Етопозид-амакса конц д/р-ну д/інф 20мг/мл 5мл №10

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Етопозид Амакса

(Etoposide Amaxa)

Склад:

діюча речовина: етопозид;

1 мл концентрату містить 20 мг етопозиду;

допоміжні речовини: етанол безводний; макрогол 300; полісорбат 80; кислота лимонна.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, від безбарвного до жовтуватого або жовтувато-коричневуватого кольору розчин, вільний від сторонніх часток, що міститься в прозорих скляних флаконах.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Похідні подофілотоксину.

Код ATХ L01С B01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Етопозид є напівсинтетичним похідним подофілотоксину. Його основна дія проявляється у G₂-фазі клітинного циклу. Відбуваються дві реакції, що залежать від доз: при високих концентраціях (> 10 мкг/мл) спостерігається лізис клітин, що входять у мітоз. При низьких концентраціях (0,3-10 мкг/мл) відбувається блокування клітин від входу в профазу. Основний макромолекулярний ефект етопозиду виявляється у пригніченні синтезу ДНК.

Фармакокінетика.

Абсорбція/розподіл

Після внутрішньовенного введення розподіл етопозиду – двофазовий із періодом напіврозподілу приблизно 1,5 години і періодом напіввиведення в термінальній фазі – від 4 до 11 годин. Загальний кліренс змінюється у межах 33-48 мл/хв і, подібно до періоду напіввиведення в термінальній фазі, не залежить від дози. Значення площі під кривою концентрація-час (AUC) і пікової концентрації в плазмі (C_max) збільшуються лінійно з дозою. Етопозид не накопичується в плазмі після щоденного внутрішньовенного введення 100 мг/м² протягом 4-5 днів. Після внутрішньовенного введення значення C_max і AUC показують виражену внутрішньоіндивідуальну та міжіндивідуальну варіабельність. Середні об’єми розподілу в рівноважному стані становлять 18-29 л. Хоча етопозид виявляється у спинномозковій рідині і внутрішньомозкових пухлинах, його концентрації є нижчими, ніж у позацеребральних пухлинах і плазмі. Концентрації етопозиду в нормальних легеневих тканинах є вищими, ніж у легеневих метастазах, і подібні до концентрацій у первинних пухлинах і нормальних тканинах міометрію. У дослідженнях іn vitro етопозид значною мірою (97 %) зв’язується з білками плазми крові. У дітей проявляється зворотна залежність між рівнем альбуміну у плазмі крові і нирковим кліренсом етопозиду.

Метаболізм/виведення

Менше ніж 50 % внутрішньовенно введеної дози препарату виділяється із сечею у вигляді етопозиду із середнім ступенем виведення 8-35 % (приблизно 55 % – у дітей) протягом 24 годин. Середній нирковий кліренс етопозиду становить 7-10 мл/хв/м² або приблизно 35 % загального кліренсу при застосуванні препарату у дозі 80-600 мг/м². Етопозид виводиться нирками та позанирковим шляхом, тобто метаболізується та екскретується з жовчю. Плазмовий кліренс етопозиду знижується у пацієнтів із порушенням функції нирок. Приблизно 6 % внутрішньовенно введеної дози виділяється з жовчю у вигляді етопозиду. Метаболізм є основним шляхом позаниркового кліренсу етопозиду. Основним метаболітом, який виділяється із сечею, є гідроксикислота етопозиду. Етопозид виводиться із сечею з утворенням глюкуронідів або кон’югатів сульфатів, що становлять 5-22 % дози. У дорослих загальний кліренс етопозиду корелює із кліренсом креатиніну, концентрацією альбуміну в плазмі та позанирковим кліренсом. У дітей підвищені рівні аланінамінотрансферази (SGPT) в плазмі пов’язані зі зниженням загального кліренсу етопозиду. Попереднє застосування цисплатину може призвести до зниження загального кліренсу етопозиду у дітей.

Клінічні характеристики.

Показання.

У комбінації з іншими протипухлинними засобами препарат показаний для лікування таких злоякісних новоутворень:

· дрібноклітинна карцинома бронхів;

· паліативна терапія прогресуючої недрібноклітинної карциноми бронхів у пацієнтів із задовільним загальним станом (індекс Карновського > 80 %);

· реіндукційна терапія хвороби Ходжкіна після несприятливого результату стандартних терапій (недостатня відповідь на терапію або рецидив захворювання);

· неходжкінська лімфома проміжного і високого ступеня злоякісності;

· реіндукційна терапія гострого мієлоцитарного лейкозу у дорослих після несприятливого результату стандартних терапій (недостатня відповідь на терапію або рецидив захворювання);

· рак яєчка;

· хоріокарцинома середнього або високого ступеня ризику у жінок відповідно до прогностичної бальної системи ВООЗ.

