ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
Туліксон-ТЗ 1125 мг
(Tulixone-TZ 1125 mg)
Склад:
діючі речовини: сеftriaxone, tazobactam;
1 флакон містить цефтриаксону натрію еквівалентно цефтриаксону 1,0 г, тазобактаму натрію еквівалентно тазобактаму 0,125 г.
Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: кристалічний порошок від білого до жовто-оранжевого кольору.
Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування. Інші бета-лактамні антибіотики. Цефалоспорини третього покоління. Цефтриаксон, комбінації. Код АТX J01D D54.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
«Туліксон-ТЗ 1125 мг» – антибактеріальний лікарський засіб, фіксована комбінація цефалоспоринового антибіотика третього покоління для парентерального застосування – цефтриаксону натрію та інгібітору бета-лактамаз – тазобактаму натрію.
Цефтриаксон – парентеральний цефалоспориновий антибіотик ІІІ покоління з пролонгованою дією. Бактерицидна активність цефтриаксону зумовлена пригніченням синтезу клітинних мембран. Цефтриаксон активний як in vitro відносно більшості грамнегативних і грампозитивних мікроорганізмів. Цефтриаксон стійкий до більшості b-лактамаз (як пеніциліназ, так і цефалоспориназ) грампозитивних і грамнегативних бактерій. Цефтриаксон активний відносно таких мікроорганізмів in vitro:
Грампозитивні аероби: Staphylococcus aureus (метициліночутливий), коагулазонегативні стафілококи, Streptococcus pyogenes (β-гемолітичний, група А), Streptococcus agalactiae (β-гемолітичний, група В), більшість інших видів β-гемолітичних стрептококів, Streptococci групи viridans, Streptococcus pneumoniae.
Примітка. Стійкі до метициліну Staphylococcus spp. резистентні до цефалоспоринів, у тому числі до цефтриаксону. Також Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium та Listeria monocytogenes проявляють стійкість до цефтриаксону.
Грамнегативні аероби: Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter anitratus (головним чином A. baumanii)*, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus (в тому числі C. amalonaticus), Citrobacter freundii*, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes*, Enterobacter cloacae, Enterobacter spp. (інші)*, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**, Moraxella catarrhalis (раніше називалися Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella spp. (інші), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri*, Proteus vulgaris*, Pseudomonas fluorescens*, Pseudomonas spp. (інші) *, Providentia rettgeri*, Providentia spp. (інші), Salmonella typhi, Salmonella spp. (нетифоїдні), Serratia marcescens*, Serratia spp. (інші) *, Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (інші).
* Деякі ізоляти цих видів стійкі до цефтриаксону, головним чином унаслідок утворення β-лактамаз, що кодуються хромосомами.
** Деякі ізоляти цих видів стійкі до цефтриаксону внаслідок утворення низки плазмідо-опосередкованих β-лактамаз.
Примітка. Багато зі штамів вищезазначених мікроорганізмів, які мають множинну стійкість до таких антибіотиків, як амінопеніциліни та уреїдопеніциліни, цефалоспорини першого та другого покоління, аміноглікозиди, є чутливими до цефтриаксону, за винятком клінічних штамів P.аeruginosa, стійких до цефтриаксону. Treponema pallidum чутлива до цефтриаксону in vitro і в дослідах на тваринах.
Анаероби: Bacteroides spp. (чутливі до жовчі)*, Clostridium spp. (крім С. difficile), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp. (інші), Gaffkia anaerobica (раніше називалася Peptococcus), Peptostreptococcus spp.
* Деякі ізоляти цих видів стійкі до цефтриаксону, головним чином внаслідок утворення
бета-лактамаз;
** Деякі ізоляти цих видів стійкі до цефтриаксону внаслідок утворення β-лактамаз.
Примітка. Багато зі штамів Bacteroides spp., які продукують b-лактамази (зокрема B. fragilis), стійкі до цефтриаксону. Стійкий Clostridium difficile.
Тазобактам – це інгібітор бета-лактамаз Річмойда Сайкеса ΙΙΙ класу: пеніцилінази та цефалоспоринази. Є похідною «пеніцилінового ядра», сульфон-пеніциланової кислоти. Тазобактам необоротно пригнічує більшість бета-лактамаз, що продукуються клінічно важливими грамнегативними та грампозитивними аеробними та анаеробними бактеріями, ковалентно зв’язуючись з їх ферментами. Зокрема тазобактам характеризується високим ступенем здатності до зв’язування з плазмідопосередкованими бета-лактамазами, які часто є причиною розвитку резистентності до пеніцилінових та цефалоспоринових антибіотиків.
Тазобактам не пригнічує активність ферментів класу А.
Крім того, тазобактам не пригнічує активність бета-лактамаз, таких як:
- ферменти бета-лактамази типу AmpC (продукуються ентеробактеріями);
- карбапенемази на основі серину (наприклад карбапенемази, що продукуються Klebsiella pneumoniae);
- метало-бета-лактамази (наприклад, метало-бета-лактамаза Нью-Делі);
- бета-лактамази Емблера класу D (окса-карбапенемази).
Фармакокінетика.
Всмоктування.
Внутрішньом’язове введення
Після внутрішньом’язової ін’єкції середній піковий рівень цефтриаксону у плазмі крові становить приблизно половину від такого, що спостерігається після внутрішньовенного введення еквівалентної дози. Максимальна концентрація у плазмі крові після одноразового внутрішньом’язового введення 1 г препарату становить 81 мг/л та досягається через 2–3 години після введення. Площа під кривою «концентрація – час» у плазмі крові після внутрішньом’язового введення дорівнює такій після внутрішньовенного введення еквівалентної дози.
