Аденурiк таб в/о 80мг №28

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АДЕНУРІК^® 80 МГ/АДЕНУРІК^® 120 МГ

(ADENURIC^® 80 MG/ADENURIC^® 120 MG)

Склад:

діюча речовина: febuxostat;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить фебуксостату 80 мг або 120 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, гідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний водний, полівініловий спирт, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: капсулоподібні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від блідо-жовтого до жовтого кольору, з тисненням «80» або «120» з одного боку і гладенькі – з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Лікарські засоби для лікування подагри. Лікарські засоби, що пригнічують утворення сечової кислоти. Код АТХ М04А А03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини і утворюється під час такої реакції: гіпоксантин → ксантин → сечова кислота. Ксантиноксидаза є каталізатором обох етапів цієї реакції. Фебуксостат є похідним 2-арилтіазолу, терапевтична дія якого пов’язана зі зменшенням концентрації сечової кислоти в сироватці крові шляхом селективного пригнічення ксантиноксидази. Фебуксостат – це потужний і селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази (NP-SIXO), його Кі (константа пригнічення) in vitro становить менше 1 наномоля. Було показано, що фебуксостат значною мірою пригнічує активність як окисненої, так і відновленої форми ксантиноксидази. У терапевтичних концентраціях фебуксостат не пригнічує інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів таких як гуаніндезаміназа, гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфе-раза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза, або пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клінічна ефективність та безпека.

Подагра

Ефективність препарату АДЕНУРІК^® була підтверджена в фазі 3 трьох основних досліджень (два основних дослідження APEX і FACT і додаткове дослідження CONFIRMS, описані нижче), які включали 4101 пацієнта із гіперурикемією і подагрою. У кожному з цих основних досліджень фази 3 АДЕНУРІК^® більш ефективно знижував сироваткову концентрацію сечової кислоти і підтримував її на належному рівні в порівнянні з алопуринолом. Первинною кінцевою точкою ефективності в дослідженнях APEX і FACT була частка пацієнтів, у яких протягом останніх трьох місяців концентрація сечової кислоти в сироватці не перевищувала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). У додатковому дослідженні CONFIRMS фази 3, результати якого стали доступні після першої реєстрації препарату АДЕНУРІК^®, первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти в сироватці не перевищувала 6,0 мг/дл на момент останнього візиту. У ці дослідження не включали пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів (див. розділ «Особливості застосування»).

Дослідження APEX: Дослідження ефективності фебуксостату з контролем плацебо та алопуринолу фази 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) було рандомізованим, подвійним сліпим, багатоцентровим тривалістю 28 тижнів. Всього було рандомізовано 1072 пацієнти: плацебо (n=134), АДЕНУРІК^® 80 мг 1 раз на добу (n=267), АДЕНУРІК^® 120 мг 1 раз на добу (n=269), АДЕНУРІК^® 240 мг 1 раз на добу (n=134) або алопуринол (300 мг 1 раз на добу (n=258) для пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну ≤ 1,5 мг/дл або 100 мг 1 раз на добу (n=10) для пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл і ≤ 2,0 мг/дл). Для оцінки безпеки фебуксостат призначали в дозі 240 мг (у 2 рази вище максимальної рекомендованої дози).

Дослідження APEX показало статистично достовірну перевагу обох режимів лікування препаратом АДЕНУРІК^® 80 мг 1 раз на добу і АДЕНУРІК^® 120 мг 1 раз на добу порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг (n = 258) / 100 мг (n=10) у зменшенні сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (див. табл. 1 і рис. 1).

Дослідження FACT: Дослідження ефективності фебуксостату з алопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фази 3 було рандомізованим, подвійним сліпим, багатоцентровим тривалістю 52 тижні. Всього було рандомізовано 760 пацієнтів: АДЕНУРІК^® 80 мг 1 раз на добу (n = 256), АДЕНУРІК^® 120 мг 1 раз на добу (n = 251) та алопуринол 300 мг 1 раз на добу (n = 253).

Дослідження FACT показало статистично достовірну перевагу обох режимів – АДЕНУРІК^® 80 мг 1 раз на добу і АДЕНУРІК^® 120 мг 1 раз на добу – порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг у зменшенні і підтримці сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

У табл. 1 представлено результати оцінки первинної кінцевої точки ефективності:

Таблиця 1

Частка пацієнтів з концентрацією сечової кислоти в сироватці < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) під час трьох останніх щомісячних візитів

При застосуванні АДЕНУРІКУ^® зменшення сироваткової концентрації сечової кислоти було швидким та утримувалось довго. Зменшення концентрації сечової кислоти в сироватці до < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) відзначалося вже на другому тижні дослідження і зберігалося надалі протягом лікування. На рис. 1 показано середні концентрації сечової кислоти в сироватці залежно від часу для кожної терапевтичної групи лікування в обох основних дослідженнях фази 3.