Монотерапія препаратом показана для паліативного системного лікування прогресуючої карциноми яєчників після несприятливого результату стандартних терапій препаратами платини.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до етопозиду, подофілотоксину, похідних подофілотоксину або до інших компонентів препарату;

• одночасне застосування вакцини від жовтої гарячки або інших живих вакцин протипоказано для пацієнтів з імуносупресією (див. розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій”).

Етопозид не можна вводити внутрішньопорожнинно.

Особливі заходи безпеки.

Як і з іншими потенційно токсичними сполуками, необхідно дотримуватись правил безпеки при приготуванні розчину етопозиду та поводженні з ним. Можуть виникнути шкірні реакції, пов’язані з випадковою дією етопозиду. Рекомендується використання рукавичок. Якщо розчин етопозиду потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку слід негайно промити великою кількістю води з милом.

Повідомлялося про розтріскування і протікання деталей жорстких пластикових пристроїв (шприців, інфузійних систем), виготовлених з акрилу або полімеру, що складається з акрилонітрилу, бутадієну і стиролу, при контакті з нерозведеними розчинами препарату. З розведеними розчинами цей ефект не спостерігався.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Застосування високих доз циклоспорину (у концентрації > 2000 нг/мл) перорально з етопозидом призводить до збільшення об’єму розподілу етопозиду (AUC) на 80 % та зменшення загального кліренсу етопозиду на 38 % порівняно з монотерапією етопозидом.

Супутня терапія цисплатином пов’язана зі зниженням загального кліренсу етопозиду.

Супутня терапія фенітоїном пов’язана зі збільшенням кліренсу етопозиду і зниженням ефективності.

Супутня терапія кумарином (варфарином) спричиняє збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Рекомендується ретельне відстеження протромбінового часу.

Існує підвищений ризик летальних системних вакцинальних хвороб при застосуванні вакцин проти жовтої гарячки.

Попереднє або одночасне застосування етопозиду з іншими мієлосупресивними препаратами (наприклад, циклофосфамідом, кармустином (BCNU), ломустином (CCNU), 5‑фторурацилом, вінбластином, доксорубіцином і цисплатином) може призводити до адитивних або синергічних ефектів (див. розділ “Особливості застосування”).

Фенілбутазон, натрію саліцилат та кислота саліцилова можуть зменшувати зв’язування етопозиду з білками плазми крові.

У доклінічних дослідженнях експериментально було встановлено наявність перехресної резистентності між антрациклінами і етопозидом.

Рідко повідомлялося про гострий лейкоз з або без передлейкозної фази у пацієнтів, які лікувалися етопозидом у комбінації з іншими протипухлинними засобами, такими як блеоміцин, цисплатин, іфосфамід, метотрексат.

Особливості застосування.

Застосування етопозиду повинно здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування хіміотерапевтичних засобів для лікування раку. Під час застосування етопозиду можуть виникати реакції в місці введення. З огляду на можливість розвитку екстравазації, рекомендується уважно стежити за можливою інфільтрацією у місці введення під час проведення інфузії. Наразі невідоме специфічне лікування реакцій екстравазації. Можливе виникнення тяжкої мієлосупресії та, як наслідок – інфекції або кровотечі.

Зафіксовано мієлосупресію з летальним наслідком після застосування етопозиду. Пацієнти, які лікуються етопозидом, повинні проходити часті та ретельні обстеження щодо розвитку мієлосупресії під час і після терапії. Дозозалежне пригнічення функції кісткового мозку є найпоширенішою формою токсичного впливу етопозиду. На початку терапії етопозидом, а також перед прийомом кожної наступної дози, слід проводити такі дослідження: кількість тромбоцитів, гемоглобін, кількість лейкоцитів і диференціальний підрахунок клітин крові. Якщо пригнічення функції кісткового мозку розвивається внаслідок променевої терапії або хіміотерапії, необхідно зробити перерву у застосуванні препарату для відновлення кісткового мозку.

Повідомлялося про випадки гострого лейкозу з або без мієлодиспластичного синдрому у пацієнтів, які отримували хіміотерапію етопозидом.

Ні сукупний ризик, ні сприятливі фактори, пов’язані з розвитком вторинного лейкозу, не відомі. Роль обох режимів застосування і кумулятивні дози етопозиду були припущені, але не були точно визначені.

