Ідарубіціе Ебеве конц д/р-ну д/інф 1мг/мл 10мл №1

для медичного застосування лікарського засобу

ІДАРУБІЦИН ЕБЕВЕ^®

(IDARUBICIN EBEWE^®)

Склад:

діюча речовина: idarubicin;

1 мл концентрату містить 1 мг ідарубіцину гідрохлориду;

допоміжні речовини: гліцерин (100 %), кислота хлористоводнева розведена, натрію гідроксид, вода для інʼєкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від червоного до помаранчевого кольору, який не містить часток.

Фармакотерапевтична група. Цитотоксичні антибіотики та споріднені препарати. Антрацикліни та споріднені сполуки. Код АТХ L01D B06.

Фармакологічні властивості.

Механізм дії.

Ідарубіцин – це антрациклін, який вбудовується між нитками ДНК, взаємодіє з ферментом топоізомеразою ІІ та пригнічує синтез нуклеїнових кислот.

Ідарубіцин демонструє протипухлинну активність при лікуванні лейкемії і лімфоми у мишей при внутрішньовенному та пероральному введенні. Дослідження in vitro на стійких до впливу антрациклінів клітинах мишей та людини показали, що для ідарубіцину характерні низькі рівні перехресної резистентності.

Фармакодинаміка.

Модифікація молекули антрацикліну у 4-му положенні надає сполуці високу ліпофільність, що призводить до підвищення частоти захоплення молекули клітиною порівняно з доксорубіцином та даунорубіцином.

Було показано, що ідарубіцин має більш високу активність порівняно з даунорубіцином та є ефективним препаратом для лікування лейкемії і лімфоми у мишей при внутрішньовенному та пероральному введенні. Дослідження in vitro на стійких до впливу антрациклінів клітинах мишей та людини показали, що для ідарубіцину характерні менш високі рівні перехресної резистентності порівняно з доксорубіцином та даунорубіцином.

Результати досліджень кардіотоксичності на тваринах свідчать, що для ідарубіцину характерний більш високий терапевтичний індекс, ніж для даунорубіцину та доксорубіцину. В експериментальних моделях in vitro та іn vivo було показано протипухлинну активність основного метаболіту препарату – ідарубіцинолу. Введення щурам ідарубіцинолу у дозах, еквівалентних дозам незміненого препарату, супроводжувалося вочевидь меншою кардіотоксичністю порівняно з аналогічними дозами ідарубіцину.

Фармакокінетика.

Розподіл

Дослідження розподілу ідарубіцину (в ядровмісних клітинах крові і кісткового мозку) у хворих на лейкоз показали, що пікова концентрація ідарубіцину в клітинах досягаються через кілька хвилин після ін'єкції. У зв'язку з високою ліпофільністю препарат значним чином зв'язується з білками плазми (97% ідарубіцину, 94% ідарубіцинолу) та розподіляється у тканинах, у тому числі пухлинах. Концентрації ідарубіцину та ідарубіцинолу в ядровмісних клітинах крові і кісткового мозку у сотні разів вищі за концентрації в плазмі.

Об'єм розподілу складає приблизно 1500 л/м² або, якщо середня площа поверхні дорівнює 1,7 м², а маса тіла - 70 кг, об'єм розподілу становить 13 л/кг.

Метаболізм

Ідарубіцин метаболізується в активний метаболіт ідарубіцинол за допомогою ферментів CYP2C9 та CYP2D6, що присутні в печінці та інших тканинах.

Виведення

Після внутрішньовенного введення у хворих з нормальною функцією нирок і печінки ідарубіцин виводиться із системи циркуляції з кінцевим періодом напіввиведення (Т_½) з плазми 11 - 25 годин. Кінцевий період напіввиведення активного метаболіту Т _½ знаходиться в діапазоні 41 - 69 годин.

Зниження рівня ідарубіцину в плазмі і клітинах майже дорівнює кінцевому періоду напіврозпаду і триває приблизно 15 годин. Кінцевий період напіврозпаду ідарубіцинолу в клітинах становив близько 72 годин.

Препарат виводиться з жовчю і нирками (менше 10% препарату та метаболітів виводиться нирками), головним чином, у формі ідарубіцинолу.

