Актилизе ліоф. для р-ну д/інф. по 50 мг. у фл.з р-ком №1

для медичного застосування лікарського засобу

Актилізе^®

(Actilyse^®)

Склад:

діюча речовина: альтеплаза;

1 флакон ліофілізату для розчину для інфузій містить альтеплази 50 мг;

1 флакон розчинника містить стерильної води для ін’єкцій 50 мл;

допоміжні речовини: L-аргінін, кислота фосфорна, полісорбат 80.

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: спечений порошок від білого до палево-жовтого кольору з майже невідчутним запахом.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби.

Код АТX B01A D02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Діючою речовиною Актилізе є альтеплаза, рекомбінантний людський активатор плазміногену тканинного типу, глікопротеїн, який перетворює плазміноген безпосередньо у плазмін. При внутрішньовенному введенні альтеплаза залишається відносно неактивною речовиною у кровоносній системі. Після зв’язування з фібрином альтеплаза активується, викликаючи перетворення плазміногену в плазмін, що призводить до розчинення фібринового згустку.

Фармакодинамічні ефекти

Через відносну специфічність до фібрину альтеплаза в дозі 100 мг викликає незначне зниження рівня циркулюючого фібриногену приблизно до 60 % протягом 4 годин, який за 24 години зазвичай відновлюється на більше ніж 80 %. Плазміноген і альфа-2-антиплазмін знижуються відповідно до 20 % і 35 % через 4 години, а через 24 години їх рівень знову зростає до більше ніж 80 %. Лише в кількох пацієнтів спостерігалося значне й тривале зниження рівня циркулюючого фібриногену.

Клінічна ефективність та безпека

У дослідженні за участі понад 40000 пацієнтів з гострим інфарктом міокарда (GUSTO) введення 100 мг альтеплази протягом 90 хвилин із супутньою внутрішньовенною інфузією гепарину сприяло зниженню смертності через 30 днів (6,3 %) у порівнянні з введенням 1,5 мільйона ОД стрептокінази протягом 60 хвилин та підшкірним/внутрішньовенним введенням гепарину (7,3 %). У пацієнтів, які отримували лікування препаратом АКТИЛІЗЕ, відзначали вищу прохідність судин на 60-й і 90-й хвилинах після тромболізису, ніж при лікуванні стрептокіназою. Відмінності в показниках прохідності не були зафіксовані на 180 хвилині і пізніше. У пацієнтів, які отримували АКТИЛІЗЕ, смертність протягом 30 днів знижувалась порівняно з пацієнтами, які не отримували тромболітичну терапію.

Пацієнти віком від 80 років

Для оцінки співвідношення користь/ризик застосування альтеплази для пацієнтів віком від 80 років було зроблено мета-аналізи на основі індивідуальних даних щодо 6 756 пацієнтів, у тому числі пацієнтів віком понад 80 років, котрі взяли участь в дев’яти основних рандомізованих дослідженнях: плацебо-контрольоване дослідження або відкрите дослідження альтеплази. Для всіх вікових груп ймовірність хорошого результату лікування інсульту (показник за модифікованою шкалою Ренкіна (mRS) 0-1 на 90-й/180-й день) зростала та асоціювалась з більшою ефективністю за умови раннього лікування і не залежала від віку (p-значення для взаємодії 0,0203).

Ефект лікування альтеплазою був подібним у пацієнтів віком 80 років або до 80 років [середня затримка лікування 4,1 год: 990/2512 (39 %) пацієнтів, які отримували альтеплазу, проти 853/2515 (34 %) пацієнтів, які отримували контрольне лікування, досягли хорошого результату лікування інсульту на 90-й/180-й день; відношення ризиків (ВР) 1,25, 95 %-й довірчий інтервал (ДІ) 1,10─1,42] та у пацієнтів віком понад 80 років [середня затримка лікування 3,7 год: 155/879 (18 %) пацієнтів, які отримували альтеплазу, проти 112/850 (13 %) пацієнтів, які отримували контрольне лікування, досягли хорошого результату лікування інсульту; ВР 1,56, 95 %-й ДІ 1,17─2,08].

Серед пацієнтів у віці від 80 років, які отримали альтеплазу через 3 години чи раніше, хороший результат лікування інсульту був досягнутий у 55/302 (18.2 %) пацієнтів проти 30/264 (11,4 %) пацієнтів в контрольній групі (ВР 1,86, 95 %-й ДІ 1,11─3,13), а у тих, хто отримав альтеплазу через 3─4,5 год, хорошого результату лікування інсульту досягли 58/342 (17,0 %) пацієнтів проти 50/364 (13,7 %) в контрольній групі (ВР 1,36, 95 %-й ДІ 0,87─2,14).

Паренхіматозний крововилив 2-го типу протягом 7 днів спостерігався у 231 (6,8 %) з 3 391 пацієнта, рандомізованих до групи альтеплази, порівняно з 44 (1,3 %) з 3 365 пацієнтів, рандомізованих до контрольної групи (ВР 5,55, 95 %-й ДІ 4,01─ 7,70).

