Доцетаксел-krka конц д/р-на д/iнф 20мг/мл 4мл №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Доцетаксел КРКА

(Docetaxel KRKA)

Склад:

діюча речовина: доцетаксел;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 20 мг доцетакселу;

допоміжні речовини: кислота лимонна безводна, етанол безводний, полісорбат 80.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від блідо-жовтого до коричнювато-жовтого кольору, практично без механічних включень.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Таксани. Код АТХ L01C D02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Доцетаксел є антинеопластичним препаратом, механізм дії якого базується на тому, що препарат сприяє накопиченню тубуліну у мікротрубочках клітин та перешкоджає їх розпаду, що веде до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів.

У дослідженнях in vitro було продемонстровано, що доцетаксел порушує мікротубулярну мережу, яка відіграє важливу роль для реалізації вітальних функцій клітини як під час мітозу, так і в інтерфазі.

Фармакодинамічні ефекти

Клоногенний аналіз in vitro показав цитотоксичність доцетакселу щодо різних мишачих та людських ліній пухлинних клітин, а також до клітин щойно видалених пухлин людей. Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких, (хоча і не до всіх), клітинних ліній, у яких має місце експресія р-глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. У дослідженнях in vivo виявилося, що дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється в експериментах широким спектром видів протипухлинної активності щодо поширених пухлин – як експериментальних пухлин мишей, так і прищеплених людських пухлин.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Фармакокінетику доцетакселу вивчали в дослідженнях I фази у пацієнтів, хворих на рак, після призначення 20-115 мг/м² препарату. Фармакокінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α-, β- та γ-фаз 4 хв, 36 хв та 11,1 години відповідно. Така тривалість цього показника в останній фазі частково зумовлена відносно повільним відтоком з периферійної камери.

Розподіл

Після застосування дози 100 мг/м², що вводилася інфузійно протягом 1 години, середня пікова концентрація препарату у плазмі – 3,7 мкг/мл – була отримана з відповідною AUC 4,6 мкг/мл/год. Середні показники загального кліренсу та рівноважного об’єму розподілу препарату склали відповідно 21 л/м²/год та 113 л. Міжіндивідуальні відмінності загального кліренсу досягали приблизно 50 %. Доцетаксел зв’язується з білками плазми більш ніж на 95 %.

Виведення

За участю трьох пацієнтів, хворих на рак було проведено дослідження із застосуванням радіоізотопу ¹⁴С-доцетакселу. Після окисного метаболізму трет-бутилової ефірної групи під дією цитохрому Р450 доцетаксел виводився як із сечею, так і з калом протягом 7 днів; екскреція із сечею складала 6 %, із калом – 75 % кількості введеного радіоізотопу. Близько 80 % ізотопу, що містився у калі, виводилося протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох другорядних метаболітів та дуже малої кількості лікарського засобу у незміненому вигляді.

Особливі групи пацієнтів

Вік та стать

Популяційний аналіз фармакокінетики доцетакселу проводився за участю 577 пацієнтів. Фармакокінетичні показники, що оцінювалися за допомогою цієї моделі, були дуже подібні до тих, які були отримані під час досліджень I фази. На фармакокінетику препарату не впливали ані вік, ані стать пацієнтів.

Порушення функцій печінки

У невеликої кількості пацієнтів (n=23), у яких за даними клінічних біохімічних досліджень були наявні легкі або помірні порушення функції печінки (підвищення рівня АЛТ, АСТ ≥1,5 раза від ВМН (верхня межа норми) у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази ≥ 2,5 раза від ВМН), загальний кліренс був знижений у середньому на 27 %.

Затримка рідини в організмі

Кліренс доцетакселу у пацієнтів з легкою або помірною затримкою рідини не змінювався, а дані про кліренс у пацієнтів із затримкою рідини тяжкого ступеня відсутні.

Комбінована терапія

Доксорубіцин

При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх одночасному застосуванні.

Капецитабін

Клінічне дослідження I фази щодо впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та навпаки не виявило ні впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (C_max та AUC), ні впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну 5’-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридину).

Цисплатин

Кліренс доцетакселу, що застосовувався у комбінації з цисплатином, був подібний до того, що спостерігався при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, був подібним до того, що спостерігався при монотерапії цисплатином.

Цисплатин і 5-фторурацил

Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину і 5-фторурацилу у 12 пацієнтів із солідними пухлинами не впливало на фармакокінетику кожного окремого лікарського засобу.

Преднізон та дексаметазон

Вплив преднізону на фармакокінетику доцетакселу, який вводили зі стандартною премедикацією дексаметазоном, досліджували у 42 пацієнтів.

Преднізон

Не спостерігалося жодного впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози

Доцетаксел КРКА у комбінації з доксорубіцином i циклoфocфaмiдoм призначений для ад’ювантної тepaпії хворих з:

· операбельним раком молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів;

· операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів.

Хворим з операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів ад’ювантну терапію слід обмежити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

Доцетаксел КРКА у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього захворювання.

Доцетаксел КРКА як монотерапія призначений для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний засіб.

Доцетаксел КРКА у комбінації з трастузумабом призначений для лікування пацієнтів з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією HER-2 пухлинними клітинами, якщо вони раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Доцетаксел КРКА у комбінації з капецитабіном призначений для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легенів

Доцетаксел КРКА призначений для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної попередньої хіміотерапії.

Доцетаксел КРКА у комбінації з цисплатином призначений для лікування пацієнтів з неоперабельним місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася.

Рак передміхурової залози

Доцетаксел КРКА у комбінації з преднізоном або преднізолоном призначений для лікування пацієнтів з гормонорефрактерним метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка

Доцетаксел КРКА у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для лікування пацієнтів з метастатичною аденокарциномою шлунка, включаючи аденокарциному гастроезофагального відділу, якщо вони раніше не отримували хіміотерапії з приводу метастазів.

Рак голови і шиї

Доцетаксел КРКА у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному голови та шиї.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин. Вихідний рівень нейтрофілів <1500 клітин/мм³. Тяжкі порушення функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Слід враховувати також протипоказання для застосування інших лікарських засобів, які призначаються в комбінації з доцетакселом.

Особливі заходи безпеки

Доцетаксел КРКА – протипухлинний засіб, тому, як i при застосуванні інших потенційно токсичних речовин, необхідно дотримуватись обережності при його застосуванні i приготуванні розчинів доцетакселу. При роботі з лікарським засобом рекомендується вдягати захисні гумові рукавички.