Діти

Середня величина кінцевого періоду напіввиведення ідарубіцину в ході фармакокінетичних досліджень у 7 дітей, які отримували ідарубіцин внутрішньовенно у дозах режимі 15 - 40 мг/м² протягом 3 днів, складала 8,5 години (діапазон 3,6 - 26,4 год). Середня величина кінцевого періоду напіввиведення активного метаболіту ідарубіцинолу, накопиченого протягом 3 днів лікування, складала 43,7 годин (діапазон: 27,8-131 год). В окремому дослідженні фармакокінетичних показників максимальна плазмова концентрація ідарубіцину у 15 дітей, які отримували ідарубіцин перорально у дозах 30 - 50 мг/м² протягом 3 днів, складала 10,6 нг/мл (діапазон 2,7 - 16,7 нг/мл при застосуванні препарату у дозі 40 мг/м). Кінцевий період напіввиведення ідарубіцину в середньому складав 9,2 години (діапазон 6,4 год).

Значне накопичення ідарубіцинолу спостерігалось через 3 дні лікування. У дітей кінцевий період напіввиведення ідарубіцину після внутрішньовенного застосування майже дорівнює кінцевому періоду напіввиведення після перорального застосування.

У дорослих після перорального застосування ідарубіцину у доза 10 - 60 мг/м² спостерігалась швидка абсорбція ідарубіцину. При цьому максимальна концентрація в плазмі крові 4 - 12,65 нг/мл досягалась через 1 - 4 години після застосування. Період напіввиведення становив 12,7±6,0 год. (середнє ± стандартне відхилення). Після внутрішньовенного застосування ідарубіцину у дорослих кінцевий період напіввиведення складав 13,9±5,9 год, подібний показник спостерігався і після перорального застосування.

У дітей та дорослих після перорального застосування відмічалось однакова максимальна концентрація ідарубіцину. Не було різниці між показниками абсорбції у дітей та дорослих.

Після перорального та внутрішньовенного застосування ідарубіцину у дітей та дорослих спостерігались різні показники періоду напіввиведення.

Повідомлялось, що показники загального кліренсу ідарубіцину у дорослих (30-107,9 л/год/м²) були вищими, ніж у дітей (18-33 л/год/м²). Дуже великий об'єм розподілу ідарубіцину у дітей та дорослих, що свідчить про те, що значна частина препарату накопичується в тканинах, нижчий показник уявного об'єму розподілу недостатньою мірою пояснює більш короткий період напіввиведення та низький рівень загального кліренсу у дітей та дорослих.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок або печінки може призвести до підвищення концентрації ідарубіцину в плазмі крові.

Доклінічні дослідження з безпеки

Після однократного внутрішньовенного введення мишам, щурам та собакам повідомлялося про найбільший вплив на гематологічні показники, а у собак - також і на шлунково-кишковий тракт.

Впродовж 13 тижнів щурам та собакам внутрішньовенно вводили одноразові дози 0,4 мг/кг та 0,3 мг/кг 3 дні підряд. При цьому спостерігався вплив препарату на такі органи: гемолімфопоетична система (зниження рівня лейкоцитів, еритроцитів та тромбоцитів; атрофія та інволюція селезінки та тимусу), шлунково-кишковий тракт (запалення кишечнику та/або виникнення ерозій), печінка (некроз, стеатоз), нирки (дегенерація або атрофія канальців), яєчка (пригнічення сперматогенезу).

Ідарубіцин виявляє мутагенні властивості. Препарат спричиняє генні та хромосомні мутації у серії системних тестів.

Ідарубіцин виявив тератогенний та ембріотоксичний вплив у щурів, проте не у кролів.

Ідарубіцин виявив канцерогенний вплив у щурів, навіть після одноразового внутрішньовенного введення.

В ході дослідження місцевої подразнювальної дії у собак після потрапляння цитостатику у тканини, прилеглі до місця введення, спостерігався некроз тканин.

Клінічні характеристики.

Показання.

Для лікування гострої мієлоїдної лейкемії у дорослих, для індукції ремісії у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, або у пацієнтів з рецидивами або рефрактерним перебігом захворювання. Як препарат другої лінії для лікування рецидивів гострої лімфобластної лейкемії у дорослих та дітей.