Смертельний паренхіматозний крововилив 2-го типу протягом 7 днів спостерігався у 91 (2,7 %) пацієнтів, рандомізованих до групи альтеплази, порівняно з 13 (0,4 %) пацієнтів, рандомізованих до контрольної групи (ВР 7,14, 95 %-й ДІ 3,98─12,79).

У пацієнтів у віці від 80 років, які отримали альтеплазу, смертельний внутрішньочерепний крововилив протягом 7 днів спостерігався у 32/879 (3.6 %) пацієнтів порівняно з 4/850 (0,5 %) в контрольній групі (ВР 7,95, 95 %-й ДІ 2,79─22,60).

Серед 8 658 пацієнтів реєстру SITS-ISTR у віці від 80 років, які отримали лікування менш ніж через 4,5 години після початку інсульту, порівняли дані 2 157 пацієнтів, які отримали лікування через 3 ─ 4,5 год від початку інсульту, з даними 6 501 пацієнта, які отримали лікування в період до 3 годин від початку інсульту.

Тримісячна функціональна незалежність (показник за модифікованою шкалою Ренкіна = 0 ─ 2) становила 36 проти 37 % (скориговане ВР 0,79, 95 %-й ДІ 0,68─0,92), смертність — 29,0 % проти 29,6 % (скориговане ВР 1,10, 95 %-й ДІ 0,95─1,28), а симптоматичний внутрішньочерепний крововилив (сВЧК) (за визначенням SITS-MOST) — 2,7 % проти 1,6 % (скориговане ВР 1,62, 95 %-й ДІ 1,12─2,34).

Популяція пацієнтів дитячого віку

Спостережні нерандомізовані та непорівняльні дані стосовно підтверженого лікування альтеплазою пацієнтів віком 16─17 років з інсультом були отримані з реєстру SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke─International Stroke Thrombolysis Register, незалежний міжнародний реєстр). В період з 2003 року по кінець 2017 року в реєстрі SITS було зібрано підтверджені дані щодо 25 пацієнтів віком 16─17 років, яким застосовували альтеплазу. Медіанна доза альтеплази в цій віковій групі становила 0,9 мг/кг (діапазон: 0,83─0,99 мг/кг).

У 23 з 25 пацієнтів лікування розпочалося протягом 4,5 год після початку інсульту (у 19 — через 3 години, у 4 — через 3─4,5 год, у 1 — через 5─5,5 год, в одному випадку час не був вказаний). Маса тіла пацієнтів становила від 56 до 90 кг. На вихідному рівні більшість пацієнтів мали інсульт середнього ступеня тяжкості із середнім показником = 9,0 (діапазон 1-30) за шкалою тяжкості інсульту Національних інститутів здоров’я (NIHSS).

Показники mRS на 90-й день були визначені у 21/25 пацієнтів. На 90-й день у 14/21 пацієнтів показник mRS дорівнював 0─1 (відсутність симптоматики чи відсутність значної інвалідності), ще у 5 пацієнтів mRS дорівнював 2 (легка форма інвалідності). Це означає, що згідно з mRS 19/21 (більше 90 %) пацієнтів мали сприятливий результат на 90-й день. У решти пацієнтів було зафіксовано середню тяжкість інвалідності (mRS = 4; n = 1) або смерть (mRS = 6) протягом 7 днів (n = 1).

У чотирьох пацієнтів показник mRS на 90-й день не був визначений. Відповідно до останньої наявної інформації на 7-й день 2/4 пацієнтів мали показник mRS 2, а 2/4 пацієнтів повідомили про явне загальне покращення.

В реєстрі також містились дані про такі небажані явища, як крововилив та набряк. З 25 пацієнтів у віковій категорії 16─17 років ніхто не мав симптоматичного внутрішньочерепного крововиливу (сВЧК, ВЧК типу PH2). У 5 випадках після лікування альтеплазою розвинувся набряк мозку. У 4/5 пацієнтів з набряком головного мозку було визначено показник mRS від 0 до 2 на 90-й день або загальне покращення на 7-й день після лікування. В одного пацієнта показник mRS дорівнював 4 (середня тяжкість інвалідності) на 90-й день. Жоден з цих випадків не мав смертельного наслідку.

Таким чином, в реєстрі SITS було виявлено 25 повідомлень, що стосувались пацієнтів у віці від 16 до 17 років з гострим ішемічним інсультом, які отримували альтеплазу відповідно до рекомендацій для дорослих пацієнтів. Незважаючи на те, що невеликий розмір вибірки не дозволяє проводити статистичний аналіз, загальні результати вказують на позитивну тенденцію при застосуванні відповідних дорослих доз цими пацієнтами. Дані не свідчать про підвищення ризику симптоматичного внутрішньочерепного крововиливу або набряку порівняно з дорослими.