У деяких пацієнтів із вторинним лейкозом після терапії епіподофілотоксинами була виявлена аномалія хромосоми 11q23. Це порушення також спостерігається у пацієнтів із вторинним лейкозом, що розвивається після застосування хіміотерапевтичних схем лікування, які не містять епіподофілотоксини, та при вперше виявленому лейкозі. Інша характеристика, пов’язана із вторинним лейкозом у пацієнтів, які приймали епіподофілотоксини, має короткий латентний період із середньою медіаною часу до розвитку лейкозу приблизно 32 місяці.

Лікарі повинні бути проінформовані про можливе виникнення анафілактичної реакції на етопозид, що проявляється ознобом, гарячкою, тахікардією, бронхоспазмом, диспное і артеріальною гіпотензією, яка може мати летальний наслідок. Лікування симптоматичне. Інфузія має бути негайно припинена, з подальшим введенням пресорних агентів, кортикостероїдів, антигістамінних препаратів або плазмозамінних розчинів на розсуд лікаря.

Етопозид слід вводити лише шляхом повільної внутрішньовенної інфузії (зазвичай протягом 30-60 хвилин), оскільки було зафіксовано артеріальну гіпотензію як можливу побічну реакцію швидкої внутрішньовенної ін’єкції.

У всіх випадках, коли розглядається застосування етопозиду для хіміотерапії, лікар повинен оцінити необхідність і користь цього препарату порівняно з ризиком виникнення побічних реакцій. Більшість таких побічних реакцій є оборотними, якщо виявлені на ранній стадії. У випадку виникнення реакцій тяжкого ступеня, дозу препарату слід зменшити або припинити його застосування і вжити відповідних коригувальних заходів відповідно до клінічної оцінки лікаря. Відновлення терапії етопозидом слід проводити з обережністю та з адекватним урахуванням подальшої необхідності у лікарському засобі і особливою увагою до можливого повторного розвитку токсичності.

Пацієнти з низьким рівнем альбуміну у плазмі крові можуть піддаватися підвищеному ризику розвитку токсичності, пов’язаної із застосуванням етопозиду. У пацієнтів із порушенням функції печінки і нирок необхідно регулярно перевіряти функції нирок і печінки у зв’язку з ризиком акумуляції.

Бактеріальні інфекції необхідно лікувати до початку лікування етопозидом.

Лікарський засіб містить 31 % (об/об) етанолу. При застосуванні відповідно до дозування пацієнт із площею поверхні тіла 1,6 м² отримує до 3 г етанолу на інфузію.

Існує загроза здоров’ю пацієнтів із захворюваннями печінки, хворих на алкоголізм, епілепсію, хворих з органічним ураженням головного мозку, вагітних та жінок, які годують груддю, і дітей. Дія інших лікарських засобів може бути ослабленою або збільшеною.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Під час лікування і протягом 6 місяців після закінчення лікування препаратом жінкам репродуктивного віку і чоловікам необхідно застосовувати ефективні засоби контрацепції.

Вагітність

Відсутні достовірні і добре контрольовані дослідження на вагітних жінках. Етопозид показав тератогенний потенціал у тварин, тому лікарський засіб не слід застосовувати вагітним жінкам.

При застосуванні препарату під час вагітності необхідно враховувати потенційну небезпеку для плода. Якщо під час лікування препаратом встановлена вагітність, рекомендується пройти генетичну консультацію.

Період годування груддю

Дотепер невідомо, чи екскретується препарат у грудне молоко. Потенційний ризик для новонародженого/дитини не можна виключити. Повинно бути прийнято рішення про припинення годування груддю або проведення лікування лікарським засобом. Слід також оцінити доцільність годування груддю дитини з урахуванням потенційної користі для матері і можливого ризику для плода.

Фертильність

Лікарський засіб може мати генотоксичні ефекти. Тому чоловікам, які лікуються препаратом, рекомендують не планувати дітей протягом 6 місяців після закінчення терапії та вдатися до кріоконсервації сперми перед початком лікування, зважаючи на можливість розвитку необоротного безпліддя внаслідок лікування етопозидом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Відсутні дослідження впливу етопозиду на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Якщо у пацієнта проявляються побічні реакції, такі як втома і сонливість, необхідно уникати керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дози

Рекомендований курс лікування для всіх показань становить 50-100 мг/м² площі поверхні тіла етопозиду внутрішньовенно на добу протягом 5 днів поспіль або 120-150 мг/м² у 1, 3 і 5 дні.