Якщо концентрат або розчин для інфузій Доцетаксел КРКА потрапляє на шкіру, необхідно негайно та ретельно змити його водою з милом. При потраплянні концентрату або розчину для інфузій Доцетаксел КРКА на слизові оболонки, потрібно негайно та ретельно промити їх водою.

Приготування розчину для інфузій

Не використовуйте інші препарати, які містять доцетаксел і складаються з 2 флаконів (концентрат і розчинник), разом з даним лікарським засобом (Доцетаксел КРКА, концентрат для розчину для інфузій, 20 мг/мл, який поміщено в 1 флакон відповідного об’єму - 20 мг/1 мл або 80 мг/4 мл, або 160 мг/8 мл).

Доцетаксел КРКА, концентрат для розчину для інфузій, НЕ ВИМАГАЄ попереднього розведення розчинником і готовий для додавання його безпосередньо до розчину для інфузій.

Кожен флакон призначений для одноразового використання, і вміст флакона слід використати негайно після відкриття. Користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання препарату.

Якщо флакони зберігаються в холодильнику, потрібно забезпечити необхідній кількості флаконів препарату Доцетаксел КРКА 5-хвилинний період перебування в умовах кімнатної температури (нижче 25 º C). Може бути потрібно більше одного флакона препарату Доцетаксел КРКА, концентрат для розчину для інфузій, для отримання необхідної дози для пацієнта.

Рекомендується використовувати мінімальну кількість флаконів, щоб мінімізувати фізичне втручання в розчин.

У препараті Доцетаксел КРКА концентрація доцетакселу становить 20 мг/мл.

За допомогою шприца з голкою в асептичних умовах із флакона відбирають необхідну кількість лікарського засобу.

Вводити необхідний об’єм препарату Доцетаксел КРКА, концентрат для розчину для інфузій, у ємність для інфузій або флакон, що містить 250 мл 5 % розчину глюкози або 0,9 % розчину натрію хлориду.

Якщо необхідна доза доцетакселу перевищує 190 мг, необхідно використовувати більший об’єм рідини для інфузій, щоб концентрація доцетакселу не була вищою за 0,74 мг/мл.

Слід перемішувати вміст ємності чи флакона для інфузії круговими рухами. Необхідно уникати енергійного струшування чи надмірного перемішування.

Готовий розчин для інфузій необхідно використати протягом 24 годин при температурі нижче 25 ° C, включаючи тривалість інфузійного введення пацієнту протягом 1 години.

Як i будь-які інші засоби для парентерального застосування, готовий розчин для інфузій необхідно оглядати перед введенням; за наявності осаду його застосування не дозволяється, і розчин необхідно знищити.

Доцетакселу розчин для інфузій є перенасиченим і, отже, може кристалізуватися через якийсь час. Якщо з’являються кристали, розчин не слід більше використовувати і його потрібно знищити.

Невикористаний лікарський засіб або витратні матеріали підлягають знищенню у встановленому місцевими нормами порядку.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro продемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які викликають індукцію цитохрому P450-3A, інгібують його чи метаболізуються під його дією (отже, можуть обумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин та тролеандоміцин. У зв’язку з цим слід з обережністю вдаватися до одночасного прийому цих ліків, враховуючи ризик клінічно значущої взаємодії.

При одночасному застосуванні інгібіторів CYP3A4 та доцетакселу можливе посилення побічних ефектів доцетакселу внаслідок зниженого метаболізму останнього. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (таких як кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, вориконазол) та доцетакселу, слід уважно спостерігати за станом пацієнта та за необхідності коригувати дозу доцетакселу. Повідомлялося про значне зниження кліренсу доцетакселу (на 49 %) при одночасному застосуванні кетоконазолу і доцетакселу.

Доцетаксел значною мірою зв’язується з білками плазми крові (>95%). Хоча можливі взаємодії цього лікарського засобу при його одночасному прийомі з іншими ліками формально не досліджувалися in vivo. За даними досліджень in vitro препарати, які також мають високий рівень зв’язування з білками плазми (зокрема з еритроміцином, дифенгідраміном, пропранололом, пропафеноном, фенітоїном, саліцилатами, сульфаметоксазолом та натрію вальпроатом), не погіршували зв’язування доцетакселу з білками плазми. Крім того, не погіршує зв’язування доцетакселу з білками плазми і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв’язування дигітоксину з білками плазми.

Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному призначенні цих препаратів. Існують обмежені дані, отримані з результатів одного неконтрольованого дослідження, що дозволяють припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. При застосуванні комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50 % перевищував рівні показника, які були визначені на тлі монотерапії карбоплатином в раніше проведених дослідженнях.

Фармакокінетика доцетакселу в присутності преднізону вивчалася у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується CYP3A4, і преднізон, як відомо, індукує CYP3A4. Не спостерігалося статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Особливості застосування.

У пацієнтів з раком молочної залози, недрібноклітинним раком легенів за відсутності протипоказань можна застосовувати премедикацію, яка полягає в пероральному прийомі кортикостероїду, такого як дексаметазон, у дозі 16 мг на добу (наприклад 8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до введення доцетакселу, що може зменшити частоту розвитку та вираженість реакцій гіперчутливості. У пацієнтів з раком передміхурової залози премедикацію проводять пероральним препаратом дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до інфузії доцетакселу.

Гематологічні зміни при застосуванні препарату.

Нейтропенія – найбільш розповсюджена побічна реакція при призначенні доцетакселу. Найнижчий рівень нейтрофілів спостерігається в середньому на 7-й день лікування, але цей інтервал може бути коротшим у пацієнтів з інтенсивним попереднім лікуванням. Усім хворим, які одержують доцетаксел, необхідно часто проводити загальний аналіз крові. Пацієнтам можна відновлювати лікування доцетакселом у складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥1500 клітин/мм³.

Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (<500 клітин/мм³ протягом 7 днів і більше), рекомендується зменшити дозу препарату в наступному циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У пацієнтів, яким застосовували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом (ТCF), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції спостерігалися рідше, якщо пацієнти одержували профілактично гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ). Пацієнтам, які одержують ТCF, необхідно проводити профілактику за допомогою Г-КСФ для зниження ризику розвитку ускладненої нейтропенії (фебрильна нейтропенія, пролонгована нейтропенія або нейтропенічна інфекція). За станом пацієнтів, які одержують ТCF, необхідно ретельно спостерігати.