Фармакокінетика. Актилізе швидко виводиться із кровоносного русла і метаболізується головним чином печінкою (кліренс плазми 550–680 мл/хв). Відповідний період напіввиведення плазми T¹/₂ альфа становить 4─5 хвилин. Це означає, що через 20 хвилин менше 10 % початкової кількості залишається у плазмі. Стосовно залишкової кількості у глибоких структурах був установлений 40-хвилинний період напіввиведення.

Клінічні характеристики.

Показання.

Тромболітичне лікування при гострому інфаркті міокарда

90-хвилинний (прискорений) режим введення (див. розділ «Спосіб застосування та дози») для пацієнтів, лікування яких можна розпочати протягом перших 6 годин після виникнення симптомів;

3-годинний режим введення (див. розділ «Спосіб застосування та дози») для пацієнтів, лікування яких можна розпочати протягом 6─12 годин після виникнення симптомів, за умови, що діагноз був чітко підтверджений.

Тромболітичне лікування при гострій поширеній тромбоемболії легеневої артерії з гемодинамічною нестабільністю

При можливості діагноз повинен бути підтверджений такими об’єктивними засобами, як легенева ангіографія, або таким неінвазивним втручанням, як сканування легенів.

Тромболітичне лікування гострого ішемічного інсульту

Лікування необхідно починати якомога раніше, протягом перших 4,5 год після виникнення симптомів інсульту і після виключення внутрішньочерепного крововиливу за допомогою методів, що передбачають візуальне спостереження (таких як, комп’ютерна томографія або інший метод діагностики з візуалізацією, який дає можливість виявити наявність крововиливу). Ефект лікування залежить від часу, що минув після виникнення симптомів інсульту до початку лікування; тому своєчасне лікування збільшує ймовірність сприятливого результату лікування.

Протипоказання.

Загалом у разі застосування за показаннями АКТИЛІЗЕ не призначають хворим, які мають гіперчутливість до діючої речовини (альтеплаза), гентаміцину (який використовують при виробництві препарату та який може залишатися в слідовій кількості) або будь-якої допоміжної речовини.

Додаткові протипоказання при гострому інфаркті міокарда, гострій масивній легеневій емболії та гострому ішемічному інсульті:

- значні порушення згортання крові на даний момент або протягом останніх півроку;

- відомий геморагічний діатез;

- одночасний прийом пероральних антикоагулянтів, наприклад натрію варфарину (див. розділ «Особливості застосування»);

- виражена або нещодавно перенесена тяжка або небезпечна кровотеча;

- наявність в анамнезі будь-якого захворювання центральної нервової системи (такого як новоутворення, аневризма, внутрішньочерепне або спинномозкове хірургічне втручання);

- наявність в анамнезі або підозрюваний внутрішньочерепний крововилив;

- підозрюваний субарахноїдальний крововилив або стан після субарахноїдального крововиливу на фоні аневризми;

- тяжка форма неконтрольованої артеріальної гіпертензії;

- нещодавно перенесені (менш ніж 10 днів) травматичний зовнішній масаж серця при реанімації, пологи, нещодавня пункція кровоносних судин, що не можуть бути здавлені (наприклад пункція підключичної або яремної вени);

- тяжкі форми порушень функцій печінки, включаючи печінкову недостатність, цироз, портальну гіпертензію (варикозне розширення вен стравоходу) та гепатит в активній стадії;

- бактеріальний ендокардит, перикардит;

- гострий панкреатит;

- підтверджені виразкові шлунково-кишкові захворювання протягом останніх 3 місяців, варикоз вен стравоходу, аневризма артерій, вади розвитку артерій і вен;

- новоутворення з підвищеним ризиком кровотечі;

- значна хірургічна операція або значна травма за останні 3 місяці.

Додаткові протипоказання при гострому інфаркті міокарда та гострій масивній легеневій емболії:

- геморагічний інсульт або інсульт невідомого походження в анамнезі;

- ішемічний інсульт або транзиторна ішемічна атака (TIA) протягом останніх 6 місяців, за винятком гострого ішемічного інсульту, що стався протягом останніх 4,5 години.

Додаткові протипоказання при гострому ішемічному інсульті:

- симптоми гострої ішемії почалися більше, ніж за 4,5 години до початку інфузії, або час виникнення симптомів невідомий або міг бути більше, ніж 4,5 години (див. розділ «Фармакодинаміка»);

- незначний неврологічний дефіцит або швидке полегшення симптомів до початку інфузії;

- тяжкий інсульт за клінічними оцінками (наприклад шкала тяжкості інсультів NIHSS > 25) та/або визначений за допомогою належних методів візуалізації;

- судоми на початку інсульту;

- наявність попереднього інсульту протягом останніх 3 місяців;

- відомості про внутрішньочерепну кровотечу (ВЧК) за результатами комп’ютерної томографії;

- симптоми, що мають відношення до субарахноїдального крововиливу, навіть якщо результати комп’ютерної томографії знаходяться в межах норми;

- перенесений інсульт в анамнезі на фоні цукрового діабету;

- введення гепарину протягом останніх 48 годин, активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) перевищує верхню межу норми відповідно до лабораторних показників;

- кількість тромбоцитів становить менше 100 000/ мм³;

- систолічний артеріальний тиск > 185 мм рт. ст. або діастолічний артеріальний тиск > 110 мм рт. ст., або активне медикаментозне втручання (внутрішньовенне), що необхідне для зниження артеріального тиску до цих меж;

- рівень глюкози в крові < 50 мг/дл або > 400 мг/дл (< 2,8 ммоль або > 22,2 ммоль).