Оскільки етопозид викликає мієлосупресію, інтервал між курсами лікування повинен бути не менше 21 дня. Розпочинати наступний курс терапії етопозидом можна лише після проведення аналізу крові на наявність мієлосупресії і нормалізації гематологічних показників.

Корекція дози

Дозування етопозиду необхідно модифікувати з урахуванням мієлосупресивних ефектів інших препаратів у комбінації або результатів попередньої променевої терапії чи хіміотерапії, що може зменшувати резерв кісткового мозку.

Пацієнтам не варто розпочинати новий курс лікування етопозидом, якщо кількість нейтрофілів менше 1500 клітин/мм³ або кількість тромбоцитів менше 100000 клітин/мм³, окрім випадків зниження показників, спричинених новоутвореннями.

Модифікацію дозування після початкової дози необхідно проводити у таких випадках: якщо кількість нейтрофілів менше 500 клітин/мм³ впродовж 5 та більше днів, або зниження пов’язане з гарячкою або інфекцією, якщо кількість тромбоцитів менше 25000 клітин/мм³, якщо виникають інші ознаки токсичності 3 або 4 ступеня тяжкості, а також якщо швидкість ниркового кліренсу менше 50 мл/хв.

Порушення функції нирок

Пацієнтам із порушеннями функції нирок корекція дози залежно від кліренсу креатиніну здійснюється відповідно до наведених нижче рекомендацій.

Подальше дозування повинно базуватися на переносимості пацієнтом та клінічному ефекті. Дотепер немає даних щодо оптимального дозування у пацієнтів із рівнем кліренсу креатиніну < 15 мл/хв, тому рекомендоване подальше зниження дози у цій групі пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Кліренс і період напіввиведення з плазми незмінні.

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна.

Спосіб застосування

Даний лікарський засіб призначений для внутрішньовенного застосування.

Етопозид вводять шляхом повільної внутрішньовенної інфузії. ЕТОПОЗИД НЕ СЛІД ВВОДИТИ ШЛЯХОМ ШВИДКОЇ ВНУТРІШНЬОВЕННОЇ ІН’ЄКЦІЇ.

Необхідно вжити заходів для запобігання екстравазації.

Необхідну дозу етопозиду потрібно розчинити у 5 % розчині глюкози для ін’єкцій або 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій до концентрації етопозиду 0,2 мг/мл.

При швидкому внутрішньовенному введенні повідомлялося про виникнення артеріальної гіпотензії. Тому рекомендується вводити розчин етопозиду протягом 30-60 хвилин. Може виникати необхідність у більш тривалій інфузії, залежно від переносимості пацієнтом.

Тривалість застосування

Тривалість терапії визначає лікар, враховуючи основне захворювання, застосування препарату у комбінації (якщо це можливо) та індивідуальний терапевтичний стан пацієнта. Застосування етопозиду слід припинити, якщо пухлина не реагує на лікування, якщо захворювання прогресує або якщо виникають непереносимі побічні реакції.

Діти.

Препарат не застосовувати дітям.

Передозування.

Передозування супроводжується тяжкими проявами мієлосупресії протягом одного-двох тижнів. Внутрішньовенне введення у загальній дозі 2,4-3,5 г/м² протягом трьох днів спричинило тяжкий мукозит і мієлотоксичність.

Зафіксовано метаболічний ацидоз та тяжку гепатотоксичність у пацієнтів, які отримували етопозид внутрішньовенно у дозах, вищих за рекомендовані.

Специфічний антидот невідомий. Тому лікування повинно бути симптоматичним і підтримуючим, а за пацієнтами необхідно ретельно наглядати.

Побічні реакції.

При оцінці побічних реакцій частота визначається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (частоту неможливо оцінити, виходячи з наявних даних).

Лікарський засіб містить полісорбат 80. У групі недоношених дітей застосування ін’єкційного продукту вітаміну Е, що також містить полісорбат 80, викликало такі небезпечні для життя явища, як синдром печінкової та ниркової недостатності, порушення функцій легенів, тромбоцитопенія та асцит.

Опис окремих побічних реакцій

Нижче описані побічні реакції з наведенням середнього рівня поширеності, отриманого під час досліджень монотерапії етопозидом.

Гематологічна токсичність

Були зареєстровані випадки мієлосупресії з летальним наслідком після введення етопозиду. Мієлосупресія часто мала дозозалежний характер. Зазвичай відновлення кісткового мозку відбувалося на 20-й день, кумулятивна токсичність не спостерігалась.