Для лікування гострої мієлоїдної лейкемії у поєднанні з цитарабіном для індукції ремісії як препарат першої лінії терапії у дітей.

Ідарубіцин ЕБЕВЕ^® можна застосовувати у складі комбінованого лікування з іншими цитотоксичними препаратами.

Протипоказання.

• Реакції гіперчутливості до ідарубіцину або інших компонентів препарату, інших антрациклінів та

антрацендіонів.

• Тяжке порушення функції печінки.

• Тяжке порушення функції нирок.

• Інфекції, що не піддаються контролю.

• Тяжка кардіоміопатія.

• Хвороба міокарда запального характеру у стадії загострення.

• Тяжка міокардіальна недостатність.

• Недавній інфаркт міокарда.

• Тяжкі аритмії.

• Персистуюча мієлосупресія.

• Попереднє лікування максимальними кумулятивними дозами ідарубіцину та/або іншими антрациклінами та антрацендіонами.

• Геморагічний діатез.

• Стоматит.

• Годування груддю.

• Одночасне застосування з вакциною проти жовтої лихоманки.

Особливі заходи безпеки.

У зв'язку з токсичною природою ідарубіцину сформульовані такі рекомендації:

• З препаратом повинні працювати винятково співробітники, які пройшли навчання з безпечного поводження з подібними речовинами.

• Слід відсторонити вагітних співробітниць від роботи з даним препаратом.

• Персоналові, який працює з Ідарубіцином ЕБЕВЕ^®, необхідно вдягати маску та захисний одяг (окуляри, халат, одноразові рукавички).

• Всі маніпуляції з препаратом слід проводити у спеціально відведеному приміщенні або ізоляторі.

• Робоча поверхня має бути вкрита абсорбуючою прокладкою з одноразовою вологонепроникною

плівкою.

• Усі матеріали, що використовувались під час введення препарату або прибирання (включаючи рукавички), необхідно помістити у пакети для утилізації особливо небезпечних відходів шляхом спалювання при високих температурах.

• У разі протікання препарату поверхню спочатку слід обробити розведеним розчином гіпохлориту натрію (1 % вільного хлору), бажано шляхом змочування, а потім водою. Зміна забарвлення вказує на втрату цитостатичних властивостей.

• Усі матеріали, що використовувались для очищення, необхідно утилізувати, як зазначено вище.

• При випадковому контакті зі шкірою та очима слід негайно промити ділянку контакту великою

кількістю води або розчину бікарбонату натрію та звернутися за медичною допомогою.

• Невикористані залишки розчину слід викинути.

• Концентрат для розчину Ідарубіцин ЕБЕВЕ^® призначений лише для одноразового застосування!

• Необхідно застосовувати лише прозорий розчин.

• Перед застосуванням розчин слід привести до кімнатної температури.

• Розчин Ідарубіцину слід готувати не раніше ніж за 24 години до введення.

• При операціях з розчином необхідно враховувати ризик бактеріального зараження.

Утилізація

Залишки препарату та також всі матеріали, які використовувались для відновлення, розчинення та введення розчину, слід знищити відповідно до місцевих стандартних процедур, що стосуються цитотоксичних речовин, та діючого законодавства відносно утилізації шкідливих відходів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ідарубіцин є потужним мієлосупресором, тому комбінована хіміотерапія, до складу якої входять інші препарати з аналогічним механізмом дії, може мати адитивний ефект щодо пригнічення функцій кісткового мозку.

Застосування ідарубіцину у комбінованих курсах хіміотерапії одночасно з іншими потенційно кардіотоксичними препаратами, а також застосування одночасно з ідарубіцином інших препаратів, що впливають на функцію серця (наприклад блокаторів кальцієвих каналів), потребує моніторингу функцій серця протягом курсу лікування.

Зміни функції печінки або нирок, спричинені супутніми лікарськими засобами, можуть впливати на метаболізм, фармакокінетику, терапевтичну ефективність та/або токсичність ідарубіцину.

У разі проведення променевої терапії одночасно з курсом лікування ідарубіцином або за 2-3 тижні до початку курсу лікування цим препаратом можлива адитивність мієлосупресивного ефекту.