Застосування дітям

Засіб Актилізе протипоказаний для лікування гострого ішемічного інсульту у дітей віком до 16 років (щодо застосування дітям віком від 16 років див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Офіційні дослідження щодо взаємодії Актилізе з іншими лікарськими засобами, які зазвичай призначаються хворим на гострий інфаркт міокарда, не проводилися.

Ризик крововиливу збільшується при одночасному застосуванні похідних кумарину, пероральних антикоагулянтів, інгібіторів агрегації тромбоцитів, нефракціонованого гепарину або низькомолекулярних гепаринів чи діючих речовин, які впливають на коагуляцію (за 24 години до, протягом або в перші 24 години після терапії АКТИЛІЗЕ) (див. розділ «Протипоказання»).

Супутня терапія інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) може збільшити ризик розвитку анафілактичної реакції (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування антагоністів глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa підвищує ризик кровотеч.

Особливості застосування.

Тромболітичне/фібринолітичне лікування вимагає належного моніторингу. Актилізе повинні призначати лише лікарі, які мають досвід застосування тромболітичної терапії і які мають у своєму розпорядженні необхідні засоби для моніторингу проведення такої терапії. Як і щодо всіх тромболітиків, при призначенні Актилізе рекомендується за будь-яких обставин переконатись у наявності стандартної реанімаційної апаратури і медикаментів.

Гіперчутливість

Імуно-опосредковані реакції гіперчутливості, асоційовані із застосуванням засобу Актилізе, можуть бути спричинені діючою речовиною альтеплазою, гентаміцином (залишковою кількістю після процесу виробництва), будь-якою з допоміжних речовин або натуральним каучуком (похідною латексу) з речовиною якого зроблена пробка скляного флакона з порошком Актилізе, яка містить натуральний каучук (похідне латексу). Після лікування не спостерігалося утворення стійких антитіл до рекомбінантного людського активатора плазміногену тканинного типу. Системний досвід повторного застосування Актилізе відсутній.

Існує також ризик розвитку реакцій гіперчутливості, опосередкованих неімунологічним механізмом.

Ангіоневротичний набряк являє собою найпоширенішу реакцію гіперчутливості, зареєстровану під час лікування засобом Актилізе. Ризик виникнення цієї реакції може підвищуватися при застосуванні за показанням гострий ішемічний інсульт та/або при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнти, які отримують засіб за будь-яким зареєстрованим показанням, мають знаходитися під спостереженням щодо розвитку ангіоневротичного набряку протягом 24 годин після інфузії.

У разі виникнення тяжкої реакції гіперчутливості (наприклад, ангіоневротичного набряку) інфузію слід припинити і негайно розпочати відповідне лікування. Воно може включати інтубацію.

Крововиливи

У разі розвитку потенційно небезпечної кровотечі, зокрема внутрішньочерепних крововиливів, слід припинити фібринолітичну терапію. Зазвичай, однак, немає необхідності у заміні факторів згортання крові через короткий період напіввиведення та мінімальний вплив на системні фактори згортання крові. Більшість пацієнтів, у яких відмічаються кровотечі, можуть потребувати припинення терапії тромболітичними та антикоагулянтними засобами, внутрішньовенної інфузії та ручного регулювання тиску, що застосовується до уражених судин. Слід розглянути можливість призначення протаміну, якщо гепарин вводився протягом 4 годин до початку кровотечі. У виняткових випадках, коли пацієнт не реагує на ці консервативні методи, можливе виважене застосування препаратів для переливання крові. Переливання кріопреципітату, свіжозамороженої плазми і тромбоцитів потребує проведення повторних клінічних і лабораторних оцінок після кожного введення. При застосуванні інфузії кріопреципітату бажано досягнути рівня фібриногену в об’ємі 1 г/л. Слід також розглянути можливість застосування антифібринолітичних препаратів.

Ризик внутрішньочерепного крововиливу підвищується у пацієнтів літнього віку, тому для цих пацієнтів слід ретельно проводити оцінку користі/ризику.