Найнижчий рівень гранулоцитів та тромбоцитів зазвичай спостерігався через 10-14 днів після застосування препарату, залежно від способу введення та схеми лікування. Найнижчий рівень досягається швидше при внутрішньовенному введенні, порівняно з пероральним.

Лейкопенія і тяжка лейкопенія (менше 1000 клітин/мм³) внаслідок прийому етопозиду спостерігалися у 60-91 % і 7-17 % пацієнтів відповідно. Тромбоцитопенія і тяжка тромбоцитопенія (менше 50000 тромбоцитів/мм³) внаслідок прийому етопозиду спостерігалися у 28-41 % і 4-20 % пацієнтів відповідно. Серед пацієнтів з нейтропенією, які проходили лікування етопозидом, також дуже часто виникали гарячка та інфекційні захворювання.

Шлунково-кишкова токсичність

Нудота і блювання є найбільш поширеними проявами шлунково-кишкової токсичності етопозиду, що, як правило, коригувалися антиеметичними препаратами. Ці симптоми були виявлені у 31-43 % пацієнтів, які отримували етопозид внутрішньовенно. Анорексія спостерігалась у 10-13 % пацієнтів і стоматит – у 1-6 % пацієнтів, які застосовували етопозид внутрішньовенно. Діарея спостерігалася у 1-13 % цих пацієнтів.

Алопеція

Оборотна алопеція, що часто призводила до повного облисіння, спостерігалася у 66 % пацієнтів, які лікувалися етопозидом.

Зміни артеріального тиску

Артеріальна гіпотензія

Були зареєстровані випадки нестійкої артеріальної гіпотензії, що виникала після швидкого внутрішньовенного введення у пацієнтів, які лікувалися етопозидом, та яка не була пов’язана з кардіологічною токсичністю або змінами в електрокардіограмі. Артеріальна гіпотензія часто є відповіддю на припинення інфузії етопозиду та/або іншої підтримувальної терапії. При продовженні інфузії рекомендується уповільнити введення.

Не було зареєстровано випадків артеріальної гіпотензії, що були відкладені у часі.

Артеріальна гіпертензія

У клінічних дослідженнях при застосуванні етопозиду були зареєстровані випадки виникнення артеріальної гіпертензії. Якщо у пацієнтів, які приймають етопозид, виникає клінічно значуща артеріальна гіпертензія, необхідно розпочати відповідну підтримувальну терапію.

Алергічні реакції

Реакції анафілактичного типу також були зареєстровані під час або відразу після внутрішньовенного введення етопозиду. Дотепер не з’ясовано, яку роль відіграє концентрація або швидкість інфузії у розвитку реакції анафілактичного типу. Зазвичай тиск нормалізується впродовж кількох годин після закінчення інфузії. Реакції анафілактичного типу можуть виникати після першої дози препарату.

Були зареєстровані випадки гострої реакції з бронхоспазмом при застосуванні етопозиду, що призвели до летального результату. Було повідомлено про гіперемію обличчя у 2 % та висипи на шкірі у 3 % пацієнтів, які лікувались етопозидом.

Метаболічні ускладнення

Були зареєстровані випадки синдрому лізису пухлини (іноді з летальним наслідком) внаслідок застосування етопозиду у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними препаратами.

Термін придатності.

3 роки.

Розведений розчин для інфузій слід зберігати при кімнатній температурі. Необхідно утилізувати всі невикористані залишки препарату.

Хімічна та фізична стабільність розведеного розчину при кімнатній температурі

З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід використати негайно за умови, якщо метод розведення не виключає ризик мікробного забруднення. Якщо розведений розчин не використовується відразу, відповідальність за дотримання терміну придатності і умов зберігання покладається на користувача.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ° C у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Лікарський засіб не можна змішувати в одній посудині з будь-якими іншими лікарськими засобами під час застосування.

Лікарський засіб не слід розводити буферними розчинами з pH ≥ 8, оскільки при цьому може утворюватися осад.

Упаковка.

По 5 мл у флаконі; по 10 флаконів в картонній коробці.

По 25 мл у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Стадафарм ГмбХ/Stadapharm GmbH.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Феодор-Лінен-Штрассе 35, 30625 Ганновер, Німеччина/Feodor-Lynen-Strasse 35, 30625 Hannover, Germany.

Заявник.

Амакса ЛТД/Amaxa LTD.

Місцезнаходження заявника.

31 Джон Ісліп Стріт, Лондон, SW1P 4FE, Велика Британія/31Jon Islip Street, London, SW1P 4FE, United Kingdom.