Не рекомендується одночасно з ідарубіцином вводити живі атенуйовані вакцини (наприклад, вакцину проти жовтої лихоманки) через ризик системної патології з потенційно летальним наслідком. Цей ризик збільшується, якщо у пацієнтів вже існує пригнічення імунної системи, спричинене основним захворюванням.

У разі можливості слід використовувати інактивовані вакцини.

При одночасному призначенні пероральних антикоагулянтів та препаратів для протипухлинної хіміотерапії рекомендовано контролювати показники МНС (міжнародного нормалізованого співвідношення) частіше, ніж зазвичай, у зв'язку з неможливістю виключення ризику взаємодії препаратів.

Циклоспорин A: Комбіноване застосування циклоспорину A у вигляді окремого хемосенсибілізатора у пацієнтів з гострим лейкозом призводить до значного підвищення AUC ідарубіцину (у 1,78 раза) та ідарубіцинолу (у 2,46 раза). Клінічне значення цієї взаємодії невідоме. Деякі пацієнти можуть потребувати корекції дози препарату.

Особливості застосування.

Загальні рекомендації

Ідарубіцин слід вводити лише під наглядом лікарів, які мають досвід проведення цитотоксичної хіміотерапії.

Це гарантує можливість проведення невідкладного та ефективного лікування тяжких ускладнень захворювання та/або побічних реакцій (таких як кровотеча, генералізовані інфекції).

Перед тим як починати лікування ідарубіцином, пацієнт повинен одужати після токсичних наслідків попереднього циклу хіміотерапії (таких як стоматит, нейтропенія, тромбоцитопенія та генералізовані інфекції).

Відповідних заходів для боротьби з будь-якими системними інфекціями слід вжити до початку лікування ідарубіцином.

Вплив на функцію серця

Лікування антрациклінами супроводжується ризиком розвитку кардіотоксичності, яка може проявлятись у вигляді ранніх (гостра токсичність) або пізніх (відстрочена токсичність) проявів.

Ранні прояви (гостра токсичність). До ранніх проявів кардіотоксичності ідарубіцину відносять переважно синусову тахікардію та/або зміни на ЕКГ (наприклад неспецифічні зміни сегмента ST та зубця Т). Також повідомлялося про випадки розвитку тахіаритмії (у тому числі шлуночкових екстрасистол та шлуночкової тахікардії), брадикардії, атріовентрикулярної блокади та блокади ніжки пучка Гіса. Ці явища зазвичай не є передвісниками подальшого розвитку проявів пізньої токсичності, рідко є важливими з клінічної точки зору та, як правило, не є причиною відміни лікування ідарубіцином.

Пізні прояви (відстрочена токсичність). Прояви відстроченої кардіотоксичності виникають зазвичай наприкінці циклу лікування або в межах 2–3 місяців після закінчення циклу; однак також були описані випадки розвитку проявів токсичності через кілька місяців або навіть років після завершення лікування. Відстрочена кардіоміопатія проявляється у вигляді зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або таких ознак та симптомів застійної серцевої недостатності (ЗСН), як задишка, набряк легень, постуральні набряки, кардіомегалія, гепатомегалія, олігурія, асцит, накопичення плевральної рідини та ритм галопу. Також повідомлялось про підгострі явища (перикардит/міокардит). Застійна серцева недостатність, що загрожує життю, є найтяжчою формою кардіоміопатії, викликаної дією антрациклінів, та ілюструє кумулятивну дозолімітуючу токсичність препарату. Межі кумулятивної дози для ідарубіцину при пероральному або внутрішньовенному введенні не визначені. Водночас у 5 % пацієнтів, які отримували препарат внутрішньовенно у кумулятивних дозах від 150 до 290 мг/м², був описаний розвиток кардіоміопатії, пов'язаної з застосуванням ідарубіцину. Наявні дані щодо пацієнтів, які отримували лікування ідарубіцином перорально у загальних кумулятивних дозах до 400 мг/м², свідчать про низьку імовірність розвитку кардіотоксичності.