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом (ТАС), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо хворі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. У пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ для зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії чи нейтропенічної інфекції). Пацієнти, які отримують лікування за вищевказаною схемою, повинні перебувати під ретельним наглядом.

Реакції гіперчутливості.

Необхідне ретельне спостереження за станом пацієнтів щодо розвитку реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузій. Реакції гіперчутливості можуть виникнути в перші декілька хвилин інфузії доцетакселу, тому повинні бути доступні засоби, необхідні для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Якщо розвинулись такі легкі прояви реакції гіперчутливості, як почервоніння чи місцеві шкірні реакції, немає необхідності у відміні лікування. Однак тяжкі реакції, наприклад виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм або генералізовані висипання/еритема, вимагають негайного припинення введення доцетакселу і призначення відповідної терапії. Не дозволяється лікувати пацієнтів доцетакселом повторно, якщо у них спостерігалась тяжка реакція гіперчутливості.

Реакції з боку шкіри.

Спостерігалися випадки локалізованої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах стоп) з набряком і з подальшою десквамацією епітелію. Повідомлялося про такі тяжкі симптоми, як шкірні висипання з подальшою десквамацією епітелію, що призводили до переривання або повної відміни доцетакселу.

Затримка рідини в організмі.

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів з тяжкою затримкою рідини в організмі, наприклад, у вигляді плеврального, перикардіального випоту і асциту.

Порушення з боку органів дихання.

Повідомлялося про випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціальної хвороби легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, іноді з летальним наслідком. При супутній променевій терапії можливий радіаційний пневмоніт.

При появі нових або погіршенні існуючих порушень з боку дихальної системи пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом, проходити відповідні обстеження та отримати відповідне лікування. До встановлення діагнозу рекомендується призупинити лікування доцетакселом. Раннє застосування засобів підтримувальної терапії може допомогти покращити стан пацієнта. Слід ретельно оцінити користь від поновлення терапії доцетакселом.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

Пацієнти, у яких на тлі монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м² визначаються підвищені рівні трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН (верхня межа норми) і лужної фосфатази більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, мають більш високий ризик розвитку тяжких побічних реакцій, таких як летальні наслідки у результаті токсичної дії препарату, включаючи сепсис і шлунково-кишкові кровотечі, які могли бути летальними, фебрильну нейтропенію, інфекції, тромбоцитопенію, стоматит і астенію. Рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів з підвищеним рівнем показників функції печінки (ПФП) становить 75 мг/м², і рівні ПФП необхідно вимірювати до початку лікування і перед кожним циклом хіміотерапії.

Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел, взагалі, не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.

У комбінації із цисплатином і 5-фторурацилом для лікування аденокарциноми шлунка у пацієнтів, у яких рівні АЛТ і/або АСТ у 1,5 раза вищі за ВМН і які супроводжувались підвищенням рівнів лужної фосфатази у 2,5 раза >ВМН і рівнем білірубіну >ВМН, немає рекомендацій щодо зменшення дози доцетакселу, і препарат необхідно призначати лише за нагальної потреби. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях у хворих із порушенням функцій печінки немає.

Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

Немає даних щодо лікування доцетакселом пацієнтів із тяжкими порушеннями функцій нирок.

Нервова система.

При виникненні серйозних периферичних нейротоксичних явищ слід зменшити дозу препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Кардіотоксична дія.

Серцева недостатність спостерігалась у пацієнтів, які одержували доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо якщо у попередньому курсі хіміотерапії застосовувалися препарати групи антрациклінів (доксорубіцин або епірубіцин). Серцева недостатність була помірною або тяжкою і асоціювалася з високим ризиком смерті.

Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, слід до початку терапії оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Під час лікування цими препаратами необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці), що допоможе виявити пацієнтів, у яких може розвинутися серцева дисфункція. Більш детальна інформація міститься в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

Порушення з боку органів зору.

Повідомлялося про випадки кістоподібного набряку макули (КНМ) у хворих, які застосовували доцетаксел. При порушенні зору пацієнтам слід негайно пройти повне офтальмологічне обстеження. У випадку діагностування КНМ слід припинити застосування доцетакселу та розпочати відповідне лікування.

Інші застереження.

Протягом усього періоду лікування (як для чоловіків, так і для жінок) та упродовж принаймні 6 місяців після його припинення (лише для чоловіків) потрібно застосовувати відповідні засоби контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (таких як кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, вориконазол) та доцетакселу.

Додаткові застереження щодо застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії у разі раку молочної залози.

Ускладнена нейтропенія.

Для пацієнтів, у яких розвивається ускладнена нейтропенія (тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекції), слід розглянути доцільність застосування Г-КСФ та зменшення дози доцетакселу.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту.

Такі симптоми, як вранішній біль у животі, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея (на тлі нейтропенії чи без неї) можуть бути проявами серйозної гастроінтестинальної токсичності і вимагають негайного обстеження та лікування.

Застійна серцева недостатність.

Слід спостерігати за станом пацієнтів для виявлення можливих симптомів застійної серцевої недостатності (ЗСН) під час лікування і в ході подальшого спостереження. Було показано, що у пацієнтів, які отримують терапію за схемою TAC з приводу раку молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, протягом першого року після лікування підвищується ризик розвитку ЗСН (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинамічні властивості»).

Лейкоз.

Ризик розвитку відстроченої мієлодисплазії або гострого мієлолейкозу у пацієнтів, які отримували комбінацію доцетакселу, доксорубіцину і циклофосфаміду (ТАС), обумовлює необхідність контролю основних гематологічних показників.

Пацієнти з метастазами в ≥ 4 лімфатичних вузлах.

Оскільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфовузлах, не були статистично значущими для безрецидивної виживаності (БРВ) та загальної виживаності (ЗВ), у остаточному аналізі не було у повній мірі продемонстровано позитивне співвідношення користі/ризику у пацієнтів, які отримували комбінацію TAC.

Пацієнти літнього віку.

Дані про застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом особам віком від 70 років відсутні.