Внутрішньовенне введення
Після внутрішньовенного болюсного введення цефтриаксону у дозі 500 мг і 1 г середній піковий рівень цефтриаксону у плазмі крові становить приблизно 120 і 200 мг/л відповідно. Після внутрішньовенних інфузій цефтриаксону у дозі 500 мг, 1 г і 2 г рівень цефтриаксону у плазмі крові становить приблизно 80, 150 і 250 мг/л відповідно.
Розподіл.
Об’єм розподілу цефтриаксону становить 7–12 л. Концентрації, що набагато перевищують мінімальні пригнічувальні концентрації для більшості значущих збудників інфекцій, виявляються у тканинах, включаючи легені, серце, жовчовивідні шляхи, печінку, мигдалики, середнє вухо та слизову носа, кістки, а також спинномозкову, плевральну та синовіальну рідини, секрет простати. Збільшення середньої пікової концентрації у плазмі крові на 8–15 % (Cmax) спостерігалося при повторному введенні; рівноважний стан досягався у більшості випадків протягом 48–72 годин залежно від шляху введення.
Проникнення в окремі тканини
Цефтриаксон проникає в оболонки головного мозку. Проникнення більш виражене при запаленні оболонок головного мозку. Середня пікова концентрація цефтриаксону у спинномозковій рідині у пацієнтів з бактеріальним менінгітом становить до 25 % від такої у плазмі порівняно з 2 % у пацієнтів без запалення оболонок головного мозку. Пікові концентрації цефтриаксону в спинномозковій рідині досягаються приблизно через 4–6 годин після внутрішньовенної ін’єкції. Цефтриаксон проходить через плацентарний бар’єр, а також в малих концентраціях виявляється у грудному молоці (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Зв’язування з білками
Цефтриаксон оборотно зв’язується з альбуміном. Зв’язування із білками плазми становить близько 95 % при концентрації у плазмі крові менше 100 мг/л. Зв’язування є насичуваним, і ступінь зв’язування зменшується зі зростанням концентрації (до 85 % при концентрації у плазмі крові 300 мг/л).
Біотрансформація
Цефтриаксон не піддається системному метаболізму, а перетворюється у неактивні метаболіти під дією кишкової флори.
Виведення
Загальний плазмовий кліренс цефтриаксону (зв’язаного і незв’язаного) становить 10–22 мл/хв. Нирковий кліренс становить 5–12 мл/хв. 50–60 % цефтриаксону виводиться у незміненому вигляді нирками, в першу чергу шляхом гломерулярної фільтрації, 40–50 % – у незміненому вигляді з жовчю. Період напіввиведення цефтриаксону у дорослих становить близько 8 годин.
Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю
У хворих з порушенням функцій нирок або печінки фармакокінетика цефтриаксону змінюється незначною мірою, відзначається лише незначне збільшення періоду напіввиведення (менше ніж у 2 рази), навіть у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок.
Відносно помірне збільшення періоду напіввиведення при порушенні функції нирок пояснюється компенсаторним збільшенням позаниркового кліренсу у результаті зменшення зв’язування з білками і відповідним збільшенням позаниркового кліренсу загального цефтриаксону.
У пацієнтів з порушенням функції печінки період напіввиведення цефтриаксону не збільшується у зв’язку з компенсаторним збільшенням ниркового кліренсу. Це відбувається також у результаті збільшення вільної фракції цефтриаксону у плазмі крові, що сприяє парадоксальному збільшенню загального кліренсу препарату зі збільшенням об’єму розподілу паралельно до такого загального кліренсу.
Пацієнти літнього віку
У пацієнтів віком від 75 років середній період напіввиведення зазвичай у 2–3 рази вищий, ніж у дорослих молодого віку.
Діти
Період напіввиведення цефтриаксону подовжений у новонароджених віком до 14 днів. Рівень вільного цефтриаксону може надалі зростати у результаті дії таких факторів, як зменшення клубочкової фільтрації і порушення зв’язування з білками. У дітей період напіввиведення менший, ніж у новонароджених або дорослих.
Плазмовий кліренс і об’єм розподілу загального цефтриаксону вищі у дітей, ніж у дорослих.
Лінійність/нелінійність
Фармакокінетика цефтриаксону є нелінійною, і всі основні фармакокінетичні параметри, за винятком періоду напіввиведення, залежать від дози і зменшуються меншою мірою, ніж пропорційно до дози. Нелінійність спостерігається у результаті насичення зв’язування з білками плазми крові, і тому для загального цефтриаксону це спостерігається у плазмі крові, а для вільного (незв’язаного) – ні.
Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємозв’язок
Як і в інших бета-лактамів, фармакокінетичний/фармакодинамічний індекс, який демонструє найкращу кореляцію з ефективністю in vivo, є відсотком інтервалу дозування, при якому незв’язана концентрація залишається вище мінімальної інгібуючої концентрації цефтриаксону для окремих цільових видів (тобто %T > мінімальної інгібуючої концентрації).
Клінічні характеристики.
Показання.
Ø Інфекції нижніх відділів дихальних шляхів;
Ø гострий бактеріальний отит середнього вуха;
Ø інфекції шкіри і м’яких тканин;
Ø ускладнені інфекції сечовивідних шляхів;
Ø інфекції кісток і суглобів;
Ø гонорея;
Ø септицемія;
Ø інфекції органів черевної порожнини;
Ø менінгіт.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до активних речовин або до інгібіторів бета-лактамази, або до антибіотиків, які належать до груп цефалоспоринів та пеніцилінів. За наявності у хворого підвищеної чутливості до пеніциліну слід врахувати можливість перехресної алергічної реакції.
Наявність в анамнезі тяжких реакцій гіперчутливості (наприклад, анафілактичних реакцій) до будь-якого іншого типу бета-лактамних антибактеріальних засобів (пеніцилінів, монобактамів та карбапенемів); захворювання травного тракту в анамнезі, особливо неспецифічний виразковий коліт, ентерит або коліт, пов’язаний із застосуванням антибактеріальних препаратів.