Як і щодо всіх тромболітиків, слід добре зважити необхідність застосування терапії Актилізе з метою збалансування потенційного ризику виникнення кровотечі й очікуваної користі за таких умов:

- нещодавня внутрішньом’язова ін’єкція або незначні травми, такі як біопсія, пункція магістральних судин (за винятком тих, які не можуть бути здавлені, див. розділ «Протипоказання»), зовнішній масаж серця при реанімації;

- стани з підвищеним ризиком крововиливу, які не зазначені у протипоказаннях.

Слід уникати застосування негнучких катетерів.

Пацієнти, що отримують пероральну терапію антикоагулянтами

Слід розглянути можливість лікування препаратом АКТИЛІЗЕ, якщо доза або час після прийому останньої дози антикоагулянту забезпечує малоймовірну залишкову ефективність, що підтверджено результатами відповідного(-их) тесту(-нь) антикоагуляційної активності зазначеного(-их) препарату(-ів) та свідчить про відсутність клінічно значимого впливу на систему згортання крові (наприклад, МНВ ≤ 1,3 для антагоністів вітаміну K або результати іншого(-их) відповідного(-их) тесту(-ів) для інших пероральних антикоагулянтів знаходяться в межах відповідної верхньої межі норми).

Дитяча популяція

Наразі дані щодо застосування засобу Актилізе дітям обмежені.

Коли розглядається можливість лікування гострого ішемічного інсульту засобом АКТИЛІЗЕ в ретельно підібраній підгрупі дітей віком від 16 років, слід ретельно зважити користь та ризики для кожного окремого пацієнта та обговорити можливість лікування з пацієнтом та батьком/опікуном, віповідно. Дітей віком від 16 років слід лікувати відповідно до рекомендацій для дорослих пацієнтів після обстеження з використанням відповідних методів, щоб виключити імітацію інсульту та підтвердити наявність артеріальної оклюзії, що відповідає неврологічному дефіциту (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Додаткові особливості застосування та застереження при гострому інфаркті міокарда та гострій масивній легеневій емболії

Не слід призначати АКТИЛІЗЕ в дозі, вищій за 100 мг, оскільки це пов’язано з посиленням ризику внутрішньочерепної кровотечі.

Тому слід вживати особливих заходів, щоб впевнитися в тому, що доза альтеплази введена так, як зазначено у розділі «Спосіб застосування та дози».

Очікуваний терапевтичний ефект має бути ретельно зважений відносно можливого ризику для кожного конкретного пацієнта, особливо для пацієнтів, систолічний артеріальний тиск яких становить > 160 мм рт. ст. (див. розділ «Протипоказання»).

Аритмії. Коронарний тромболізис може призвести до аритмії, пов’язаної з реперфузією. Аритмії внаслідок реперфузії можуть призвести до зупинки серця і бути небезпечними для життя і вимагати застосування стандартних протиаритмічних видів терапії.

Антагоністи глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa

Одночасне застосування антагоністів глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa підвищує ризик кровотеч.

Додаткові особливості застосування та застереження при гострому ішемічному інсульті

Терапію може проводити лише лікар, який пройшов спеціальну підготовку і має досвід роботи в неврології. Для підтвердження показання для лікування залежно від обставин можуть бути розглянуті дистанційні діагностичні заходи (див. розділ «Показання»).

Пацієнти з гострим ішемічним інсультом, які приймали АКТИЛІЗЕ, піддаються значно більшому ризику внутрішньочерепного крововиливу, ніж пацієнти з іншими показаннями, оскільки кровотеча виникає в основному в зоні інфаркту. Це, зокрема, стосується таких випадків:

• усі випадки, зазначені в розділі «Протипоказання», і всі стани з високим ризиком крововиливу;
• незначні безсимптомні аневризми церебральних судин.

Якщо час з моменту розвитку симптомів інсульту збільшується, чиста клінічна користь знижується. Тому АКТИЛІЗЕ слід застосовувати якомога раніше;

Пацієнти, які попередньо отримували терапію ацетилсаліциловою кислотою (АСК), належать до групи більш високого ризику виникнення внутрішньомозкового крововиливу, особливо коли затримується терапія АКТИЛІЗЕ.

У порівнянні з молодшими пацієнтами пацієнти літнього віку (від 80 років) можуть мати дещо гірший результат незалежно від лікування. Крім того, вони частіше мають більш тяжкі інсульти, які пов’язані з більш високим абсолютним ризиком внутрішньочерепного крововиливу після тромболізису, порівняно з пацієнтами з інсультом більш легкого ступеня незалежно від проведення тромболізису. Наявні дані вказують на те, що чиста користь

АКТИЛІЗЕ у пацієнтів віком від 80 років є меншою порівняно з молодшими пацієнтами. АКТИЛІЗЕ може застосовуватися пацієнтам віком понад 80 років з урахуванням індивідуальної оцінки співвідношення користь/ризик (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). Слід дуже обережно підходити до лікування пацієнтів літнього віку, беручи до уваги як загальний стан здоров’я, так і неврологічний статус.