Із 333 пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні три тижні у дослідженні з вивчення раку передміхурової залози, 209 пацієнтів були віком від 65 років і 68 пацієнтів були віком понад 75 років. У разі застосування доцетакселу кожні три тижні випадків зміни нігтів у пацієнтів віком від 65 років було на 10 % більше у порівнянні з більш молодшими пацієнтами. Зумовлені лікуванням випадки підвищення температури тіла, діареї, відсутності апетиту і периферичних набряків спостерігалися у пацієнтів віком від 75 років на 10 % частіше, ніж у пацієнтів віком до 65 років.

Серед 300 пацієнтів (221 пацієнт у частині дослідження в рамках ІІІ фази і 79 пацієнтів у частині дослідження в рамках ІІ фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у дослідженні лікування раку шлунка, 74 пацієнти були віком від 65 років і 4 пацієнти – віком понад 75 років. Частота виникнення серйозних побічних реакцій була вищою у пацієнтів старшого віку, ніж у молодших. У пацієнтів віком від 65 років на 10 % частіше, ніж у молодших пацієнтів, виникали такі побічні ефекти (усіх ступенів вираженості): в’ялість, стоматити, нейтропенічна інфекція. При застосуванні комбінації TCF слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.

Застереження щодо вмісту допоміжних речовин.

Препарат містить етанол безводний (спирт). Це обумовлює шкідливість препарату для тих пацієнтів, що страждають на алкоголізм, а також при лікуванні жінок у період вагітності або годування груддю, дітей та пацієнтів, що належать до груп високого ризику, наприклад осіб із захворюваннями печінки або з епілепсією.

Вміст етанолу у даному препараті може вплинути на дію інших лікарських засобів.

Спирт, що міститься в препараті, може порушувати здатність пацієнтів керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами.

Концентрат для розчину для інфузій 20 мг/1 мл містить 50 % (об) етанолу (спирту), тобто до 0,395 г (0,5 мл) у флаконі, що еквівалентно 10 мл пива або 4 мл вина на флакон.

Концентрат для розчину для інфузій 80 мг/4 мл містить 50 % (об) етанолу (спирту), тобто до 1,58 г (2 мл) у флаконі, що еквівалентно 40 мл пива або 17 мл вина на флакон.

Концентрат для розчину для інфузій 160 мг/8 мл містить 50 % (об) етанолу (спирту), тобто до 3,16 г (4 мл) у флаконі, що еквівалентно 80 мл пива або 33 мл вина на флакон.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Даних про застосування доцетакселу вагітним жінкам немає. В експериментах на тваринах доцетаксел виявляв ембріотоксичний та фетотоксичний вплив; крім того, у пацюків застосування препарату призвело до зниження фертильності. Як і інші цитотоксичні лікарські препарати, доцетаксел у разі застосування вагітним жінкам може завдати шкідливого впливу на плід. У зв’язку з цим доцетаксел не можна призначати під час вагітності, за винятком випадків, коли для цього існує нагальна потреба. Жінкам репродуктивного віку, які приймають доцетаксел, слід рекомендувати уникати вагітності і негайно повідомити лікаря у разі настання вагітності.

Годування груддю. Доцетаксел є ліпофільною субстанцією, однак невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Отже, враховуючи ризик розвитку побічних реакцій у немовлят, які перебувають на вигодовуванні грудним молоком, слід припинити годування дитини груддю протягом курсу лікування доцетакселом.

Фертильність. Протягом усього періоду лікування слід користуватися ефективними засобами контрацепції. У ході доклінічних досліджень доцетаксел виявляв генотоксичну дію і міг впливати на фертильність дослідних тварин-самців. Таким чином, чоловікам, які приймають доцетаксел, рекомендовано застосовувати належні засоби контрацепції під час лікування і впродовж 6 місяців після його припинення. Їм слід звернутися за консультацією щодо консервування сперми перед початком лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження по вивченню впливу доцетакселу на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилися.

Спирт, що міститься в доцетакселі, може порушувати здатність пацієнтів керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами.

Застосування препарату Доцетаксел КРКА має обмежуватися відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Доцетаксел повинен призначатися виключно під наглядом лікаря, компетентного у застосуванні протиракової хіміотерапії.

Рекомендовані дози

При лікуванні раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку шлунка та раку голови та шиї можна застосовувати (якщо не протипоказано) премедикацію кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад 8 мг двічі на добу) протягом 3 днів; першу дозу вводять за 1 день до першого введення доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу можна профілактично застосовувати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ).

При лікуванні раку простати рекомендований режим премедикації пероральним дексаметазоном, враховуючи одночасне застосування преднізону чи преднізолону, має включати призначення 8 мг препарату за 12 годин, за 3 години та за 1 годину до початку першої інфузії доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»).

Доцетаксел вводиться інфузійно протягом однієї години кожні 3 тижні.

Рак молочної залози

Для ад’ювантної терапії операбельного раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів та без нього рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², що вводиться через 1 годину після застосування доксорубіцину (50 мг/м²) та циклофосфаміду (500 мг/м²) кожні 3 тижні, всього 6 циклів (TAC режим) (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Для лікування пацієнток з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози рекомендована доза доцетакселу для монотерапії становить 100 мг/м². Як терапію першої лінії доцетаксел у дозі 75 мг/м² застосовувати у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м²).

У комбінації з трастузумабом (слід вводити щотижня) доцетаксел застосовувати у рекомендованій дозі 100 мг/м² кожні 3 тижні. В опорному клінічному дослідженні доцетакселу перша інфузія препарату проводилася наступного дня після введення першої дози трастузумабу. В подальшому дози доцетакселу призначалися негайно після завершення інфузій трастузумабу, якщо щойно введений трастузумаб добре переносився хворим. Особливості дозування та способу призначення трастузумабу викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У комбінації з капецитабіном доцетаксел застосовувати у рекомендованій дозі 75 мг/м² кожні 3 тижні; капецитабін при цьому вводити у дозі 1250 мг/м² двічі на день (не пізніше ніж через 30 хв після їди) протягом 2 тижнів з наступною 1-тижневою перервою. Особливості розрахунку дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

Недрібноклітинний рак легень

Для пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які раніше не отримували хіміотерапію, рекомендовано застосувати доцетаксел у дозі 75 мг/м², одразу після чого вводити цисплатин 75 мг/м² протягом 30-60 хв. Для пацієнтів, у яких раніше хіміотерапія препаратами на основі платини виявилася неуспішною, рекомендовано монотерапію доцетакселом у дозі 75 мг/м².