Цефтриаксон протипоказаний:
недоношеним новонародженим віком ≤ 41 тиждень з урахуванням терміну внутрішньоутробного розвитку (гестаційний вік + вік після народження)*;
доношеним новонародженим (віком ≤ 28 днів):
- із гіпербілірубінемією, жовтяницею, гіпоальбумінемією або ацидозом, оскільки при таких станах зв’язування білірубіну, імовірно, порушене*;
- які потребують (або очікується, що потребуватимуть) внутрішньовенного введення препаратів кальцію або інфузій кальцієвмісних розчинів, оскільки існує ризик утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).
* У дослідженнях іn vitro було показано, що цефтриаксон може витісняти білірубін зі зв’язку з альбуміном сироватки крові, що спричиняє ризик розвитку білірубінової енцефалопатії у таких пацієнтів.
Перед внутрішньом’язовим введенням цефтриаксону слід обов’язково виключити наявність протипоказань до застосування лідокаїну, якщо його застосовують як розчинник (див. розділ «Особливості застосування», а також інструкцію для медичного застосування лідокаїну, особливо протипоказання).
Розчини цефтриаксону, що містять лідокаїн, ніколи не слід вводити внутрішньовенно.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Не можна використовувати розчинники, які містять кальцій, такі як розчин Рінгера або розчин Хартмана, для розчинення цефтриаксону у флаконах або для розведення відновленого розчину для внутрішньовенного введення у зв’язку з імовірністю утворення преципітатів кальцієвих солей цефтриаксону. Виникнення преципітатів кальцієвих солей цефтриаксону також може відбуватися при змішуванні цефтриаксону з розчинами, які містять кальцій в одній інфузійній системі для внутрішньовенного введення. Цефтриаксон не можна одночасно вводити внутрішньовенно з розчинами, які містять кальцій, у тому числі з кальцієвмісними розчинами для тривалих інфузій, такими як розчини для парентерального харчування, за допомогою Y-подібної системи. Однак решті пацієнтів, крім новонароджених, цефтриаксон та кальцієвмісні розчини можна вводити послідовно, один після одного, якщо між інфузіями ретельно промити систему сумісною рідиною.
Описана невелика кількість летальних випадків у результаті утворення преципітатів кальцієвих солей цефтриаксону у легенях та нирках новонароджених. У деяких випадках венозні доступи та час введення цефтриаксону та кальцієвмісних розчинів були різні.
У дослідженнях іn vitro з використанням плазми пуповинної крові дорослих та новонароджених було показано, що новонароджені мають підвищений ризик утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Особливості застосування», «Побічні реакції», «Несумісність»).
Сумісне застосування препарату з пероральними антикоагулянтами може посилювати ефект антагоністу вітаміну К та ризик кровотечі. Рекомендується часто перевіряти міжнародне нормалізоване співвідношення та належним чином корегувати дозу антивітаміну К як під час, так і після терапії цефтриаксоном (див. розділ «Побічні реакції»).
Існують суперечливі дані щодо потенційного посилення токсичного впливу аміноглікозидів на нирки при їх застосуванні разом із цефалоспоринами. У таких випадках слід ретельно дотримуватися рекомендацій щодо моніторингу рівня аміноглікозидів (та функції нирок) у клінічній практиці.
Цефтриаксон не можна змішувати з амсакрином, ванкоміцином, флюконазолом і аміноглікозидами.
При одночасному застосуванні високих доз цефтриаксону і таких сильнодіючих діуретиків як фуросемід порушень функції нирок не спостерігалося.
Цефтриаксон не містить N-метилтіотетразольну групу, яка б могла спричинити непереносимість етанолу, а також кровотечі, властиві деяким іншим цефалоспоринам.
У дослідженні in vitro при застосуванні хлорамфеніколу у комбінації з цефтриаксоном спостерігалися антагоністичні ефекти. Клінічна значущість цих даних невідома.
Немає повідомлень про взаємодію між цефтриаксоном та продуктами для перорального прийому, які містять кальцій, та взаємодію між цефтриаксоном при внутрішньом’язовій ін’єкції і продуктами, які містять кальцій (внутрішньовенно або перорально).
У пацієнтів, які застосовують цефтриаксон, можливі хибнопозитивні результати тесту Кумбса.
Цефтриаксон, як і інші антибіотики, може спричиняти хибнопозитивні результати аналізу на галактоземію.
Подібним чином, при визначенні глюкози у сечі за допомогою неферментних методів результати можуть бути хибнопозитивними. З цієї причини у період застосування цефтриаксону слід визначати рівень глюкози у сечі за допомогою ферментних методів.
Бактеріостатичні засоби можуть впливати на бактерицидну дію цефалоспоринів.
Цефтриаксон може зменшувати ефективність гормональних пероральних контрацептивів. У зв’язку з цим рекомендується застосовувати додаткові (негормональні) методи контрацепції під час лікування та протягом 1 місяця після лікування.
Пробенецид не впливає на виведення цефтриаксону.
Алкоголь. При вживанні алкоголю під час курсу лікування та протягом 5 днів після лікування цефоперазоном відзначали такі реакції, як почервоніння обличчя, підвищену пітливість, головний біль, тахікардію. Після вживання алкоголю одразу після прийому цефтриаксону не спостерігалося ефектів, схожих на дію дисульфіраму (тетураму). Аналогічні реакції спостерігались і при застосуванні інших цефалоспоринів. Пацієнтам слід бути обережними при вживанні алкогольних напоїв під час лікування «Туліксоном-ТЗ 1125 мг». При використанні штучного харчування (перорального або парентального) розчини, що містять етанол, застосовувати не слід.
Особливості застосування.
Реакції гіперчутливості.