У пацієнтів, які раніше перенесли інсульт (також див. розділ «Протипоказання») або мають неконтрольований діабет, терапевтична користь зменшується, тому у цих пацієнтів співвідношення користь/ризик вважається менш сприятливим, але все ще позитивним.

У пацієнтів з інсультом дуже легкого ступеня ризики переважають очікувану користь (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з дуже тяжким інсультом належать до групи більшого ризику внутрішньочерепного крововиливу та смерті і не повинні отримувати лікування засобом АКТИЛІЗЕ (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з масивними інфарктами мають більший ризик ускладнень, включаючи тяжкий крововилив та смерть. У таких пацієнтів слід ретельно зважувати співвідношення користь/ризик.

При інсульті ймовірність доброго результату лікування знижується з віком, збільшенням ступеня тяжкості інсульту та підвищенням рівня глюкози в крові при госпіталізації, тоді як імовірність серйозної інвалідності та смерті або внутрішньочерепних кровотеч збільшується незалежно від лікування. Пацієнтам з тяжким інсультом (встановленим клінічно та/або за допомогою відповідних методів дослідження) та пацієнтам з рівнем глюкози в крові < 50 мг/дл або > 400 мг/дл (< 2,8 ммоль/л або > 22,2 ммоль/л) на вихідному рівні не слід призначати АКТИЛІЗЕ (див. розділ Протипоказання).

Моніторинг артеріального тиску

Необхідний моніторинг артеріального тиску (АТ) під час проведення терапії й протягом найближчих 24 годин; рекомендується внутрішньовенна антигіпертензивна терапія, якщо систолічний АТ > 180 мм рт. ст. або діастолічний АТ > 105 мм рт. ст.

Інші особливі застереження

Реперфузія ішемічної ділянки може спричинити набряк мозку в зоні інфаркту.

Через підвищений ризик крововиливу терапію інгібіторами агрегації тромбоцитів не слід розпочинати протягом перших 24 годин після тромболізису за допомогою альтеплази.

Вагітність. Кількість даних щодо застосування Актилізе у період вагітності обмежена. Доклінічні дослідження застосування альтеплази в дозах, вищих, ніж застосовані людині, показували вплив на плід та/або ембріотоксичность, вторинну до відомої фармакологічної активності препарату. Альтеплаза не вважається тератогенною. У випадках гострих захворювань, що загрожують життю, слід оцінити користь відносно потенційного ризику.

Годування груддю. Невідомо, чи проникає альтеплаза у грудне молоко.

Фертильність. Клінічні дані щодо впливу АКТИЛІЗЕ на фертильність відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Дані відсутні.

Спосіб застосування та дози. Актилізе слід застосовувати якомога раніше після виникнення симптомів захворювання.

Інфаркт міокарда

90-хвилинний (прискорений) режим введення для хворих на гострий інфаркт міокарда, лікування яких можна розпочати протягом 6 годин після виникнення симптомів.

Таблиця 1

Пацієнтам з масою тіла менше 65 кг загальну дозу препарату слід розрахувати залежно від маси тіла відповідно до таблиці 2.

Таблиця 2

3-годинний режим введення для пацієнтів, лікування яких може початися протягом 6–12 годин після виникнення симптомів.

Таблиця 3

Для пацієнтів із масою тіла менше 65 кг загальна доза не повинна перевищувати 1,5 мг/ кг.

Максимально допустима доза альтеплази при гострому інфаркті міокарда становить 100 мг.

Допоміжна терапія.

Антитромботична супутня терапія рекомендується відповідно до чинних міжнародних рекомендацій щодо лікування пацієнтів з інфарктом міокарда з елевацією сегмента SТ.

Гостра масивна тромбоемболія легеневої артерії

Загальну дозу 100 мг слід ввести протягом 2 годин. Найбільш поширеним є досвід застосування в такому режимі:

Таблиця 4

Для пацієнтів з масою тіла, менше 65 кг загальна доза не повинна перевищувати 1,5 мг/кг.

Допоміжна терапія.

Після застосування Актилізе слід почати (або продовжити) лікування гепарином, коли значення АЧТЧ є меншими від подвійної верхньої межі норми. Інфузію слід регулювати відповідно до АЧТЧ в межах 50─70 секунд (в 1,5─2,5 раза більше від вихідного рівня).

Гострий ішемічний інсульт

Терапію може проводити лише лікар, який пройшов спеціальну підготовку і має досвід роботи у неврології (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Рекомендована доза становить 0,9 мг/кг (максимум 90 мг), яка вводиться інфузійно протягом 60 хвилин, 10 % загальної дози початково вводиться як внутрішньовенний болюс. Терапію слід розпочати якомога раніше протягом перших 4,5 години після виникнення симптомів. Пізніше 4,5 годин після розвитку симптомів інсульту існує негативне співвідношення користь/ризик, пов’язане із прийомом АКТИЛІЗЕ, а тому його застосування протипоказане (див. розділ «Фармакодинаміка», «Протипоказання»).

Допоміжна терапія.