Рак простати

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². При цьому безперервним курсом призначається також преднізон або преднізолон 5 мг двічі на добу перорально (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Аденокарцинома шлунка

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², яку вводити інфузійно протягом 1 години, одразу після чого призначають цисплатин 75 мг/м² інфузійно протягом 1-3 годин (обидва препарати застосовують лише в 1-й день циклу); негайно після закінчення введення цисплатину необхідно розпочати інфузію 5-фторурацилу (750 мг/м²/добу), яку продовжувати безперервно 5 діб. Цей цикл слід повторювати кожні 3 тижні. При цьому пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (отримувати достатньо рідини) на тлі введення цисплатину. Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії слід профілактично застосовувати Г-КСФ (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Рак голови та шиї

Пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (до та після введення цисплатину). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії можна профілактично застосовувати Г-КСФ. Всі пацієнти, що брали участь у клінічних дослідженнях TAX 323 і TAX 324 в складі груп, у яких призначався доцетаксел, отримували антибіотики з метою профілактики.

· Індукційна хіміотерапія, після якої призначають променеву терапію (згідно з даними дослідження ТАХ 323).

Для індукційної хіміотерапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозноклітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу призначають цисплатин 75 мг/м² інфузійно протягом 1 години; негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (750 мг/м²/добу), що продовжується безперервно 5 діб. У такому режимі ці препарати призначають кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати променеву терапію.

· Індукційна хіміотерапія, після якої призначають хіміорадіотерапію (згідно з даними дослідження ТАХ 324).

Для індукційної хіміотерапії місцевопрогресуючої СККГШ (технічно нерезектабельної, з низькою імовірністю проведення хірургічного лікування або необхідністю застосування органозберігаючого підходу) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу призначають цисплатин 100 мг/м² інфузійно протягом 30 хвилин - 3 годин; негайно після закінчення введення цисплатину розпочинають інфузію 5-фторурацилу (1000 мг/м²/добу), що продовжується безперервно протягом 4 діб. В такому режимі ці препарати призначають кожні 3 тижні протягом 3 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати хіміорадіотерапію.

Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних для цих речовин «Загальних характеристиках лікарських засобів».

Корекція дози під час лікування

Загальні принципи

Доцетаксел слід застосовувати за умови, що кількість нейтрофілів становить ≥1500 клітин/мм³. Якщо на тлі терапії доцетакселом або розвивається фебрильна нейтропенія, або кількість нейтрофілів становить <500 клітин/мм³ протягом більше одного тижня, або виникають тяжкі чи поступово наростають кумулятивні реакції з боку шкіри, або виникає тяжка периферична нейропатія, дозу доцетакселу слід зменшити із 100 до 75 мг/м² і/або із 75 до 60 мг/м². Якщо подібні реакції спостерігаються і на тлі прийому дози 60 мг/м², лікування слід відмінити.

Ад’ювантна терапія раку молочної залози

Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію доцетакселом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема TAC), слід зважити доцільність первинної профілактики за допомогою Г-КСФ. Пацієнтам, у яких розвивається фебрильна нейтропенія і/або нейтропенічна інфекція, слід зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м² у всіх подальших циклах лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких розвинувся стоматит 3 або 4 ступеня вираженості, необхідно зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м².

У комбінації з цисплатином

Для пацієнтів, у яких під час попереднього курсу на тлі прийому доцетакселу в дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином пік зниження рівня лейкоцитів був <25000 клітин/мм³, для пацієнтів, у яких на тлі прийому доцетакселу розвинулася фебрильна нейтропенія, а також для пацієнтів, у яких виникли серйозні негематологічні прояви токсичності препарату, слід в наступних курсах зменшити дозу доцетакселу до 65 мг/м². Особливості корекції дози цисплатину викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» цисплатину.

У комбінації з капецитабіном

• Особливості корекції дози капецитабіну викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.
• Пацієнтам, у яких вперше виникли прояви токсичності II ступеня, що зберігаються і на той час, коли має проводитися наступне введення доцетакселу/капецитабіну, лікування слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити із застосуванням 100 % початкової дози препаратів.
• Пацієнтам, у яких у будь-який час в ході циклу лікування вдруге виникли прояви токсичності II ступеня або вперше виникли прояви токсичності III ступеня, терапію слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити, застосовуючи доцетаксел у дозі 55 мг/м².
• У разі наступної появи токсичних явищ або якщо виникли прояви токсичності IV ступеня, лікування доцетакселом слід відмінити.

Особливості корекції дози трастузумабу викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом

Якщо у пацієнта розвивається епізод фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або інфекції на тлі нейтропенії, незважаючи на прийом Г-КСФ, дозу доцетакселу слід зменшити із 75 до 60 мг/м². Якщо і в подальшому розвиваються епізоди ускладненої нейтропенії, дозу препарату знижують із 60 до 45 мг/м². Якщо у пацієнта розвивається епізод тромбоцитопенії IV ступеня тяжкості, дозу доцетакселу слід зменшити із 75 до 60 мг/м². Не можна повторювати курс терапії в наступних циклах, поки вміст нейтрофілів у крові не повернеться до рівня >1500 клітин/мм³, тромбоцитів – до рівня >100000 клітин/мм³. Якщо прояви токсичності зберігаються і після цих заходів, необхідно відмінити терапію доцетакселом (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 1

Рекомендовані заходи щодо корекції дози хіміопрепаратів у пацієнтів, що приймають комбінацію доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу

Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних для цих речовин «Загальних характеристиках лікарських засобів».

Повідомлялося, що пацієнтам, які застосовували доцетаксел і у яких на тлі терапії СККГШ розвивалася ускладнена нейтропенія (в тому числі тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекційні захворювання), було рекомендовано застосовувати профілактично Г-КСФ (наприклад, з 6-ї по 15-у добу циклу) в усіх наступних циклах хіміотерапії.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушеннями функцій печінки

Згідно з даними вивчення фармакокінетики доцетакселу в умовах монотерапії цим препаратом у дозі 100 мг/м² для пацієнтів з підвищеними рівнями трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з верхньою межею норми (ВМН), а також лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². Для пацієнтів з підвищеним сироватковим рівнем білірубіну (>ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає нагальної потреби.

В опорному клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка одними із критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну – більше ВМН; для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване, і препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає нагальної потреби.

Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим із порушеннями функцій печінки немає.