Рисунок 1. Середні концентрації сечової кислоти в сироватці за даними об’єднаних опорних досліджень (фаза 3)

Примітка: 509 пацієнтів отримували алопуринол в дозі 300 мг 1 раз на добу; 10 пацієнтів з сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл і < 2,0 мг/дл отримували алопуринол в дозі 100 мг 1 раз на добу (10 з 268 пацієнтів у дослідженні APEX). Фебуксостат в дозі 240 мг призначали для оцінки безпеки при дозі, що в 2 рази перевищувала максимальну рекомендовану.

Дослідження CONFIRMS: Дослідження CONFIRMS було рандомізованим, контрольованим дослідженням фази 3 тривалістю 26 тижнів, яке проводилося для оцінки безпеки та ефективності фебуксостату в дозах 40 мг і 80 мг порівняно з алопуринолом в дозах 300 мг і 200 мг для пацієнтів з подагрою і гіперурикемією. Всього було рандомізовано 2269 пацієнтів: АДЕНУРІК^® 40 мг 1 раз на добу (n=757), АДЕНУРІК^® 80 мг 1 раз на добу (n=756) та алопуринол 300/200 мг 1 раз на добу (n=756). Щонайменше 65 % пацієнтів мали порушення функції нирок від легкого до помірного ступеня (з кліренсом креатиніну 30–89 мл/хв). Профілактика нападів подагри була обов’язковою протягом 26 тижнів.

Частка пацієнтів з концентрацією сечової кислоти в сироватці < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в останній візит становила 45 % для фебуксостату 40 мг, 67 % для фебуксостату 80 мг і 42 % для алопуринолу 300/200 мг відповідно.

Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів з порушенням функції нирок

У дослідженні APEX оцінювали ефективність препарату за участю 40 пацієнтів з порушенням функції нирок (тобто з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл і ≤ 2,0 мг/дл). Таким пацієнтам, рандомізованим в групу алопуринолу, дозу препарату зменшували до 100 мг 1 раз на добу. Первинна кінцева точка ефективності була досягнута в групах АДЕНУРІКУ^® у 44 % пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), 45 % (120 мг раз на добу) і 60 % (240 мг 1 раз на добу) в порівнянні з 0 % у групах алопуринолу 100 мг 1 раз на добу і плацебо.

При цьому клінічно значущих відмінностей у зниженні сироваткової концентрації сечової кислоти у відсотках у здорових добровольців відзначено не було незалежно від функціонального стану нирок (58 % у групі з нормальною функцією нирок і 55 % у групі з тяжким порушенням функції нирок).

Проспективний аналіз, проведений за участю пацієнтів з подагрою і порушенням функції нирок за допомогою дослідження CONFIRMS, показав, що фебуксостат був значно ефективнішим: рівень сечової кислоти в сироватці знижувався до рівня < 6,0 мг/дл у порівнянні з таким при застосуванні алопуринолу 300 мг/200 мг у пацієнтів з подагрою і порушенням функції нирок від легкого до середнього ступеня (65 % випробовуваних).

Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів з сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥ 10 мг/дл

Вихідна сироваткова концентрація сечової кислоти ≥ 10 мг/дл відзначалася приблизно у 40 % пацієнтів (комбіновані дослідження APEX і FACT). Серед цих пацієнтів первинна кінцева точка ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти < 6,0 мг/дл в останні 3 візити) була досягнута в підгрупах АДЕНУРІКУ^® у 41 % пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), у 48 % пацієнтів (120 мг 1 раз на добу) і у 66 % пацієнтів (240 мг 1 раз на добу) в порівнянні з 9 % у групі алопуринолу 300 мг/100 мг 1 раз на добу і 0 % у групі плацебо.

За даними дослідження CONFIRMS, частка пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти < 6,0 мг/дл в останній візит), у групі пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥ 10 мг/дл, які отримували фебуксостат 40 мг 1 раз на добу, становила відповідно 27 % (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу 49 % (125/254) і алопуринол 300 мг/200 мг 1 раз на добу 31 % (72/230).

Клінічні результати: відсоток пацієнтів, які потребують терапії нападів подагри

Дослідження APEX: Протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнти з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36 %), які потребували терапії нападів подагри, порівнювалися з пацієнтами, які застосовували фебуксостат 80 мг (28 %), алопуринол 300 мг (23 %) та плацебо (20 %). Частота нападів була вищою після профілактичного періоду і з часом поступово знижувалася. Від 46 % до 55 % пацієнтів проводилося лікування нападів подагри з 8 тижня і з 28 тижня. Напади подагри, що виникли протягом останніх 4-х тижнів випробувань (24–28 тижні), спостерігалися у 15 % пацієнтів (фебуксостат 80, 120 мг), 14 % пацієнтів (алопуринол 300 мг) і 20 % пацієнтів (плацебо).

Дослідження FACT: Протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнти з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36 %), які потребували терапії нападів подагри, порівнювалися з пацієнтами обох терапевтичних груп, де застосовували фебуксостат 80 мг (22 %) та алопуринол 300 мг (21 %). Після 8-тижневого профілактичного періоду частота нападів збільшилася і з часом поступово знизилася (64 % і 70 % пацієнтів, які отримували лікування з приводу нападів подагри з 8–52 тижня). Напади подагри протягом останніх 4-х тижнів випробувань (49–52 тижні) спостерігалися у 6–8 % пацієнтів (фебуксостат 80 мг, 120 мг), і у 11 % пацієнтів (алопуринол 300 мг).