Безпека та ефективність наведеного вище режиму із супутнім застосуванням гепарину і ацетилсаліцилової кислоти в перші 24 години після виникнення симптомів достатньою мірою не досліджувалися. Тому в перші 24 години після терапії Актилізе при ішемічному інсульті слід уникати призначення ацетилсаліцилової кислоти або гепарину внутрішньовенно. Якщо гепарин необхідно застосовувати за іншими показаннями (наприклад для запобігання тромбозу глибоких вен), доза не повинна перевищувати 10 000 МО на добу підшкірно.

Інструкції щодо застосування.

Правила приготування розчину наведені нижче.

В асептичних умовах вміст флакона з порошком для інфузій (50 мг) розчинити у воді для ін'єкцій до досягнення концентрації 1 мг альтеплази/мл або 2 мг альтеплази/мл відповідно до таблиці 5.

Таблиця 5

Отриманий розчин слід вводити внутрішньовенно. Отриманий розчин можна надалі розвести у стерильному фізіологічному розчині 0,9 % (9 мг/мл) для ін’єкцій до отримання мінімальної концентрації 0,2 мг альтеплази/мл. Не рекомендується розводити отриманий розчин у стерильній воді для ін’єкцій або у розчинах для інфузій на основі вуглеводів, наприклад декстрози. АКТИЛІЗЕ не слід змішувати з іншими лікарськими засобами ні у флаконі для інфузій, ні в загальній системі для внутрішньовенного введення (навіть з гепарином).

Додаткові практичні інструкції з приготування та застосування див. у розділі «Несумісність».

Для досягнення кінцевої концентрації 1 мг альтеплази/мл слід ввести повний вміст розчинника, що додається, до флакона із порошком АКТИЛІЗЕ.

Для досягнення кінцевої концентрації 2 мг альтеплази/мл використовують тільки половину вмісту розчинника. В цих випадках для перенесення необхідної кількості розчинника у флакон із порошком АКТИЛІЗЕ слід завжди використовувати шприц.

Під час приготування препарату з відповідної кількості порошку та розчинника суміш необхідно лише злегка перемішати до повного розчинення. Щоб запобігти утворенню піни, слід уникати інтенсивного перемішування.

Готовий препарат має вигляд прозорого безбарвного або блідо-жовтого розчину. Перед введенням препарат необхідно візуально перевірити на наявність часток та зміни кольору.

Розведений розчин призначений для одноразового застосування. Будь-який невикористаний розчин слід знищити.

Діти.

Досвід застосування лікарського засобу АКТИЛІЗЕ у дітей обмежений. АКТИЛІЗЕ протипоказаний для лікування гострого ішемічного інсульту у дітей віком до 16 років (див. розділ Протипоказання). Доза для лікування гострого ішемічного інсульту у дітей віком 16─17 років відповідає дозі для дорослих (див. розділ «Особливості застосування» для отримання рекомендацій щодо методів попередньої візуалізації). За іншими показаннями застосування препарату дітям протипоказано (віком до 18 років).

Гостра масивна тромбоемболія легеневої артерії

Клінічні дані по застосуванню АКТИЛІЗЕ дітям при лікуванні гострої масивної тромбоемболії легеневої артерії відсутні.

Інфаркт міокарда

Клінічні дані по застосуванню АКТИЛІЗЕ дітям при лікуванні інфаркту міокарда відсутні.

Передозування.

Незважаючи на відносну фібринову специфічність, після передозування можливе статися клінічно достовірне зниження фібриногену й інших компонентів коагуляції крові. У більшості випадків достатньо дочекатися фізіологічної регенерації цих факторів після завершення терапії Актилізе. Проте, якщо виникає тяжка кровотеча, рекомендується інфузія свіжозамороженої плазми, а в разі необхідності можна призначити синтетичні антифібринолітики.

Побічні реакції.

Побічні реакції, наведені нижче, класифікуються за частотою виникнення (дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1 000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 000 до <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (за наявними даними частоту встановити неможливо)) та класами систем органів.

Окрім внутрішньочерепного крововиливу як побічної реакції при інсульті та реперфузійної аритмії як побічної реакції при інфаркті міокарда, немає клінічних підстав передбачати якісні і кількісні відмінності в спектрі побічних реакцій препарату АКТИЛІЗЕ в разі його застосування при легеневій емболії і гострому ішемічному інсульті або при інфаркті міокарда.

Побічні реакції у разі застосування АКТИЛІЗЕ при гострому інфаркті міокарда, гострій масивній легеневій емболії та гострому ішемічному інсульті

Кровотеча

Найпоширенішою побічною реакцією, пов’язаною з прийомом АКТИЛІЗЕ, є кровотеча, яка призводить до зниження рівня гематокриту та/або гемоглобіну.