Як і при застосуванні інших цефалоспоринів, що містять цефтриаксон, повідомлялось про випадки анафілактичних реакцій (включаючи анафілактичний шок) з летальними наслідками, навіть якщо у докладному анамнезі немає відповідних відомостей.
Перед початком лікування слід встановити, чи є у пацієнта в анамнезі тяжкі реакції гіперчутливості до цефтриаксону, інших цефалоспоринів або інших типів бета-лактамних засобів. Слід з обережністю застосовувати цефтриаксон пацієнтам із наявністю в анамнезі нетяжкої гіперчутливості до інших бета-лактамних препаратів.
При виникненні алергічних реакцій лікарський засіб слід одразу відмінити та призначити відповідне лікування.
Імовірність анафілактичних реакцій підвищується у хворих на анафілаксію в анамнезі та у тих, хто страждає на реакції гіперчутливості до різних алергенів, з обережністю застосовувати пацієнтам зі схильністю до алергічних діатезів.
Зареєстровані випадки тяжких небажаних реакцій з боку шкіри (синдром Стівенса – Джонсона або синдром Лайєлла/ токсичний епідермальний некроліз); однак частота цих явищ невідома (див. розділ «Побічні реакції»).
Препарат може збільшувати протромбіновий час. У зв’язку з цим при підозрі на дефіцит вітаміну К необхідно визначати протромбіновий час.
Коліт/надмірний ріст нечутливих мікроорганізмів.
На тлі застосування практично всіх антибактеріальних препаратів, у тому числі і цефтриаксону та тазобактаму, можливе виникнення діареї, асоційованої з Clostridium difficile, від легкого ступеня до коліту з летальним наслідком. Антибактеріальні препарати змінюють нормальну флору товстого кишечнику, що призводить до надмірного росту Clostridium difficile. Clostridium difficile продукує токсини А та В, що сприяють розвитку діареї, асоційованої з Clostridium difficile. Штами Clostridium difficile, які надмірно продукують токсини, спричиняють підвищену захворюваність та летальність, оскільки ці інфекції можуть бути резистентними до антимікробних засобів та потребувати колектомії. Діарею, асоційовану з Clostridium difficile, необхідно виключити у всіх пацієнтів під час застосування антибіотиків. Необхідно зібрати детальний медичний анамнез, оскільки діарея, асоційована з Clostridium difficile, може виникати протягом 2 місяців після закінчення застосування антибактеріальних засобів.
Слід обміркувати припинення терапії препаратом та застосування відповідних засобів проти Clostridium difficile. Лікарські засоби, що пригнічують перистальтику, застосовувати не слід.
Як і при застосуванні інших антибактеріальних засобів, можуть виникати суперінфекції, спричинені нечутливими до препарату мікроорганізмами.
За клінічними показаннями слід призначити відповідну кількість рідини та електролітів, білкових добавок, антибіотикотерапію, до якої чутлива Clostridium difficile та хірургічне обстеження.
Протягом тривалого застосування цефтриаксону можливі труднощі у контролюванні нечутливих до препарату мікроорганізмів. У зв’язку з цим необхідний ретельний нагляд за пацієнтами. При виникненні суперінфекції необхідно вжити відповідні заходи.
Спектр антибактеріальної активності.
Цефтриаксон має обмежений спектр антибактеріальної активності і може бути непридатним для монотерапії при певних типах інфекції, крім випадків, коли збудник вже підтверджений (див. розділ ««Спосіб застосування та дози»). У разі виникнення полімікробних інфекцій, коли серед підозрюваних збудників є резистентні до цефтриаксону мікроорганізми, слід розглянути застосування додаткових антибіотиків.
Жовчнокам’яна хвороба.
У разі наявності на сонограмі тіней слід зважати на можливість утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону.
Затінення, що помилково вважалися жовчними каменями, спостерігалися на сонограмах жовчного міхура, і частота їх виникнення зростала при застосуванні цефтриаксону у дозі 1 г/добу та вище. Особливої обережності слід дотримуватися при застосуванні препарату дітям. Такі преципітати зникають після припинення терапії цефтриаксоном. У рідкісних випадках утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону супроводжувалося симптоматикою. У разі наявності симптомів рекомендується консервативне нехірургічне лікування, і лікар має прийняти рішення про припинення застосування препарату, спираючись на результати оцінки користі-ризику (див. розділ «Побічні реакції»).
Жовчний стаз.
У хворих, яким вводили цефтриаксон, описані поодинокі випадки панкреатиту, що розвинувся, можливо, внаслідок обструкції жовчовивідних шляхів. Більшість із таких пацієнтів мали фактори ризику застою у жовчовивідних шляхах, наприклад лікування в анамнезі, розвитку холестазу та утворення біліарного сладжу, такі як попередня значна терапія, тяжка хвороба та повне парентеральне харчування. Не можна виключати, що ініціюючим або додатковим фактором розвитку цього порушення може бути утворення у жовчних шляхах преципітатів внаслідок застосування цефтриаксону/тазобактаму.
Нирковокам’яна хвороба.
Зареєстровані випадки утворення ниркових каменів, що зникали після припинення застосування цефтриаксону (див. розділ «Побічні реакції»). У разі наявності симптомів слід зробити ультразвукове обстеження. Рішення щодо застосування препарату пацієнтам із наявністю в анамнезі ниркових каменів або гіперкальціурії приймає лікар, спираючись на результати оцінки користі-ризику.
Імуноопосередкована гемолітична анемія.
Випадки імуноопосередкованої гемолітичної анемії спостерігалась у пацієнтів, які отримували антибактеріальні засоби класу цефалоспоринів, у тому числі цефтриаксон. Випадки тяжкої гемолітичної анемії, у тому числі із летальними наслідками, були зареєстровані в період лікування цефтриаксоном як у дорослих, так і у дітей. Якщо під час застосування цефтриаксону у пацієнта виникає анемія, слід розглянути діагноз анемії, асоційованої із застосуванням цефалоспорину, та припинити застосування цефтриаксону до встановлення етіології захворювання.