Пацієнти літнього віку

Згідно з даними досліджень фармакокінетики, особливих вказівок щодо застосування препарату пацієнтам літнього віку немає.

При комбінованому застосуванні доцетакселу з капецитабіном для пацієнтів віком від 60 років рекомендовано зменшити початкову дозу капецитабіну до 75 % (див. «Загальну характеристику лікарського засобу» капецитабіну).

Діти.

Немає даних щодо ефективності та безпеки застосування доцетакселу для лікування дітей.

Безпека та ефективність доцетакселу для лікування карциноми носоглотки у дітей віком від 1 місяця до 18 років поки що не встановлені.

Немає значущих доказових даних про застосування доцетакселу дітям для лікування раку молочної залози, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, карциноми шлунка, а також раку голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів.

Передозування.

Існує кілька повідомлень про випадки передозування доцетакселом. Специфічний антидот доцетакселу дотепер невідомий. У разі передозування пацієнта необхідно госпіталізувати у спеціалізоване відділення та проводити ретельний моніторинг життєвих функцій. При передозуванні слід очікувати на посилення побічних ефектів препарату. В першу чергу, передбачається розвиток таких розладів, як пригнічення функції кісткового мозку, периферичні нейротоксичні порушення та запалення слизових оболонок. Після встановлення факту передозування потрібно якнайшвидше ввести пацієнту терапевтичні дози Г-КСФ. Якщо є необхідність, вжити інших необхідних симптоматичних заходів.

Побічні реакції.

Зведені дані профілю безпеки для усіх показань

Дані про побічні реакції, які вважаються ймовірно пов’язаними із застосуванням доцетакселу, були отримані з досліджень за участю таких пацієнтів:

- 1312 і 121 пацієнта, що отримували доцетаксел у вигляді монотерапії у дозах 100 мг/м² і 75 мг/м² відповідно;

- 258 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з доксорубіцином;

- 406 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином;

- 92 пацієнта, які проходили лікування доцетакселом у комбінації з трастузумабом;

- 255 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з капецитабіном;

- 332 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з преднізоном або преднізолоном (наведені небажані явища, які мають клінічне значення та пов’язані із застосуванням лікарського засобу);

- 1276 пацієнтів (744 та 532 у дослідженнях TAX 316 і GEICAM 9805 відповідно), які отримували доцетаксел у комбінації з доксорубіцином та циклофосфаном (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов’язані з лікуванням);

- 300 пацієнтів із аденокарциномою шлунка (221 пацієнт з частини дослідження у рамках ІІІ фази і 79 пацієнтів з частини дослідження у рамках ІІ фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов’язані з лікуванням).

- 174 та 251 пацієнт із раком голови та шиї, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов’язані з лікуванням).

Ці реакції описані за допомогою Загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту (ступінь вираженості 3 ‒ G3; ступінь вираженості 3-4 ‒ G3/4; ступінь вираженості 4 ‒ G4), Символів кодування для словника термінів побічних реакцій (COSTART) і термінів Медичного словника нормативно-правової діяльності (MedDRA).

Частота розвитку побічних реакцій визначалася таким чином: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 та <1/10), нечасто (>1/1000 та <1/100), рідко (>1/10000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не може бути оцінена за доступними даними).

У складі кожної групи побічні реакції наведено у порядку зменшення їх серйозності.

Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (мала зворотний та некумулятивний характер; в середньому пік зниження кількості нейтрофілів у крові спостерігався на 7-у добу; середня тривалість тяжкої нейтропенії (<500 клітин/мм³) в середньому становила 7 діб), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея, астенія. Вираженість побічних ефектів, обумовлених застосуванням доцетакселу, може зростати при комбінуванні доцетакселу з іншими засобами для хіміотерапії.

При застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні ефекти (будь-якого ступеня тяжкості) спостерігалися у ≥10 % пацієнтів. Порівняно з монотерапією доцетакселом, така комбінація збільшувала частоту серйозних побічних ефектів (40 проти 31 %) та частоту побічних ефектів IV ступеня (34 проти 23 %).

Найбільш часті (≥5%) побічні ефекти комбінації доцетакселу з капецитабіном, що спостерігалися у клінічному дослідженні III фази у пацієнток з раком молочної залози, у яких попередня терапія антрациклінами виявилася неефективною, представлені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

Побічні реакції, що часто спостерігалися при застосуванні доцетакселу

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, як правило, розвивалися протягом декількох хвилин після початку інфузії доцетакселу і за ступенем тяжкості коливалися від легких до помірних. Найчастіше повідомлялося про такі симптоми, як почервоніння шкіри, висип (зі свербежем шкіри або без нього), відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії і/або бронхоспазму, або генералізованого висипання/еритеми (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи: розвиток тяжких периферичних нейротоксичних реакцій потребує зменшення дози препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступенів тяжкості включали парестезію, дизестезію або больові відчуття, в тому числі відчуття печіння. Нейромоторні реакції проявлялися загальною слабкістю.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: спостерігалися оборотні реакції з боку шкіри, які за тяжкістю, як правило, були легкими або помірними. Реакції характеризувалися висипом, у тому числі локалізованим висипом переважно на стопах та кистях рук (включаючи тяжкий долонно-підошовний синдром, або пальмарно-плантарну еритродизестезію), а також на руках, обличчі або грудній клітці, що часто супроводжувалося свербежем. Найчастіше висип з’являвся протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше зустрічалися тяжкі симптоми, такі як висип з наступною десквамацією епітелію, що іноді обумовлювало необхідність переривання лікування чи повної відміни доцетакселу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Серйозні ураження нігтів проявлялися гіпо- чи гіперпігментацією, а в деяких випадках – болем та оніхолізисом.

Загальні порушення та реакції у місці введення: реакції у місці введення препарату були переважно легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням або сухістю шкіри, флебітом або крововиливами та набряком вени, через яку проводилася інфузія препарату.

Випадки затримки рідини в організмі включали такі явища, як периферичні набряки, рідше – плевральний чи перикардіальний випіт, асцит та збільшення маси тіла. Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли ставати генералізованими, обумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини має кумулятивний характер і щодо частоти розвитку цього побічного явища, і щодо ступеня його вираженості (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 2

Побічні реакції у хворих на рак молочної залози при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м²

Окремі побічні реакції у хворих на рак молочної залози при застосуванні доцетакселу у формі монотерапії в дозі 100 мг/м²

З боку крові та лімфатичної системи: рідко: кровотечі, пов’язані з тромбоцитопенією ступеня 3/4.