З метою зведення до мінімуму ризику тяжкого ураження серця перед початком лікування ідарубіцином слід провести оцінку функцій серця та контролювати їх протягом курсу лікування. Ризик можна зменшити шляхом регулярного контролю значень ФВЛШ протягом курсу лікування та негайного припинення лікування ідарубіцином при перших ознаках порушення функцій серця. Придатним кількісним методом для багаторазової оцінки функцій серця (оцінка ФВЛШ) може бути метод радіоізотопної вентрикулографії (РІВГ) або ехокардіографії (ехоКГ). У пацієнтів з фактором ризику розвитку кардіотоксичності початкову оцінку функції серця рекомендовано проводити за допомогою ЕКГ та одного з двох методів – РІВГ або ехоКГ. Необхідно проводити повторні визначення ФВЛШ за допомогою РІВГ або ехоКГ, особливо у разі застосування більш високих кумулятивних доз антрацикліну. Для обстеження пацієнтів необхідно весь час протягом періоду спостереження використовувати одну й ту саму методику.

До факторів ризику розвитку кардіологічної токсичності належать захворювання серцево-судинної системи активного чи латентного перебігу, променева терапія ділянки середостіння або навколосерцевої ділянки в анамнезі або проведення такої променевої терапії одночасно з лікуванням препаратом Ідарубіцин ЕБЕВЕ^®, наявність в анамнезі курсів лікування іншими антрациклінами або антрацендіонами, а також одночасне застосування препаратів, які можуть пригнічувати скоротливу здатність серця, чи кардіотоксичних препаратів (наприклад трастузумабу). Антрацикліни, у тому числі ідарубіцин, можна призначати у комбінації з іншими кардіотоксичними препаратами лише за умови ретельного контролю функції серця. У пацієнтів, які приймають антрацикліни після завершення курсу лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо препаратами з довгим періодом напіввиведення (таким як трастузумаб), також може зберігатися підвищений ризик розвитку кардіотоксичності. Період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28,5 дня. Цей препарат може залишатись у системі кровообігу до 24 тижнів. Таким чином, у разі можливості слід уникати призначення курсів лікування на основі антрациклінів протягом перших 24 тижнів після закінчення курсу лікування трастузумабом. У разі більш раннього призначення антрациклінів рекомендується проводити ретельний моніторинг функції серця.

Особливо ретельно слід контролювати показники діяльності серця у пацієнтів, яким призначено високі кумулятивні дози препарату, а також у пацієнтів з наявними факторами ризику.

Водночас розвиток кардіотоксичності можливий і при менш високих кумулятивних дозах незалежно від наявності або відсутності факторів ризику.

Діти

Діти, зокрема немовлята більш чутливі до токсичного впливу антрациклінів на діяльність серця, тому для пацієнтів цих вікових груп необхідно здійснювати періодичну оцінку функції серця протягом тривалих періодів часу. Можливо, токсичність ідарубіцину та інших антрациклінів або антрацендіонів здатна до сумації.

Гематологічна токсичність

Ідарубіцин є потужним супресором кісткового мозку. У всіх пацієнтів, які отримують терапевтичні дози цього препарату, буде розвиватися тяжка мієлосупресія.

Перед початком та протягом кожного циклу лікування ідарубіцином слід проводити оцінку показників системи крові, у тому числі визначати розгорнуту лейкоцитарну формулу.

Токсичний вплив ідарубіцину на систему крові переважно проявляється у вигляді дозозалежної оборотної лейкопенії та/або гранулоцитопенії (нейтропенії). Ці явища найчастіше спостерігаються у як прояви гострої дозолімітуючої токсичності препарату. Лейкопенія та нейтропенія зазвичай мають тяжкий характер. Також можливий розвиток тромбоцитопенії та анемії. Кількість нейтрофілів та тромбоцитів сягає мінімуму зазвичай через 10–14 днів після введення препарату, але протягом третього тижня ці показники зазвичай повертаються до норми. Існують повідомлення про летальний наслідок внаслідок інфекції та/або кровотечі під час фази тяжкої мієлосупресії. До клінічних наслідків тяжкої мієлосупресії належать підвищення температури тіла, інфекції, сепсис або септицемія, септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія або летальний наслідок. У випадках розвитку фебрильної нейтропенії рекомендовано проводити лікування шляхом внутрішньовенного введення антибіотиків.