Частка пацієнтів, які потребували лікування загострень подагри (дослідження APEX і FACT), була нижчою в групах, де середня концентрація сечової кислоти в сироватці після лікування зменшувалася до < 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл або < 4,0 мг/дл, в порівнянні з групами, в яких середній рівень сечової кислоти становив ≥ 6,0 мг/дл в останні 32 тижні лікування (з 20–24 тижня по 49–52 тиждень).

Під час дослідження CONFIRMS частка пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри (1 день кожні 6 місяців), становила 31 % і 25 % у групах, які отримували відповідно фебуксостат 80 мг і алопуринол. Відмінностей у співвідношенні пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри, між групами, які застосовували фебуксостат 80 мг і 40 мг, не відзначалося.

Довгострокові розширені відкриті дослідження

Дослідження EXCEL (C02-021): Дослідження EXCEL було трирічним, відкритим, мультицентровим, рандомізованим, розширеним, алопуринол-контрольованим дослідженням безпеки фази 3, яке проводилося для оцінки безпеки за участю пацієнтів, які пройшли основні дослідження фази 3 (APEX або FACT). Всього в дослідження було включено 1086 пацієнтів: АДЕНУРІК^® 80 мг 1 раз на добу (n=649), АДЕНУРІК^® 120 мг 1 раз на добу (n=292) та алопуринол 300/100 мг 1 раз на добу (n=145). Приблизно для 69 % пацієнтів корекція терапії для досягнення остаточного стабільного лікування не була потрібна. Пацієнти, рівні сироваткової концентрації сечової кислоти у яких при триразовому послідовному вимірюванні становили > 6,0 мг/дл, були виключені з дослідження.

Рівні сироваткової концентрації сечової кислоти з плином часу не змінилися (наприклад, у 91 % і 93 % пацієнтів, які спочатку застосовували фебуксостат у дозах відповідно 80 мг і 120 мг, рівні сироваткової концентрації сечової кислоти становили < 6,0 мг/дл на 36-му місяці).

За даними трирічного спостереження у менш ніж 4 % пацієнтів, які потребували лікування нападів, відмічено зменшення частоти нападів подагри на 16–24 місяці і 30–36 місяці (тобто більш ніж у 96 % пацієнтів необхідність у лікуванні нападів відсутня).

У 46 % і 38 % пацієнтів, які отримували остаточне стабільне лікування фебуксостатом відповідно в дозі 80 або 120 мг 1 раз на добу, спостерігалося повне зникнення первинного пальпованого тофусу від початку до останнього візиту.

Дослідження FOCUS (TMX-01-005) було п'ятирічним, відкритим, мультицентровим, розширеним дослідженням безпеки фази 2, що проводилося за участю пацієнтів, які закінчили 4-тижневий прийом фебуксостату з подвійним сліпим дозуванням у випробуванні TMX-00-004. Дослідження включало 116 пацієнтів, які отримували спочатку фебуксостат 80 мг 1 раз на добу. Для 62 % пацієнтів для підтримки рівня сироваткової концентрації сечової кислоти менше 6,0 мг/дл корекція дози не була потрібна, а 38 % пацієнтів потребували корекції дози для досягнення остаточної стабільної концентрації.

Частка пацієнтів з рівнем сироваткової концентрації сечової кислоти менше 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент останнього візиту становила більше 80 % (81–100 %) для кожної з груп за дозою фебуксостату.

У фазі 3 клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників (5,0 %). Частота даних змін була схожа з такою при застосуванні алопуринолу (4,2 %) (див. розділ «Особливості застосування»). У довгострокових відкритих розширених дослідженнях у пацієнтів, які отримували фебуксостат (5,5 %) або алопуринол (5,8 %) протягом тривалого часу, відзначалося підвищення рівня ТТГ (> 5,5 мкМО/мл) (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Ефективність та безпека застосування АДЕНУРІКУ^® для профілактики і лікування при СЛП оцінювали в дослідженні FLORENCE (FLO-01). АДЕНУРІК^® продемонстрував найкращу і більш швидку дію відносно зниження рівня уратів у порівнянні з алопуринолом.

FLORENCE являло собою рандомізоване (1:1), подвійне сліпе, опорне дослідження фази III, проведене для порівняння АДЕНУРІКУ^® в дозуванні 120 мг один раз на добу і алопуринолу в дозуванні 200–600 мг на добу (середня добова доза алопуринолу [± стандартне відхилення]: 349,7 ± 112,90 мг) в умовах контролю концентрації сечової кислоти в сироватці. Вибрані пацієнти повинні були бути кандидатами для лікування алопуринолом або не мати доступу до расбурикази. Первинні кінцеві точки являли собою площу під кривою концентрації сечової кислоти в сироватці (AUC sUA_1-8) і зміну рівня креатиніну в сироватці (sC), з першого по восьмий день кожна.