Дуже часто: кровотечі з місця пошкодження кровоносних судин (а саме гематома); основним небажаним явищем був клінічно виражений

внутрішньомозковий крововилив на фоні лікування гострого ішемічного інсульту [до 15 % пацієнтів, без будь-якого підвищення загального коефіцієнта смертності та без будь-якого підвищення загального коефіцієнта смертності комбінованого з тяжкою формою інвалідності за шкалою Ренкіна (ступінь тяжкості 5 і 6)];

часто: внутрішньочерепна кровотеча (а саме церебральна кровотеча, церебральна гематома, геморагічний інсульт, геморагічна трансформація інсульту, внутрішньочерепна гематома, субарахноїдальна кровотеча) на фоні лікування гострого інфаркту міокарда та гострої легеневої емболії;

глоткова кровотеча;

кровотечі зі шлунково-кишкового тракту (такі як шлункова кровотеча, кровотеча з виразки шлунка, кровотеча з прямої кишки, блювання кров’ю; мелена; кровотеча з ротової порожнини, кровотеча з ясен); підшкірна кровотеча;

урогенітальні кровотечі (такі як гематурія; кровотечі з сечовивідних шляхів);

кровотеча в місці введення (кровотеча з місця пункції, гематома у місці введення катетера, кровотеча у місці введення катетера);

нечасто: кровотечі з дихальних шляхів (такі як кровохаркання; гемоторакс; носова кровотеча);

кровотечі з вуха;

рідко: кровотечі з очей, гемоперикард, заочеревинні крововиливи (такі як заочеревинна гематома);

невідомо***: кровотечі з паренхіматозних органів (такі як печінкові кровотечі).

Порушення з боку імунної системи*

Рідко: реакції гіперчутливості (наприклад, висипи, кропив’янка, бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, гіпотензія, шок);

дуже рідко: серйозні анафілактичні реакції.

Порушення з боку нервової системи

Дуже рідко: захворювання, пов’язані з нервовою системою (наприклад епілептичний напад, судоми, афазія, порушення мовлення, делірій, гострий мозковий синдром, збудження, сплутаність свідомості, депресія, психоз), найчастіше на фоні супутніх ішемічних або геморагічних цереброваскулярних захворювань.

Порушення з боку серця**

дуже часто: рецидивуюча ішемія/стенокардія, гіпотензія та серцева недостатність / набряк легень, часто: зупинка серця, кардіогенний шок та повторний інфаркт;

нечасто: реперфузійна аритмія (а саме аритмія, екстрасистолія, предсердно-шлуночкова блокада (аж до повної), мерехтіння (фібриляція) передсердь, брадикардія, тахікардія, шлуночкова аритмія, шлуночкова фібриляція, шлуночкова тахікардія, електромеханічна дисоціація [ЕМД]); мітральна регургітація, легенева емболія, інші форми системної емболії / церебральна емболія, дефект міжшлуночкової перегородки.

*Див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

**Як і у разі застосування інших тромболітичних засобів, нижчезазначені реакції відзначалися як наслідок інфаркту міокарда та/або прийому тромболітичних засобів.

Ці захворювання серця можуть призвести до небезпечних для життя хворого наслідків, а також до смерті.

Порушення з боку судин

Рідко: емболія, яка може призвести до відповідних наслідків в уражених органах.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Рідко: нудота;

невідомо***: блювання.

Лабораторні аналізи

Нечасто: зниження артеріального тиску;

невідомо ***: підвищення температури тіла.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Невідомо: жирова емболія (емболізація кристалами холестерину), яка може призвести до відповідних наслідків в уражених органах.

Хірургічні та медичні процедури:

невідомо***: необхідність у переливанні крові.

***Ці побічні реакції спостерігались під час постмаркетингового застосування лікарського засобу. З імовірністю 95 % їх частота не перевищує «рідко», але може бути нижчою.

Смерть та необоротна втрата працездатності спостерігалися у пацієнтів, у яких відзначався інсульт (включаючи внутрішньочерепну кровотечу) та інші серйозні випадки кровотеч.

термін придатності. 3 роки.

Готовий розчин може зберігатись при температурі 2─8° С протягом 24 годин або протягом 8 годин при температурі не вище 25 °С.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ° C у місці, недоступному для дітей.

Несумісність. Отриманий розчин можна надалі розвести у стерильному фізіологічному розчині 0,9 % (9 мг/мл) для ін’єкцій до отримання мінімальної концентрації 0,2 мг альтеплази на 1 мл.

Отриманий розчин не рекомендується розводити у воді для ін’єкцій або у розчинах для інфузій на основі вуглеводів, наприклад, декстрози через можливу каламутність розведеного розчину.

АКТИЛІЗЕ не слід змішувати з іншими лікарськими засобами ані у флаконі для інфузій, ані в загальній системі для внутрішньовенного введення (навіть з гепарином).

Упаковка. Ліофілізат для розчину для інфузій по 50 мг у флаконі № 1 у комплекті з розчинником по 50 мл у флаконі №1.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності. Біркендорфер Штрассе 65, 88397 Біберах/Рисс, Німеччина.