З боку нервової системи: існують дані щодо зворотності ураження нервової системи у 35,3 % пацієнтів, у яких воно розвинулося після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м². Ці розлади спонтанно зникли протягом 3 місяців.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже рідко: відомий один випадок необоротної алопеції в кінці дослідження. У 73 % випадків реакції з боку шкіри були оборотними і зникали впродовж 21 доби.

Загальні порушення та реакції в місці введення: середня кумулятивна доза до відміни препарату становила більше ніж 1000 мг/м², а середній час до оборотного розвитку затримки рідини в організмі – 16,4 тижня (діапазон від 0 до 42 тижнів). Затримка рідини середнього або тяжкого ступеня наставала пізніше у пацієнтів з премедикацією (середня кумулятивна доза – 818,9 мг/м²) порівняно із пацієнтами без премедикації (середня кумулятивна доза – 489,7 мг/м²); однак повідомлялося про декілька випадків появи цієї побічної реакції на ранніх стадіях терапії.

Таблиця 3

Побічні реакції у хворих на рак молочної залози при монотерапії доцетакселом у дозі 75 мг/м²

Таблиця 4

Побічні реакції у хворих на рак молочної залози при терапії доцетакселом у дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином

Таблиця 5

Побічні реакції у хворих на рак молочної залози при терапії доцетакселем у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином

Таблиця 6

Побічні реакції у хворих на рак молочної залози при терапії доцетакселом у дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом

Окремі побічні реакції у хворих на рак молочної залози при застосуванні доцетакселу в дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто: гематологічна токсичність при комбінованій терапії трастузумабом та доцетакселом зростала порівняно з монотерапією доцетакселом (32 % випадків розвитку нейтропенії 3/4 ступеня проти 22 %, за критеріями NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Загальноприйняті критерії токсичності Національного онкологічного інституту]). Слід звернути увагу, що частота розвитку цього побічного явища у даної категорії пацієнтів може бути недооціненою, оскільки навіть при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м² нейтропенія, згідно з існуючими даними, виникає у 97 % пацієнтів, при цьому у 76 % – IV ступеня (відповідно до пікового зниження рівня нейтрофілів у крові). Частота розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису також зростає у пацієнтів, що приймають комбінацію герцептину та доцетакселу (23 % у порівнянні з 17 % пацієнтів, що знаходяться на монотерапії доцетакселом).

З боку серця: симптоматична серцева недостатність була зареєстрована у 2,2 % пацієнтів, що отримували доцетаксел у комбінації з трастузумабом, у порівнянні з 0 % пацієнтів, які отримували лише доцетаксел. У групі доцетакселу та трастузумабу 64 % учасників раніше отримували антрациклін як ад’ювантну терапію у порівнянні з 55 % у групі монотерапії доцетакселом.

Таблиця 7

Побічні реакції у хворих на рак молочної залози при терапії доцетакселом у дозі 75 мг/м² у комбінації з капецитабіном

Таблиця 8

Побічні реакції у хворих на рак молочної залози при терапії доцетакселом у дозі 75 мг/м² у комбінації з преднізоном або преднізолоном

Таблиця 9

Побічні реакції при ад’ювантній терапії доцетакселом у дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом у пацієнтів, хворих на рак молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів (TAX 316) і без ураження лімфатичних вузлів (GEIСAM 9805),

об’єднані дані

Окремі побічні реакції, що виникли при проведенні ад’ювантної терапії доцетакселом у дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом у пацієнтів, хворих на рак молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів (TAX 316) та без ураження лімфатичних вузлів (GEICAM 9805)

З боку нервової системи: периферична сенсорна нейропатія зберігалася і надалі під час періоду подальшого спостереження у 12 з 84 пацієнтів з периферичною сенсорною нейропатією наприкінці хіміотерапії у клінічному дослідженні хворих на рак молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів (ТАХ 316).

З боку серця: у дослідженні ТАХ 316 у 26 пацієнтів (3,5 %) у групі ТАС і у 17 пацієнтів (2,3 %) у групі FAC розвинулась застійна серцева недостатність (ЗСН). У всіх пацієнтів за винятком одного пацієнта у кожній з груп діагноз ЗСН був встановлений через більш ніж 30 днів після періоду лікування. 2 пацієнта в групі застосування схеми TAC і 4 пацієнта в групі застосування схеми FAC померли через серцеву недостатність.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: у дослідженні TAX 316 повідомлялося про стійку алопецію у період подальшого спостереження після завершення хіміотерапії у 687 із 744 пацієнтів з групи TAC і у 645 з 736 пацієнтів з групи FAC.

Наприкінці періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 96 тижнів) алопеція спостерігалась у 29 пацієнтів з групи TAC (3,9 %) та у 16 пацієнтів з групи FAC (2,2 %).

У дослідженні GEICAM 9805 повідомлялося про стійку алопецію у період подальшого спостереження після завершення хіміотерапії у 49 з 532 пацієнтів з групи TAC і у 35 з 519 пацієнтів з групи FAC.

Наприкінці періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 77 тижнів) алопеція спостерігалась і надалі у 3 пацієнтів з групи TAC (0,6 %) та у 1 пацієнта з групи FAC (0,2 %).

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: аменорея спостерігалася і надалі під час подальшого спостереження у 121 з 202 пацієнтів з аменореєю наприкінці хіміотерапії у клінічному дослідженні ТАХ 316.

Загальні порушення та реакції у місці введення: у дослідженні TAX 316 периферичний набряк спостерігався і надалі у 19 із 119 пацієнтів з периферичним набряком із групи TAC і у 4 із 23 пацієнтів з периферичним набряком із групи FAC.

У дослідженні GEICAM 9805 лімфатичний набряк спостерігався і надалі у 4 із 5 пацієнтів з лімфатичним набряком наприкінці хіміотерапії.

Гострий лейкоз/мієлодиспластичний синдром: протягом 10 років подальшого спостереження у клінічному дослідженні TAX 316 було виявлено гострий лейкоз у 4 із 744 пацієнтів із групи TAC і у 1 із 736 пацієнтів із групи FAC. Мієлодиспластичний синдром був діагностований у 2 із 744 пацієнтів з групи TAC та у 1 із 736 пацієнтів з групи FAC.