До дослідження було включено 346 пацієнтів з гематологічними злоякісними новоутвореннями, які отримували хіміотерапію і мали середній/високий ступінь ризику розвитку СЛП. Середнє значення AUC sUA_1-8 (мг × ч/дл) було значно нижчим при прийомі АДЕНУРІКУ^® (514,0 ± 225,71 у порівнянні з 708,0 ± 234,42; середнє найменших квадратів для різниці: -196,794 [95 % довірчого інтервалу: -238,600; -154,988]; p < .0001). Крім того, середній сироватковий рівень сечової кислоти був значно нижчий при застосуванні АДЕНУРІКУ^®, починаючи з перших 24 годин лікування і в будь-який наступний момент часу. Статистично значимих відмінностей за середнім вмістом сироваткового креатиніну (%) між АДЕНУРІКОМ^® і алопуринолом не було

(-0,83 ± 26,98 порівняно з -4,92 ± 16,70 відповідно; середнє найменших квадратів для різниці: 4,0970 [95 % довірчого інтервалу: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). З урахуванням вторинних кінцевих точок, статистично значимих відмінностей за частотою розвитку лабораторно підтвердженого СЛП не було (8,1 % і 9,2 % для АДЕНУРІКУ^® і алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,875 [95 % довірчого інтервалу: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) і клініки синдрому розпаду пухлини не було (1,7 % і 1,2 % для АДЕНУРІКУ^® і алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,994 [95 % довірчого інтервалу: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Частота всіх ознак і симптомів, що виникли під час лікування, а також побічних реакцій, становила 67,6 % порівняно з 64,7 % і 6,4 % порівняно з 6,4 % для АДЕНУРІКУ^® і алопуринолу відповідно. У дослідженні FLORENCE АДЕНУРІК^® продемонстрував найкращу і більш швидку дію щодо зниження рівня сечової кислоти в сироватці порівняно з алопуринолом. Дані щодо порівняння АДЕНУРІКУ^® і расбурикази на даний час відсутні. Ефективність та безпека фебуксостату не були встановлені для пацієнтів з гострим тяжким СЛП, наприклад пацієнтів, у яких інші види терапії для зниження уратів не діють.

Фармакокінетика.

У здорових добровольців максимальна концентрація у плазмі (С_max) та площа під кривою (AUC) збільшувалися пропорційно дозі після одноразового та багаторазового застосування фебуксостату у дозах від 10 мг до 120 мг. При дозах від 120 мг до 300 мг збільшення AUC було більшим, ніж пропорційно дозі. При застосуванні доз 10–240 мг кожні 24 години накопичення фебуксостату не відмічалося. Передбачуваний середній термінальний період напіввиведення (t_1/2) фебуксостату становив приблизно 5–8 годин. Був проведений популяційний аналіз фармакокінетики/фармакодинаміки за даними, отриманими за участю 211 пацієнтів з гіперурикемією і подагрою, які застосовували АДЕНУРІК^® в дозах 40–240 мг 1 раз на добу. В цілому отримані значення фармакокінетичних параметрів відповідають таким у здорових добровольців, які, отже, є хорошою моделлю для оцінки фармакокінетики/фармакодинаміки препарату у пацієнтів з подагрою.

Всмоктування. Фебуксостат швидко (t_max (час досягнення максимальної концентрації) 1,0–1,5 години) і добре (принаймні 84 %) всмоктується. При одноразовому та багаторазовому застосуванні фебуксостату перорально у дозах 80 мг або 120 мг 1 раз на добу С_max відповідно становить 2,8–3,2 мкг/мл та 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютну біодоступність таблеток фебуксостату не аналізували. При багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг 1 раз на добу або при одноразовому застосуванні у дозі 120 мг у поєднанні з жирною їжею С_max зменшувалася на 49 % та 38 %, а AUC – на 18 % та 16 % відповідно. Однак це не супроводжувалося клінічно значущими змінами ступеня зменшення рівня сечової кислоти у сироватці крові (при багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг). Таким чином АДЕНУРІК^® можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Розподіл. Передбачуваний об’єм розподілу у рівноважному стані (V_ss/F) для фебуксостату змінюється від 29 до 75 л після перорального застосування у дозі 10–300 мг. Ступінь зв’язування фебуксостату з білками плазми крові (головним чином з альбуміном) становить 99,2 % і не змінюється при підвищенні дози з 80 мг до 120 мг. Для активних метаболітів фебуксостату ступінь зв’язування з білками плазми крові коливається від 82 до 91 %.

Метаболізм. Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон’югації за участю уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (УДФ-глюкуронілтрансферази) та окиснення за участю ферментів системи цитохрому Р 450 (CYP). Усього ідентифіковано 4 фармакологічно активних гідроксильних метаболіти фебуксостату; 3 з них були виявлені у плазмі людини. Дослідження in vitro на мікросомах печінки людини засвідчили, що ці окиснені метаболіти утворюються переважно під дією CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 або CYP2С9, тоді як фебуксостату глюкуронід утворюється головним чином під дією УДФ-глюкуронілтрансферази 1А1, 1А8 та 1А9.