Вторинний лейкоз

У пацієнтів, які отримували лікування антрациклінами (у тому числі ідарубіцином), були описані випадки розвитку вторинного лейкозу (з передлейкозною фазою або без неї). Вторинний лейкоз частіше виникає у разі, коли такі препарати призначають у комбінації з антинеопластичними агентами, що пошкоджують ДНК, коли пацієнти отримують інтенсивний попередній курс лікування цитотоксичними препаратами, або у разі підвищення дози антрациклінів. Латентний період розвитку такої лейкемії може становити від 1 до 3 років.

Вплив на шлунково-кишковий тракт

Ідарубіцин викликає блювання. На ранніх етапах після введення препарату часто розвивається мукозит (переважно у формі стоматиту, езофагіт є менш поширеним). У разі тяжкого перебігу мукозит може через кілька днів прогресувати до виразок слизової оболонки. У більшості пацієнтів це небажане явище зникає до початку третього тижня лікування.

У пацієнтів, які перенесли гострий лейкоз, пацієнтів з іншими захворюваннями в анамнезі або пацієнтів, які приймали препарати з відомою здатністю спричиняти ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту, на тлі прийому ідарубіцину іноді виникали серйозні явища з боку шлунково-кишкового тракту (такі як перфорація чи кровотеча). Для пацієнтів із захворюваннями шлунково-кишкового тракту активного перебігу, які супроводжуються підвищеним ризиком кровотечі та/або перфорації, лікар повинен зважити користь від перорального лікування ідарубіцином та ризики, з якими пов'язане таке лікування.

Вплив на функцію печінки та нирок

Оскільки робота печінки та/або нирок може вплинути на розподіл ідарубіцину, необхідно до початку та протягом лікування проводити стандартні клінічні лабораторні аналізи для оцінки функції печінки та нирок (використовуючи як індикатори рівні білірубіну та креатиніну у сироватці крові). У ряді досліджень ІІІ фази лікування було протипоказане, оскільки рівні білірубіну та/або креатиніну у сироватці крові перевищували 2,0 мг/дл. Дози інших антрациклінів зазвичай зменшують на 50 %, якщо рівні білірубіну знаходяться у діапазоні 1,2–2,0 мг/дл.

Ускладнення в місці ін'єкції

У результаті ін'єкції у дрібну судину або багатократних ін'єкцій в одну й ту саму судину може розвинутись флебосклероз. Дотримання рекомендацій щодо процедури введення препарату може звести до мінімуму ризик розвитку флебіту/тромбофлебіту у місці ін'єкції.

Екстравазація

Потрапляння ідарубіцину за межі судин під час внутрішньовенного введення може призвести до виникнення місцевого болю, тяжкого ураження місцевих тканин (утворення пухирів, тяжке запалення підшкірної клітковини) та некрозу. У разі появи ознак чи симптомів екстравазації під час внутрішньовенного введення ідарубіцину слід негайно припинити введення препарату.

Для профілактики або зменшення площі ураження тканин при екстравазації можна застосовувати дексразоксан.

Синдром лізису пухлини

Ідарубіцин може спровокувати гіперурикемію внаслідок інтенсивного катаболізму пуринів, яким супроводжується швидкий лізис пухлинних клітин під впливом лікарського препарату (синдром розпаду пухлини). Після початку лікування необхідно проводити оцінку рівнів сечової кислоти, калію, кальцію фосфату та креатиніну. Гідратація пацієнта, підлужування сечі та профілактика настання гіперурикемії за допомогою алопуринолу може звести до мінімуму потенційні ускладнення синдрому лізису пухлини.

Імуносупресивні ефекти/підвищена схильність до інфекцій

Введення пацієнтам з ослабленим імунітетом внаслідок впливу препаратів для хіміотерапії (у тому числі ідарубіцину) живих або живих атенуйованих вакцин (наприклад вакцини проти жовтої лихоманки) може призвести до серйозних інфекцій та навіть до інфекцій з летальним наслідком. Слід уникати проведення вакцинації живими вакцинами пацієнтів, які приймають ідарубіцин. Дозволяється застосування убитих або інактивованих вакцин, проте відповідь на такі вакцини може бути послабленою.

Вплив на репродуктивну систему

Чоловікам, які отримують лікування ідарубіцину гідрохлоридом, рекомендовано вживати заходів контрацепції протягом лікування, а також, у разі необхідності та при наявності такої можливості, слід проконсультуватися з приводу консервації сперми у зв'язку з можливістю настання необоротного безпліддя внаслідок лікування.

