

Може спостерігатися підвищення рівня сечовини у крові (у 5 % пацієнтів) та рівня азоту сечовини крові або креатиніну сироватки крові (у 6 % пацієнтів). Однак ці симптоми, як правило, легкі та зворотні.

З боку репродуктивної системи:

Частота невідома: аменорея, азооспермія.

Реакції у місці введення та загальні порушення:

Часті: астенія.

Частота невідома: гарячка та озноб без ознак інфекції, біль, еритема, набряк, кропив’янка і некроз, нездужання. Некроз внаслідок екстравазації.

Лабораторні показники:

Дуже часті: зниження ниркового кліренсу креатиніну, зниження кліренсу креатиніну, підвищення сечовини у крові, підвищення лужної фосфатази, підвищення аспартатамінотрансферази, відхилення показників функції печінки, електролітні розлади (зниження рівнів калію, кальцію, магнію, натрію). Більшість із таких порушень минає спонтанно у період проведення курсу терапії.

Часті: підвищення білірубіну у крові, підвищення креатиніну та рівня сечовини у крові.

* Призводить до летального наслідку у < 1 % пацієнтів, летальні серцево-судинні захворювання, включаючи серцеву недостатність, у < 1 % пацієнтів, емболія і цереброваскулярні захворювання.

Інші побічні реакції

Були повідомлення про вторинні гострі злоякісні пухлини після цитостатичної комбінованої терапії. Спостерігалися випадки алопеції, гарячки і ознобу, мукозиту, астенії, загального нездужання, а також дисгевзії. В окремих випадках зафіксовано гемолітично-уремічний синдром. Є повідомлення про поодинокі випадки серцево-судинних ускладнень (серцева недостатність, емболія), а також поодинокі випадки інсультів.

Було зареєстровано випадки гіпертонії.

Термін придатності. 1,5 року.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Після розведення 5 % розчином глюкози розчин для інфузій є фізично і хімічно стабільним протягом 24 годин у разі зберігання при температурі 2–8 ° C або при кімнатній температурі (15–25 ° C). З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід застосовувати негайно. Якщо розчин для інфузій не вводити одразу ж, за терміном і умовами його зберігання має стежити відповідальна особа. Період зберігання розчину зазвичай не має перевищувати 24 години при температурі 2–8 ° C, якщо тільки він не готувався у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Несумісність.

При контакті карбоплатину з алюмінієм може випадати чорний осад. Карбоплатин не можна вводити через інфузійні системи, до складу яких входять алюмінієві частини, або через голки, шприци або катетери, що містять алюміній. Утворення осаду може призводити до зниження протипухлинної активності.

Не змішувати в одній ємності з іншими препаратами, за винятком тих, що вказані у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка.

По 5 мл або по 15 мл, або по 45 мл, або по 60 мл у флаконі; по 1 флакону в картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Актавіс Італія С.п.А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Віа Пастер, 10 - 20014 Нервіано (Мілан), Італія.