Виведення. Фебуксостат виводиться з організму через печінку та нирками. Після перорального застосування ¹⁴С-фебуксостату у дозі 80 мг приблизно 49 % виводилося із сечею у вигляді незміненого фебуксостату (3 %), ацилглюкуроніду діючої речовини (30 %), відомих окиснених метаболітів та їх кон’югатів (13 %) та інших невідомих метаболітів (3 %). Крім ниркової екскреції, приблизно 45 % дози виводилося з калом у вигляді незміненого фебуксостату (12 %), ацилглюкуроніду діючої речовини (1 %), відомих окиснених метаболітів та їх кон’югатів (25 %) та інших невідомих метаболітів (7 %).

Ниркова недостатність.

При багаторазовому застосуванні АДЕНУРІКУ^® у дозі 80 мг не було відмічено змін С_max фебуксостату у пацієнтів з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середня загальна AUC фебуксостату збільшувалася приблизно у 1,8 раза: від 7,5 мкг × година/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 13,2 мкг × година/мл у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. C_max та AUC активних метаболітів підвищувалися у 2 і 4 рази відповідно. Проте пацієнтам з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня корекція дози лікарського засобу не потрібна.

Печінкова недостатність.

При багаторазовому застосуванні АДЕНУРІКУ^® у дозі 80 мг не було відмічено суттєвих змін С_max та AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів з легкою (клас А за шкалою Чайлда–П’ю) та помірною (клас В за шкалою Чайлда–П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Дослідження лікарського засобу у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) не проводилося.

Вік.

При багаторазовому пероральному застосуванні АДЕНУРІКУ^® не було відмічено суттєвих змін AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями.

Стать.

При багаторазовому пероральному застосуванні АДЕНУРІКУ^® С_max та AUC фебуксостату у жінок були на 24 % та 12 % вищими відповідно, ніж у чоловіків. Однак С_max та AUC, скориговані за масою тіла, були схожі для обох груп, тому зміна дози фебуксостату залежно від статі не потрібна.

Клінічні характеристики.

Показання.

АДЕНУРІК^® 80 мг та АДЕНУРІК^® 120 мг:

Лікування хронічної гіперурикемії при захворюваннях, що супроводжуються відкладанням кристалів уратів, у тому числі при наявності тофусів та/або подагричного артриту в даний час чи в анамнезі.

АДЕНУРІК^® 120 мг:

Лікування та профілактика гіперурикемії у дорослих пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком синдрому лізису пухлини (СЛП).

АДЕНУРІК^® показаний дорослим пацієнтам.

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої іншої допоміжної речовини препарату, зазначеної у розділі «Склад».

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Меркаптопурин/азатіоприн.

Відповідно до механізму своєї дії фебуксостат пригнічує ксантиноксидазу, тому супутнє застосування не рекомендується. Пригнічення ксантиноксидази може призводити до підвищення концентрації обох препаратів у плазмі, що може викликати токсичну реакцію. Дослідження взаємодії фебуксостату з препаратами, що метаболізуються ксантиноксидазою, не проводилися.

Дослідження взаємодії фебуксостату під час цитотоксичної хіміотерапії не проводилися. У ході опорного дослідження пацієнтам із СЛП з декількома режимами хіміотерапії призначався фебуксостат у дозі 120 мг, включаючи моноклональні антитіла. Однак під час цього дослідження взаємодії лікарський препарат–лікарський препарат і лікарський препарат–захворювання не досліджувалися. Тому можливість взаємодії з будь-якими цитотоксичними препаратами, що сумісно призначаються, виключати не можна.

Розиглітазон/субстрати CYP2C8

Фебуксостат є слабким інгібітором CYP2C8 in vitro. В ході дослідження у здорових добровольців паралельне застосування 120 мг фебуксостату 1 раз на добу та одноразової перорально прийнятої дози розиглітазону 4 мг не впливало на фармакокінетику розиглітазону і його метаболіту N-дезметилрозиглітазону, що демонструє, що фебуксостат не пригнічує фермент CYP2C8 in vivo. Таким чином, одночасне введення фебуксостату і розиглітазону або інших субстратів CYP2C8 не вимагає корекції дози для цих препаратів.

Теофілін.

Проведено дослідження взаємодії фебуксостату за участю здорових добровольців для оцінки впливу пригнічення ксантиноксидази на збільшення рівня теофіліну в циркулюючій крові, що спостерігалося з іншими інгібіторами ксантиноксидази. Результати дослідження показали, що при одночасному застосуванні фебуксостату у дозі 80 мг та теофіліну у дозі 400 мг не було жодних фармакокінетичних взаємодій або впливу на безпеку теофіліну. Таким чином, фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно із теофіліном без особливих застережень. Даних щодо дози фебуксостату 120 мг немає.

Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації.

Метаболізм фебуксостату залежить від активності ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази. Лікарські засоби, що пригнічують процес глюкуронізації, наприклад НПЗЗ та пробенецид, теоретично можуть впливати на виведення фебуксостату. У здорових добровольців при одночасному застосуванні фебуксостату та напроксену по 250 мг 2 рази на добу спостерігалося посилення дії фебуксостату (C_max (максимальна концентрація) становить 28 %, AUC (площа під кривою) – 41 %, t_1/2 (період напіввиведення) – 26 %). У ході клінічних досліджень застосування напроксену та інших НПЗЗ/ інгібіторів ЦОГ-2 не супроводжувалося клінічно значущим збільшенням побічних реакцій.