Інші

Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, застосування ідарубіцину у окремих випадках супроводжувалося розвитком тромбофлебіту та тромбоемболічних явищ, у тому числі емболії легеневої артерії.

Протягом 1-2 днів після введення препарат може спричиняти забарвлення сечі в червоний колір, про що слід попередити пацієнтів.

У зв'язку з токсичною природою ідарубіцину сформульовані рекомендації щодо захисту медичного персоналу (Див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вплив на репродуктивну функцію

Ідарубіцин може індукувати пошкодження хромосом у сперматозоїдах людини. З цієї причини чоловікам, які отримують лікування ідарубіцином, необхідно використовувати ефективні методи контрацепції протягом перших 3 місяців після закінчення лікування.

Перед початком лікування чоловікам слід порадитись з лікарем щодо консервування сперми. Даних про вплив препарату на репродуктивну функцію жінок немає.

Вагітність

Ембріотоксичний потенціал ідарубіцину було продемонстровано у дослідженнях in vitro та in vivo. Адекватні дані належним чином контрольованих клінічних досліджень щодо застосування препарату для лікування вагітних жінок відсутні. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати протягом лікування уникати вагітності та вживати відповідних заходів контрацепції, рекомендованих лікарем. Ідарубіцин у період вагітності слід призначати лише у разі, коли потенційна користь більша за потенційний ризик для плода. Пацієнтку слід проінформувати про потенційний ризик для плода. Пацієнтам, які бажають мати дітей після завершення лікування, слід у разі необхідності та наявності такої можливості рекомендувати спочатку пройти генетичну консультацію.

Годування груддю

Невідомо, чи проникають ідарубіцин або його метаболіти у грудне молоко людини. Під час лікування ідарубіцином гідрохлоридом слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив ідарубіцину на здатність керувати автотранспортом та управляти іншими механізмами системно не досліджувався. Проте існує ймовірність такого впливу в ослаблених пацієнтів.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Винятково для внутрішньовенного застосування. Препарат не призначений для інтратекального введення. Розрахунок дози проводять за площею поверхні тіла.

Гостра мієлоїдна лейкемія

Дорослі

12 мг/м²/добу внутрішньовенно щоденно протягом 3 днів у комбінації з цитарабіном або 8 мг/м²/добу внутрішньовенно щоденно протягом 5 днів окремо або у комбінації з іншими препаратами.

Діти

10–12 мг/м² на добу внутрішньовенно протягом 3 діб у поєднанні з цитарабіном.

Гостра лімфобластна лейкемія

Дорослі

При застосуванні у вигляді монотерапії рекомендована доза становить 12 мг/м² внутрішньовенно щоденно протягом 3 днів.

Діти

При застосуванні у вигляді монотерапії рекомендована доза становить 10 мг/м² внутрішньовенно щоденно 3 днів.

Примітка. Дані рекомендації є узагальненими. Для визначення точного дозування необхідно враховувати дані індивідуальних протоколів лікування.

Водночас усі ці схеми дозування повинні враховувати гематологічний статус пацієнта та дозування інших цитотоксичних препаратів у разі комбінованого застосування з іншими препаратами.

Пацієнтам, у яких розвинувся тяжкий мукозит, слід відкласти початок другого циклу лікування до повного зникнення проявів токсичного впливу. Також рекомендовано зменшити дозу препарату на 25 %.

Пацієнти з порушенням функції печінки або нирок

Пацієнтам з порушенням функції нирок або печінки може бути потрібна корекція дози.

Спосіб введення. Внутрішньовенне введення

Ідарубіцин ЕБЕВЕ^® слід вводити лише внутрішньовенним шляхом.

Інфузійний розчин можна приготувати шляхом розчинення Ідарубіцину ЕБЕВЕ^® у 0,9% розчині хлориду натрію або 5% глюкози.

Крім того, необхідний об'єм нерозчиненого препарату може бути повільно введений протягом 5 - 10 хвилин за допомогою системи для внутрішньовенних інфузій 0,9% розчину хлориду натрію або 5% розчину глюкози.