Довготривале лікування.
При довготривалому лікуванні слід регулярно проводити розгорнутий аналіз крові.
Цефтриаксон не можна змішувати чи призначати одночасно з кальцієвмісними розчинами, навіть при введенні препаратів через різні інфузійні системи. Описані випадки виникнення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону у легенях та нирках новонароджених доношених та недоношених немовлят віком менше 1 місяця, що спричинило летальні наслідки, при одночасному введенні цефтриаксону та препаратів кальцію. Також повідомляли про випадки виникнення внутрішньосудинних преципітатів у пацієнтів інших вікових груп після одночасного застосування цефтриаксону з внутрішньовенними кальцієвмісними розчинами. Щонайменше одному із цих пацієнтів цефтриаксон та кальцій вводили у різний час та через різні внутрішньовенні інфузійні системи. У зв’язку з цим не можна застосовувати кальцієвмісні розчини для внутрішньовенного введення новонародженим та пацієнтам інших вікових груп щонайменше протягом 48 годин після введення останньої дози лікарського засобу «Туліксон-ТЗ 1125 мг» (див. розділ «Протипоказання»).
Не зареєстровано підтверджених випадків утворення внутрішньосудинних преципітатів, крім як у новонароджених, яким вводили цефтриаксон та кальцієвмісні розчини або будь-які інші кальцієвмісні препарати. У дослідженнях іn vitro було показано, що у новонароджених існує підвищений ризик утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону порівняно з пацієнтами інших вікових груп.
При застосуванні цефтриаксону пацієнтам будь-якого віку препарат не можна змішувати або вводити одночасно з будь-якими розчинами для внутрішньовенного введення, що містять кальцій, навіть при використанні різних інфузійних систем або введенні препаратів у різні інфузійні ділянки. Проте пацієнтам віком від 28 днів цефтриаксон та кальцієвмісні розчини можна вводити послідовно, один після одного, за умови введення препаратів через різні інфузійні системи у різні ділянки тіла або заміни чи ретельного промивання інфузійної системи між введенням цих засобів фізіологічним сольовим розчином, щоб запобігти утворенню преципітату. Пацієнтам, які потребують постійних інфузій кальцієвмісних розчинів для повного парентерального харчування (ППХ), медичні працівники можуть призначити альтернативні антибактеріальні засоби, застосування яких не пов’язане з подібним ризиком утворення преципітатів. Якщо застосування цефтриаксону пацієнтам, які потребують постійного харчування, визнано необхідним, розчини для ППХ та цефтриаксон можна вводити одночасно, але через різні інфузійні системи та у різні ділянки тіла. Також введення розчинів для ППХ можна призупинити на час інфузії цефтриаксону та промити інфузійні системи між введенням розчинів (див. розділи «Протипоказання», «Побічні реакції» та «Несумісність»).
Діти.
Цефтриаксон, що входить до складу препарату, може витісняти білірубін зі зв’язку з альбуміном сироватки крові. У зв’язку з цим застосування цефтриаксону протипоказано недоношеним та доношеним новонародженим з гіпербілірубінемією, яким загрожує ризик розвитку білірубінової енцефалопатії (див. розділ «Протипоказання»).
Тяжка ниркова та печінкова недостатність.
У випадку тяжкої ниркової та печінкової недостатності рекомендований ретельний клінічний моніторинг безпеки та ефективності лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Для хворих із порушеною функцією нирок, за умови нормальної функції печінки, дозу цефтриаксону/тазобактаму зменшувати не потрібно. При недостатності функції нирок (кліренс креатиніну нижче 10 мл/хв) необхідно, щоб добова доза цефтриаксону не перевищувала 2 г.
Для хворих із порушеною функцією печінки, за умови збереження функції нирок, дозу цефтриаксону/тазобактаму зменшувати немає необхідності.
У випадках одночасної наявності тяжкої патології печінки і нирок концентрацію цефтриаксону у сироватці крові необхідно регулярно контролювати. Для хворих, які перебувають на гемодіалізі, дозу препарату після проведення цієї процедури змінювати немає необхідності.
Слід проявляти обережність при застосуванні цефтриаксону хворим із нирковою недостатністю, які одночасно отримують аміноглікозиди та діуретики.
Вплив на результати серологічних досліджень.
У поодиноких випадках при лікуванні «Туліксоном-ТЗ 1125 мг» у хворих можуть відмічатися хибнопозитивні результати Кумбса. Як і інші антибіотики, «Туліксон-ТЗ 1125 мг» може спричиняти хибнопозитивний результат проби на галактоземію. Хибнопозитивні результати можуть бути отримані і при визначені глюкози у сечі, тому під час лікування «Туліксоном-ТЗ 1125 мг» глюкозурію, у разі необхідності, слід визначати лише ферментним методом.
Для хворих, які перебувають на гемодіалізі, дозу препарату після проведення цієї процедури змінювати немає необхідності, проте потрібно контролювати концентрацію препарату в сироватці крові, оскільки швидкість виведення у цих хворих може бути скорочена.
Натрій.
1 грам лікарського засобу містить 3,6 ммоль натрію. Це слід взяти до уваги, якщо пацієнт дотримується дієти із контрольованим вмістом натрію.
Застосування лідокаїну.
Якщо розчинник застосовують розчин лідокаїну, цефтриаксон можна вводити лише внутрішньом’язово. Перед введенням препарату слід обов’язково врахувати протипоказання до застосування лідокаїну, застереження та іншу відповідну інформацію, наведену у інструкції для медичного застосування лідокаїну (див. розділ «Протипоказання»). Розчин лідокаїну у жодному випадку не можна вводити внутрішньовенно.
Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище слід звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність.
Цефтриаксон проникає через плацентарний бар’єр. Дані щодо застосування цефтриаксону вагітним жінкам обмежені. Дослідження на тваринах не свідчать про безпосередній або опосередкований шкідливий вплив на ембріон/плід, пери- та постнатальний розвиток. У період вагітності, зокрема у І триместрі, цефтриаксон можна застосовувати, лише якщо користь перевищує ризик.
Годування груддю.
Цефтриаксон проникає у грудне молоко у низьких концентраціях, але при застосуванні препарату у терапевтичних дозах не очікується жодного впливу на грудних немовлят. Проте не можна виключати ризик розвитку діареї та грибкової інфекції слизових оболонок. Слід враховувати можливість сенсибілізації. Потрібно прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення/відмови від застосування цефтриаксону з урахуванням користі від грудного годування для дитини та користі від терапії для жінки.
Фертильність.
У дослідженнях репродуктивної функції не було виявлено ознак небажаного впливу на чоловічу або жіночу фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Немає даних щодо впливу цефтриаксону на швидкість реакції, але у разі виникнення запаморочення слід уникати керування транспортними засобами або роботи зі складними механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Застосовувати внутрішньовенно або внутрішньом’язово.
Дозування
Доза лікарського засобу залежить від тяжкості, чутливості, локалізації і типу інфекції, а також від віку і функції печінки та нирок пацієнта.
Нижченаведені дози є загальнорекомендованими для цих показань. В особливо тяжких випадках слід застосовувати найвищу дозу із рекомендованого діапазону.
Дорослі і діти віком від 12 років (≥ 50 кг): по 1–2 г (у перерахуванні на цефтриаксон) «Туліксону-ТЗ 1125 мг» 1 раз на добу (кожні 24 години). У тяжких випадках або при інфекціях, збудники яких мають лише помірну чутливість до препарату, добову дозу можна збільшувати до 4 г (у перерахуванні на цефтриаксон).
Показання у дорослих і дітей віком від 12 років (≥ 50 кг), що потребують особливих схем лікування:
Гострий середній отит
Може бути застосована одноразова внутрішньом’язова доза 1–2 г лікарського засобу «Туліксон-ТЗ 1125 мг» (у перерахуванні на цефтриаксон).
Деякі дані свідчать, що у випадку, коли стан пацієнта тяжкий або попередня терапія була неефективною, «Туліксон-ТЗ 1125 мг» може бути ефективним при внутрішньом’язовому введенні в дозі 1–2 г на добу протягом 3 днів.
Гонорея
Для лікування гонореї рекомендується призначати разову дозу 500 мг (у перерахуванні на цефтриаксон) внутрішньом’язово.
Діти
Новонародженні (до 14 днів) (дози наведено у перерахуванні на цефтриаксон): 20–50 мг/кг маси тіла 1 раз на добу. Добова доза не має перевищувати 50 мг/кг маси тіла. Протипоказаний для застосування недоношеним новонародженим з постменструальним віком до 41 тижня (гестаційний вік + календарний вік).
Показання у новонароджених віком 0–14 днів, що потребують особливих схем дозування:
Гострий середній отит
Для початкового лікування гострого середнього отиту може бути застосована одноразова внутрішньом’язова ін’єкція препарату у дозі 50 мг/кг.
Діти віком від 15 днів до 12 років (< 50 кг): 50–100 мг/кг маси тіла 1 раз на добу.
Інфекції нижніх відділів дихальних шляхів: 50–80 мг/кг 1 раз на добу.
Інфекції органів черевної порожнини: 50–80 мг/кг 1 раз на добу.
Ускладненні інфеккції сечовивідних шляхів: 50–80 мг/кг 1 раз на добу
Інфекції шкіри і м’яких тканин: 50–100 мг/кг (але не більше 4 г у перерахуванні на цефтриаксон) 1 раз на добу.
Інфекції кісток і суглобів: 50–100 мг/кг (але не більше 4 г у перерахуванні на цефтриаксон) 1 раз на добу.
При бактеріальному менінгіті у немовлят і дітей віком від 15 днів до 12 років лікування розпочинати з дози 80–100 мг/кг (але не більше 4 г у перерахуванні на цефтриаксон) 1 раз на добу. Як тільки збудник буде ідентифікований, а його чутливість визначена, дозу можна відповідно зменшити.
Показання у новонароджених, немовлят та дітей віком від 15 днів до 12 років (< 50 кг), що потребують особливих схем дозування:
Гострий середній отит
Для початкового лікування гострого середнього отиту може бути застосована одноразова внутрішньом’язова ін’єкція препарату у дозі 50 мг/кг. Деякі дані свідчать, що у випадку, коли стан дитини тяжкий, або попередня терапія була неефективною, «Туліксон-ТЗ 1125 мг» може бути ефективним при внутрішньом’язовому введенні в дозі 50 мг/кг на добу протягом 3 днів.
Дітям з масою тіла понад 50 кг призначають дози для дорослих. Загальна добова доза для дітей не має перевищувати 2 г (у перерахуванні на цефтриаксон).
Внутрішньовенні дози 50 мг/кг або вищі слід вводити шляхом інфузії протягом не менше 30–60 хв.
Тривалість лікування
Тривалість лікування залежить від перебігу захворювання. Враховуючі загальні рекомендації щодо антибіотикотерапії, застосування препарату слід продовжувати протягом 48–72 годин після зникнення лихоманки або підтвердження досягнення ерадикації бактеріальної інфекції.