Фебуксостат можна одночасно застосовувати з напроксеном без зміни їх дози.

Індуктори глюкуронізації.

Потужні індуктори ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази можуть посилювати метаболізм та зменшувати ефективність фебуксостату. У пацієнтів, які застосовують потужні індуктори глюкуронізації, рекомендується контролювати рівень сечової кислоти у плазмі через 1–2 тижні одночасної терапії. При відміні індуктора глюкуронізації можливе підвищення рівня фебуксостату у плазмі.

Колхіцин/індометацин/гідрохлоротіазид/варфарин.

Фебуксостат можна одночасно застосовувати з колхіцином або індометацином без зміни дози препаратів.

Також не потрібно змінювати дозу фебуксостату при одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом.

Одночасне застосування фебуксостату з варфарином не вимагає зміни дози останнього. Застосування у здорових добровольців фебуксостату (80 мг або 120 мг один раз на добу) з варфарином не впливає на фармакокінетику останнього. Одночасне застосування з фебуксостатом також не впливало на МНО та активність фактора VІІ.

Дезипрамін/субстрати CYP2D6.

За даними, отриманими in vitro, фебуксостат є слабким інгібітором CYP2D6. У ході досліджень за участю здорових добровольців, які отримували 120 мг АДЕНУРІКУ^® 1 раз на добу, спостерігалося збільшення AUC дезипраміну (субстрат CYP2D6) на 22 %, що свідчить про слабку пригнічувальну дію фебуксостату на фермент CYP2D6 in vivo.

Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостату та субстратів CYP2D6 немає необхідності змінювати їх дози.

Антацидні засоби.

При одночасному застосуванні з антацидами, що містять магнію гідроксид та алюмінію гідроксид, відмічається затримка всмоктування фебуксостату (приблизно на 1 годину) та зменшення С_max на 32 %, однак AUC фебуксостату суттєво не змінюється, тому фебуксостат можна застосовувати із антацидними засобами.

Особливості застосування.

Серцево-судинні захворювання.

Лікування хронічної гіперурикемії

Фебуксостат не рекомендується застосовувати пацієнтам з ішемічною хворобою серця або застійною серцевою недостатністю.

У дослідженнях APEX та FACT у загальній групі фебуксостату порівняно з групою алопуринолу повідомлялося про збільшення кількості порушень з боку серцево-судинної системи (Anti-Platelet Trialists’ Collaboration (APTC)) (визначення кінцевих точок у групі сумісного аналізу антитромбоцитарної терапії (APTC), у т. ч. з летальним наслідком у зв’язку з серцево-судинним захворюванням, інфаркту міокарда без летального наслідку, інсульту без летального наслідку) (1,3 порівняно із 0,3 випадків на 100 пацієнто-років), на відміну від дослідження CONFIRMS (див. розділ «Фармакодинаміка» для детального опису дослідження). Частота порушень з боку серцево-судинної системи (APTC), про які повідомлялося у комбінованих дослідженнях фази 3 (дослідження APEX, FACT та CONFIRMS), становила 0,7 порівняно із 0,6 випадків на 100 пацієнто-років. В рамках довгострокових широкомасштабних досліджень частота серцево-судинних порушень, про які повідомлялося, становила 1,2 та 0,6 випадків на 100 пацієнто-років для фебуксостату та алопуринолу відповідно. Відмінності не були статистично достовірні, причинно-наслідковий зв’язок між вказаними порушеннями та застосуванням фебуксостату був відсутній. Факторами ідентифікованого ризику у таких пацієнтів були виявлені захворювання, що виникли в результаті атеросклерозу та/або інфаркту міокарда або застійної серцевої недостатності, в анамнезі.

Профілактика і лікування гіперурикемії у пацієнтів із ризиком розвитку СЛП

Пацієнти, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП та застосовують АДЕНУРІК^®, при наявності клінічних показань знаходяться під наглядом кардіолога.

Алергія/гіперчутливість на лікарські засоби.

У межах постмаркетингового нагляду були рідкісні повідомлення про серйозні алергічні реакції/реакції гіперчутливості, у тому числі загрозливого для життя синдрому Стівенса–Джонсона, токсичного епідермального некролізу та гострих анафілактичних реакцій/шоку. У більшості випадків такі реакції спостерігалися протягом першого місяця застосування фебуксостату. У кількох, але не у всіх пацієнтів спостерігалися порушення ниркової функції та/або гіперчутливість до алопуринолу в анамнезі. Тяжкі реакції гіперчутливості, у тому числі реакції, що супроводжуються еозинофілією і системними симптомами (DRESS-синдром), в деяких випадках були пов'язані з лихоманкою, гематологічною, нирковою або печінковою недостатністю.

Пацієнти повинні бути проінформовані про ознаки та симптоми гіперчутливості/алергії, а також за ними слід спостерігати щодо розвитку таких реакцій. При появі серйозних алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості, синдрому Стівенса–Джонсона в тому числі, застосування фебуксостату треба негайно припинити, оскільки раннє припинення застосування покращує прогноз. Якщо у пацієнта розвинулася алергічна реакція/реакція гіперчутливості, у тому числі синдром Стівенса–Джонсона, та гострі анафілактичні реакції/шок, то повторне призначення фебуксостату протипоказано.