За медіани тривалості подальшого спостереження 77 тижнів у 1 із 532 пацієнтів (0,2 %), які приймали доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід у клінічному дослідженні GEICAM 9805, виник гострий лейкоз. У пацієнтів, які отримували фторурацил, доксорубіцин і циклофосфамід, випадків виникнення цього захворювання не зареєстровано. У жодного пацієнта в усіх групах лікування не діагностовано мієлодиспластичного синдрому.

Нейтропенічні ускладнення: у таблиці 10 показано, що частота виникнення нейтропенії 4 ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції зменшувалася у пацієнтів, які проходили первинну профілактику Г-КСФ після того, як така профілактика стала обов’язковою у групі TAC дослідження GEICAM.

Таблиця 10

Нейтропенічні ускладнення у пацієнтів, які отримували TAC із первинною профілактикою

Г-КСФ або без неї (GEICAM 9805)

Таблиця 11

Побічні реакції у хворих на аденокарциному шлунка під час терапії доцетакселом у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом

Окремі побічні реакції у хворих на аденокарциному шлунка під час терапії доцетакселом у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом

З боку крові та лімфатичної системи: фебрильна нейтропенія та нейтропенічна інфекція розвивалися у 17,2 % і 13,5 % пацієнтів відповідно, незалежно від застосування Г-КСФ. Г-КСФ призначався з метою вторинної профілактики 19,3 % пацієнтів (10,7 % усіх проведених циклів хіміотерапії). Фебрильна нейтропенія і нейтропенічна реакція розвинулись відповідно у 12,1 % і 3,4 % пацієнтів, що отримували Г-КСФ, і у 15,6 % та 12,9 % пацієнтів, яким профілактика за допомогою Г-КСФ не проводилася.

Таблиця 12

Побічні реакції у хворих на рак голови і шиї під час терапії доцетакселом у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом

Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням променевої терапії (TAX 323)

Таблиця 13

Побічні реакції у разі індукційної хіміотерапії з подальшою хіміопроменевою терапією (TAX 324)

Досвід післяреєстраційного застосування

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (в т. ч. кісти та поліпи): повідомлялося про випадки гострого мієлоїдного лейкозу та мієлодиспластичного синдрому, пов’язані із застосуванням доцетакселу, коли його застосовували у комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами та/або з променевою терапією.

З боку крові та лімфатичної системи: повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні реакції. Повідомлялося про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ), часто у поєднанні із сепсисом або поліорганною недостатністю.

З боку імунної системи: повідомлялося про кілька випадків розвитку анафілактичного шоку, у т. ч. з летальним наслідком.

З боку нервової системи: спостерігалися поодинокі випадки судом або транзиторної втрати свідомості. Ці реакції інколи виникали під час інфузії лікарського засобу.

З боку органів зору: повідомлялося про рідкісні випадки транзиторних порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), які виникали, як правило, під час інфузії лікарського засобу та пов’язані з реакціями гіперчутливості. Ці розлади самостійно проходили після припинення інфузії. Повідомлялося про поодинокі випадки сльозотечі із супутнім кон’юнктивітом або без нього, як наслідок обструкції слізної протоки, що призводили до посиленої сльозотечі. Спостерігалися випадки кистоподібного набряку макули (КНМ) у пацієнтів, що лікувалися доцетакселом.

З боку органів слуху та рівноваги: повідомлялося про поодинокі випадки розвитку ототоксичності, погіршення і/або втрати слуху.

З боку серця: повідомлялося про поодинокі випадки інфаркту міокарда.

З боку судин: повідомлялося про поодинокі випадки розвитку тромбоемболії вен.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: зареєстровано повідомлення про гострий респіраторний дистрес-синдром, а також про випадки інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціальної легеневої хвороби, пневмофіброзу та дихальної недостатності, інколи з летальним наслідком. Повідомлялося про поодинокі випадки радіаційного пневмоніту у пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію.

З боку шлунково-кишкового тракту: повідомлялося про поодинокі випадки розвитку зневоднення внаслідок шлунково-кишкових розладів, перфорацій травного тракту, ішемічного коліту, коліту іншої етіології та нейтропенічного ентероколіту. Зареєстровано поодинокі випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечника.

З боку гепатобіліарної системи: повідомлялося про рідкісні випадки гепатиту, інколи з летальним наслідком, головним чином, у пацієнтів з захворюваннями печінки в анамнезі.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: при застосуванні доцетакселу зареєстровано рідкісні випадки шкірного системного червоного вовчака та бульозних висипів, таких як поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. У деяких випадках розвиток цих побічних явищ могли обумовлювати супутні фактори. При прийомі доцетакселу повідомлялося про розвиток склеродермоподібних уражень, яким зазвичай передувала периферична лімфоедема. Зареєстровано випадки стійкої алопеції.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: зареєстровано випадки ниркової недостатності і дисфункції нирок. Приблизно у 20 % цих випадків були відсутні фактори ризику розвитку гострої ниркової недостатності, такі як супутнє застосування нефротоксичних лікарських засобів або шлунково-кишкові розлади.

Загальні порушення та реакції в місці введення: повідомлялося про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії, що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії).

Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легень.

З боку обміну речовин та харчування: зареєстровано випадки гіпонатріємії, пов’язані переважно з дегідратацією, блюванням і пневмонією.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 ° C в оригінальній упаковці для захисту від дії світла. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Розчин для інфузій. Готовий розчин для інфузій необхідно використати протягом 24 годин за умови зберігання при температурі не вище 25 ° C. Кожний флакон призначений для одноразового використання. З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно готувати в контрольованих асептичних умовах відразу після відкриття флакона. Користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання розчину. Приготований згідно вимог розчин для інфузій хімічно і фізично стабільний до 7 діб при зберіганні у ємностях для інфузій (виготовлених не з ПВХ) при температурі від 2 до 8 ° C.

Несумісність.

Даний лікарський засіб заборонено змішувати та вводити з іншими лікарськими засобами, окрім тих, які зазначені в розділах «Особливі заходи безпеки» та «Особливості застосування».

Упаковка. По 1 мл (20 мг) або по 4 мл (80 мг), або по 8 мл (160 мг) концентрату для розчину для інфузій у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

КРКА, д.д., Ново место/КRKA, d. d., Novo mesto.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.