Пацієнти літнього віку
За умови задовільної функції нирок і печінки корекція дози пацієнтам літнього віку не потрібна.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Наявні дані свідчать про відсутність необхідності коригувати дозу для пацієнтів з легкою чи помірною печінковою недостатністю в тому випадку, якщо функція нирок не порушена.
Немає даних досліджень щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Фармакокінетика».
Пацієнти з нирковою недостатністю
Для хворих із порушеннями функції нирок легкого чи помірного ступеня тяжкості немає необхідності знижувати дозу.
Лише в разі ниркової недостатності в передтермінальній стадії (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв) добова доза не повинна перевищувати 2 г (у перерахуванні на цефтриаксон).
Пацієнти з тяжким порушенням функцій печінки і нирок
При одночасній тяжкій нирковій та печінковій недостатності слід регулярно визначати концентрацію цефтриаксону у плазмі крові та проводити корекцію дози препарату у разі необхідності.
При одночасному тяжкому порушенні функцій нирок та печінки рекомендується ретельний клінічний моніторинг безпеки та ефективності лікарського засобу.
Хворим, які перебувають на гемодіалізі, немає потреби додатково вводити препарат після діалізу. Цефтриаксон не видаляється з організму шляхом перитонеального діалізу або гемодіалізу. Рекомендується ретельний клінічний моніторинг безпеки та ефективності лікарського засобу. Слід, однак, контролювати концентрацію цефтриаксону в сироватці крові стосовно можливої корекції дози, оскільки у цих хворих може знижуватися швидкість виведення. Добова доза «Туліксону-ТЗ 1125 мг» для хворих, які перебувають на гемодіалізі, не повинна перевищувати 2 г (у перерахуванні на цефтриаксон).
Приготування розчинів
Готувати розчини безпосередньо перед їх застосуванням.
Внутрішньом’язова ін’єкція
Для внутрішньом’язової ін’єкції вміст флакона розчиняти у 3,5 мл 1 % розчину лідокаїну; ін’єкцію робити глибоко у сідничний м’яз. «Туліксон-ТЗ 1125 мг» можна вводити шляхом глибокої внутрішньом’язової ін’єкції. Внутрішньом’язову ін’єкцію слід робити у центр відносно великого м’яза. Рекомендується вводити не більше 1 г в одну ділянку (у перерахуванні на цефтриаксон).
Якщо лідокаїн застосовують як розчинник, отриманий розчин ніколи не слід вводити внутрішньовенно (див. розділ «Протипоказання»). Рекомендується ознайомитися з інструкцією для медичного застосування лідокаїну.
Внутрішньовенна ін’єкція
Для внутрішньовенної ін’єкції розчиняти вміст 1 флакона «Туліксону-ТЗ 1125 мг» у 10 мл стерильної води для ін’єкцій.
Внутрішньовенне вливання
Для приготування розчину для вливання розчиняти вміст флакона «Туліксону-ТЗ 1125 мг» у 40 мл одного з нижчезазначених інфузійних розчинів, вільних від іонів кальцію: 0,9 % хлорид натрію, 0,45 % хлорид натрію + 2,5 % глюкоза, 5 % глюкоза, 10 % глюкоза, 6 % декстран у розчині глюкози 5 %, вода для ін’єкцій. Зважаючи на можливу несумісність, розчини, які містять «Туліксон-ТЗ 1125 мг», не можна змішувати з розчинами, які містять інші антибіотики, як при приготуванні, так і при введенні. Не можна використовувати розчинники, які містять кальцій, такі як розчин Рінгера або розчин Хартмана, для розчинення «Туліксону-ТЗ 1125 мг» у флаконах або для подальшого розведення відновленого розчину для внутрішньовенного введення, оскільки може утворитися преципітат. Виникнення преципітатів кальцієвих солей цефтриаксону також може відбуватися при змішуванні «Туліксону-ТЗ 1125 мг» з розчинами, що містять кальцій, в одній інфузійній системі для внутрішньовенного введення. Тому «Туліксон-ТЗ 1125 мг» не можна вводити внутрішньовенно одночасно з розчинами, що містять кальцій (див. розділи «Протипоказання», Особливості застосування» та «Несумісність»), у тому числі з розчинами для тривалих інфузій, які містять кальцій, наприклад парентеральне харчування (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
«Туліксон-ТЗ 1125 мг» можна вводити шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хвилин (шлях, якому віддається перевага) або шляхом повільної внутрішньовенної ін’єкції тривалістю більше 5 хвилин. Внутрішньовенне переривчасте введення слід здійснювати протягом 5 хвилин переважно у великі вени. Внутрішньовенні дози по 50 мг/кг або більше слід вводити шляхом інфузії немовлятам і дітям віком до 12 років. Новонародженим внутрішньовенні дози слід вводити протягом 60 хвилин з метою зменшення потенційного ризику білірубінової енцефалопатії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Питання про внутрішньом’язове ведення слід розглядати, коли внутрішньовенний шлях введення неможливий або менш прийнятний для пацієнта. Дози, що перевищують 2 г, слід вводити внутрішньовенно.
«Туліксон-ТЗ 1125 мг» протипоказаний новонародженим (≤ 28 днів), якщо їм потрібне (або очікується, що буде потрібне) лікування кальцієвмісними внутрішньовенними розчинами, включаючи інфузійні розчини, які містять кальцій, такі як перентеральне харчування, у зв’язку з ризиком утворення преципітатів кальцієвих солей цефтриаксону (див. розділ «Протипоказання»).
Діти.
Застосовувати дітям згідно з рекомендаціями розділу «Спосіб застосування та дози».
«Туліксон-ТЗ 1125 мг» протипоказаний для застосування новонародженим віком ≤ 28 днів у разі необхідності (або очікуваної необхідності) лікування внутрішньовенними розчинами, які містять кальцій, у тому числі внутрішньовенні вливання, які містять кальцій, наприклад парентеральне харчування, у зв’язку з ризиком виникнення преципітатів кальцієвих солей цефтриаксону (див. «Спосіб застосування та дози»).