Загострення (напад) подагри.

Лікування фебуксостатом слід розпочинати тільки у період після загострення хвороби. Фебуксостат може спровокувати напад подагри на початку лікування за рахунок зміни рівня сечової кислоти у сироватці через вихід уратів із депо. На початку лікування фебуксостатом рекомендується призначити нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) або колхіцин на термін не менше 6 місяців для профілактики нападів подагри.

При розвитку нападу подагри на тлі застосування фебуксостату лікування продовжують. Одночасно проводять відповідну індивідуальну терапію загострення подагри. При тривалому застосуванні фебуксостату частота та тяжкість нападів подагри зменшуються.

Відкладення ксантинів.

У пацієнтів з прискореним утворенням уратів (наприклад, на тлі злоякісних новоутворень та їх лікування або при синдромі Леша-Ніхана) можливе суттєве збільшення абсолютної концентрації ксантинів у сечі, що у рідкісних випадках супроводжується їх відкладенням у сечовивідних шляхах. Цього не спостерігалося в опорному клінічному дослідженні АДЕНУРІКУ^® при СЛП. Через обмеженість досвіду застосування фебуксостат не показаний пацієнтам при синдромі Леша–Ніхана.

Меркаптопурин/азатіоприн.

Фебуксостат не рекомендується застосовувати пацієнтам, які одночасно отримують меркаптопурин/азатіоприн.

Якщо комбінації не можна уникнути, стан пацієнтів слід ретельно контролювати. Рекомендується зниження дози меркаптопурину або азатіоприну для уникнення можливих гематологічних ефектів.

Пацієнти, які перенесли трансплантацію органів.

Досвіду застосування фебуксостату цій категорії пацієнтів немає, тому застосування препарату не показано.

Теофілін.

Одноразове одночасне застосування фебуксостату у дозі 80 мг та теофіліну у дозі 400 мг не показало жодних фармакокінетичних взаємодій. Фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно із теофіліном без ризику підвищення концентрацій теофіліну у плазмі. Даних щодо дози фебуксостату 120 мг немає.

Захворювання печінки.

У ході комбінованої фази 3 клінічних досліджень у 5,0 % пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників, тому рекомендується перевіряти функціональні печінкові показники до призначення фебуксостату та під час лікування при наявності показань.

Захворювання щитовидної залози.

У 5,5 % пацієнтів, які отримували фебуксостат протягом тривалого часу, спостерігалося підвищення показника ТТГ (> 5,5 мкМО/мл) під час довгострокових відкритих розширених досліджень. Тому лікарський засіб слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функції щитовидної залози.

Лактоза.

Лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози/галактози препарат не показаний.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Обмежений досвід застосування фебуксостату під час вагітності свідчить про відсутність несприятливого впливу на перебіг вагітності та здоров’я плода/новонародженого. У ході досліджень на тваринах не було помічено його прямого або непрямого побічного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода та перебіг пологів. Потенційний ризик для людини невідомий. Фебуксостат не слід застосовувати під час вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає фебуксостат у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показали, що фебуксостат проникає у грудне молоко та виявляє негативний вплив на розвиток новонароджених, яких годують цим молоком. Ризик потрапляння препарату в грудне молоко не може бути виключений. Фебуксостат не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність

Дослідження фертильності на тваринах при застосуванні у дозі 48 мг/кг/добу не виявили залежності побічних реакцій від дози. Дія АДЕНУРІКУ^® на репродуктивну функцію людини невідома.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Були повідомлення про розвиток сонливості, запаморочення, парестезій та порушення чіткості зору на тлі застосування фебуксостату. Тому пацієнтам, які застосовують АДЕНУРІК^®, рекомендується бути обережним при керуванні автотранспортними засобами та роботі з іншими механізмами до того часу, поки вони не будуть впевнені у відсутності вищезазначених побічних реакцій.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Подагра.

Рекомендована доза АДЕНУРІКУ^® становить 80 мг 1 раз на добу перорально, незалежно від прийому їжі. Якщо концентрація сечової кислоти в сироватці крові перевищує 6 мг/дл (357 мкмоль/л) після 2–4 тижнів лікування, слід розглянути підвищення дози АДЕНУРІКУ^® до 120 мг 1 раз на добу. Ефект лікарського засобу виявляється досить швидко, що робить можливим повторне визначення концентрації сечової кислоти через 2 тижні. Метою лікування є зменшення концентрації сечової кислоти у сироватці та підтримка її на рівні менше 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Тривалість профілактики нападів подагри рекомендована не менше 6 місяців.

Синдром лізису пухлини (СЛП).

Рекомендована доза АДЕНУРІКУ^® становить 120 мг один раз на добу перорально, незалежно від прийому їжі.

Застосування АДЕНУРІКУ^® слід розпочинати за два дні до початку цитотоксичної терапії і продовжувати щонайменше 7 діб; однак тривалість терапії можна подовжити до 9 діб відповідно до тривалості хіміотерапії та клінічної оцінки.