Не рекомендується вдаватись до технології direct push ін'єкції через ризик екстравазації, який може виникнути навіть в умовах існування адекватного повернення на голку аспірації крові.

Діти.

Препарат застосовують дітям як препарат першої лінії терапії для лікування гострої мієлоїдної лейкемії у поєднанні з цитарабіном для індукції ремісії, а також для лікування рецидивів гострої лімфобластної лейкемії у дітей як препарат другої лінії лікування.

Вважається, що діти, зокрема немовлята, чутливіші до кардіотоксичної дії антрациклінів, тому вони потребують довгострокової періодичної оцінки функціонального стану серця.

Передозування.

Дуже високі дози ідарубіцину можуть спричинити розвиток гострої токсичності з боку міокарда протягом перших 24 годин та тяжкої мієлосупресії протягом 1 – 2 тижнів.

Навіть через кілька місяців після передозування антрациклінів можна спостерігати розвиток відстроченої серцевої недостатності.

Слід встановити пильний контроль за пацієнтами, у разі появи ознак серцевої недостатності лікування має здійснюватись за загальними принципами.

З огляду на показники фармакокінетики, гемодіаліз та перитонеальний діаліз не можуть поліпшити виведення препарату з організму.

Необхідно забезпечити наявність належних засобів для контролю та лікування проявів токсичності препарату.

Побічні реакції.

Тяжка мієлосупресія і кардіотоксичність є основними побічними ефектами.

У дітей та підлітків спостерігались подібні побічні реакції, за винятком більшої схильності дітей до розвитку кардіотоксичності, спричиненої антрациклінами.

Частота побічних реакцій, наведених у таблиці нижче, визначається згідно з MedDRA. У межах кожної групи за частотою розвитку побічні реакції подано в порядку зменшення серйозності.

1. Неспецифічні зміни сегмента ST

2. Див. розділ «Особливості застосування» щодо ознак та симптомів захворювання.
3. У тому числі тяжкий ентероколіт/нейтропенічний ентероколіт з перфорацією.
4. Ремісія побічних ефектів променевої терапії.
5. Ці явища можуть мати тяжкий характер.

Опис деяких побічних реакцій.

З боку системи кровотворення

Найбільш тяжкою побічною реакцією, яка супроводжує лікування ідарубіцином, є виражена мієлосупресія.

Водночас цей стан є необхідним для ерадикації лейкемічних клітин.

Кардіотоксичність

Застійна серцева недостатність (ЗСН), що загрожує життю, є найтяжчою формою кардіоміопатії, що викликана дією антрациклінів та ілюструє кумулятивну дозолімітуючу токсичність препарату.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Стоматит та у тяжких випадках утворення виразок слизових оболонок, дегідратація внаслідок тяжкого блювання та діареї, ризик перфорації товстої кишки тощо.

Місце введення

Флебіт/тромбофлебіт та заходи профілактики були описані у розділі «Спосіб застосування та дози». Ненавмисне введення препарату поза судину може призвести до виникнення болю, тяжкого запалення підшкірної клітковини та некрозу тканин.

Інші побічні реакції. Гіперурикемія

Профілактика симптомів за шляхом гідратації пацієнта, підлужування сечі та застосування алопуринолу може мінімізувати потенційні ускладнення синдрому лізису пухлини.

Педіатрична популяція

Побічні реакції схожі у дорослих і дітей за виключенням більшої чутливості дітей до токсичного впливу антрациклінів на діяльність серця.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації медичних препаратів є дуже важливим. Це дає можливість здійснювати контроль співвідношення користь/ризик лікарських засобів.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2-8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Умови зберігання розведеного препарату

Хіміко-фізична стабільність готового розчину підтверджується протягом 14 днів при зберіганні при температурі 2-8 ° C та 24 годин при температурі 25 ° C.

З мікробіологічної точки зору продукт необхідно використовувати негайно.

Якщо розчин не був використаний негайно, користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання, які не повинні перевищувати 24 годин при температурі 2-8 ° C, якщо розчинення проводили у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Несумісність.

Даний препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім зазначених у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Упаковка.

Флакони по 5 мл № 1 або № 5, по 10 мл № 1 або № 5, по 20 мл № 1 в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ / EBEWE Pharma Ges. m. b. H. Nfg. KG.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія / Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.