Пацієнти літнього віку.

Для цієї категорії пацієнтів корекція дози не потрібна.

Ниркова недостатність.

У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) ефективність та безпеку лікарського засобу вивчено недостатньо. Пацієнтам із порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня корекція дози не потрібна.

Печінкова недостатність.

Дослідження ефективності та безпеки фебуксостату у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) не проводилося.

Подагра. При порушенні функції печінки легкого ступеня рекомендована доза становить 80 мг. Досвід застосування лікарського засобу при порушенні функції печінки помірного ступеня обмежений.

Синдром лізису пухлини (СЛП). Із опорного дослідження фази III (FLORENCE) були виключені тільки суб’єкти із печінковою недостатністю тяжкого ступеня. Для пацієнтів, які були включені в дослідження, корекція дози у зв’язку із станом функцій печінки не потрібна.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

АДЕНУРІК^® застосовується перорально, незалежно від прийому їжі.

Діти.

Безпека та ефективність застосування АДЕНУРІКУ^® дітям віком до 18 років не встановлені. Дані щодо застосування відсутні.

Передозування.

У разі передозування показана симптоматична та підтримуюча терапія.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки.

Найчастішими побічними реакціями у клінічних дослідженнях (4072 пацієнти, що застосовували дозу від 10 мг до 300 мг) та в процесі постмаркетингового нагляду у пацієнтів з подагрою були загострення (напади) подагри, порушення функції печінки, діарея, нудота, головний біль, висипання та набряки. Ці побічні реакції мали у більшості випадків легкий або середній ступінь тяжкості. Під час постмаркетингового нагляду були повідомлення про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, деякі з них супроводжувалися системними реакціями.

У нижченаведеній таблиці зазначено побічні реакції, які виникають при застосуванні фебуксостату пацієнтами та класифіковані таким чином: часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) та рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000). Частота розвитку ґрунтується на дослідженнях та постмаркетинговому досвіді щодо пацієнтів із подагрою.

У кожній групі за частотою розвитку побічні реакції представлено у порядку зменшення ступеня тяжкості.

Таблиця 2. Побічні реакції, що спостерігалися у фазі 3 комбінованих розширених довгострокових досліджень та в період постмаркетингового спостереження у пацієнтів із подагрою.

* Побічні реакції, що спостерігалися в межах постмаркетингового спостереження.

** Діарея та відхилення результатів функціональних проб печінки від норми, які вимагали терапії, що спостерігалися в дослідженнях фази 3, розвивалися частіше у пацієнтів, які отримували супутню терапію колхіцином.

*** Див. розділ «Фармакодинаміка» щодо частоти загострень (нападів) подагри, що спостерігалися у фазі 3 індивідуальних рандомізованих контрольованих досліджень.

Опис окремих побічних реакцій.

У межах постмаркетингового нагляду були повідомлення про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, у тому числі синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та анафілактичні реакції/шок. Синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз характеризується прогресуючим шкірним висипанням з бульозним ураженням шкіри або слизових оболонок та подразненням слизової оболонки очей. Реакції гіперчутливості на фебуксостат можуть проявлятися такими симптомами: шкірними реакціями, що характеризуються інфільтрованими макуло-папульозними висипаннями, генералізованими або ексфоліативними висипаннями, а також ураженнями шкіри, набряком обличчя, гарячкою, гематологічними порушеннями, такими як тромбоцитопенія та еозинофілія, та ураженням окремих органів або кількох органів (печінка та нирки, у тому числі тубулоінтерстиціальний нефрит).

Загострення (напади) подагри зазвичай спостерігалися невдовзі після початку лікування та протягом перших місяців лікування. Частота нападів подагри знижувалася з часом. При застосуванні фебуксостату рекомендується профілактика гострих нападів подагри.

Синдром лізису пухлин (СЛП)

Резюме профілю безпеки

В ході рандомізованого, подвійного сліпого опорного дослідження фази 3 FLORENCE (FLO-01), у якому порівнювали фебуксостат та алопуринол (346 пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП), тільки у 22 (6,4 %) пацієнтів спостерігалися побічні реакції, а саме у 11 (6,4 %) пацієнтів у кожній групі лікування. Більшість побічних реакцій були легкого або помірного ступеня.

У цілому в ході дослідження FLORENCE будь-яких додаткових підозр щодо безпеки застосування АДЕНУРІКУ^® пацієнтам із подагрою не було, за винятком нижчезазначених трьох побічних реакцій (див. табл. 2).

Порушення з боку серцевої системи.

Нечасто: блокада лівої ніжки пучка Гіса, синусова тахікардія.

Порушення з боку судинної системи.

Нечасто: кровотечі

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу відіграють важливу роль. Це дає змогу продовжувати спостереження за співвідношенням користь/ризик стосовно даного лікарського засобу. Працівників охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Спеціальні умови зберігання не вимагаються. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 2 або по 4, або по 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Менаріні-Фон Хейден ГмбХ.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Лейпцігер штрасе 7-13, 01097 Дрезден, Німеччина.

Заявник.

Менаріні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.

Місцезнаходження заявника.

1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.