У новонароджених та недоношених дітей описані випадки виникнення преципітатів у легенях та нирках, які спричинили летальні наслідки при одночасному введенні цефтриаксону та препаратів кальцію. У деяких із цих випадків застосовували ті ж самі інфузійні системи для внутрішньовенного введення «Туліксону-ТЗ 1125 мг» та розчинів, які містять кальцій, і в деяких інфузійних системах для внутрішньовенного введення спостерігалося виникнення преципітатів.
Передозування.
Симптоми: обмежена інформація про випадки передозування препарату у людей обмежена.
При передозуванні може спостерігатися нудота, блювання, діарея. Високі концентрації b-лактамних антибіотиків у спинномозковій рідині можуть спричиняти неврологічні реакції, зокрема судоми.
Лікування: надлишкові концентрації цефтриаксону у плазмі крові не можна зменшити за допомогою гемодіалізу або перитонеального діалізу. Специфічного антидоту немає. Для лікування випадків передозування рекомендується симптоматичне лікування.
Побічні реакції.
Інфекції та інвазії: кандидамікоз, мікоз статевих шляхів, вторинні грибкові інфекції та інфекції, спричинені резистентними мікроорганізмами, суперінфекції.
З боку системи крові та лімфатичної системи: еозинофілія, нейтропенія (пов’язана з тривалим застосуванням, оборотна), лейкопенія, лейкоцитоз, лімфопенія, гранулоцитопенія, анемія, включаючи гемолітичну анемію, тромбоцитопенія, тромбоцитоз, базофілія, збільшення/зменшення протромбінового часу, розлади коагуляції, гіпопротромбінемія, агранулоцитоз (менше 500 мм3), переважно після застосування загальної дози від 20 г. Під час тривалого лікування слід регулярно контролювати картину крові.
З боку шлунково-кишкового тракту: рідкі випорожнення, діарея, нудота, блювання, метеоризм, стоматит, порушення смаку, глосит; панкреатит, що розвинувся, можливо, внаслідок обструкції жовчовивідних шляхів, шлунково-кишкова кровотеча. Не можна виключати роль преципітатів у розвитку панкреатиту, що утворилися під дією цефтриаксону у жовчовивідних шляхах; повідомляли про псевдомембранозний ентероколіт.
З боку гепатобіліарної системи: псевдохолелітіаз жовчного міхура, преципітати кальцієвої солі цефтриаксону у жовчному міхурі з відповідною симптоматикою у дітей, оборотний холелітіаз у дітей, підвищення активності печінкових трансаміназ і лужної фосфатази, гіпербілірубінемія, ядерна жовтяниця.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: шкірні висипи; алергічний дерматит; свербіж; кропив’янка; набряки, включаючи ангіоневротичний набряк; гострий генералізований екзантематозний пустульоз, екзантема; ексудативна багатоформна еритема; синдром Стівенса – Джонсона; токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).
З боку нирок та сечовидільної системи: підвищення концентрації сечовини та креатиніну в крові, олігурія, гематурія, глюкозурія; циліндрурія, інтерстиціальний нефрит.
Неврологічні розлади: головний біль, запаморочення, тремор, судоми.
Кардіальні розлади: підвищення або зниження артеріального тиску, відчуття серцебиття.
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: задишка, бронхоспазм.
З боку імунної системи: анафілактичні або анафілактоїдні реакції, анафілактичний шок, гіперчутливість.
З боку органів слуху і рівноваги: вертиго.
Загальні розлади: пропасниця, озноб, сироваткова хвороба, набряки, носові кровотечі, слабкість.
Місцеві реакції: при внутрішньовенному введенні – флебіти, болючість, ущільнення по ходу вени; при внутрішньом’язовому введенні – болючість у місці введення. Внутрішньом’язова ін’єкція без застосування лідокаїну болюча.
Вплив на результати лабораторних аналізів.
Підвищення рівня креатиніну у крові. У поодиноких випадках при лікуванні препаратом у хворих можуть відзначатися хибнопозитивні результати тесту Кумбса. Як і інші антибіотики, препарат може спричиняти хибнопозитивний результат проби на галактоземію. Хибнопозитивні результати можуть бути отримані і при визначені глюкози у сечі, тому під час лікування цефтриаксону/тазобактаму глюкозурію при необхідності слід визначати лише ферментним методом.
Випадки діареї після застосування цефтриаксону можуть бути пов’язані із Clostridium difficile. Слід призначити відповідну кількість рідини та електролітів (див. розділ «Особливості застосування»).
Преципітати кальцієвої солі цефтриаксону.
Рідкісні випадки тяжких небажаних реакцій, іноді з летальними наслідками, зареєстровані у недоношених та доношених новонароджених (віком < 28 днів), яким внутрішньовенно вводили цефтриаксон та препарати кальцію. При автопсії у легенях та нирках були виявлені преципітати кальцієвої солі цефтриаксону. Високий ризик утворення преципітатів у новонароджених є наслідком їхнього малого об’єму крові та довшого, ніж у дорослих, періоду напіввиведення цефтриаксону (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).
Зареєстровані випадки утворення преципітатів у нирках, головним чином у дітей віком від 3 років, які отримували великі добові дози препарату (≥ 80 мг/кг на добу), або кумулятивні дози понад 10 г, а також які мали додаткові фактори ризику (обмежене вживання рідини, постільний режим). Ризик утворення преципітатів зростає у пацієнтів, позбавлених рухливості або у хворих у стані зневоднення. Утворення преципітатів у нирках може протікати безсимптомно або проявлятися клінічно, може спричинити ниркову недостатність, яка минає після припинення лікування цефтриаксоном.
Зареєстровані випадки утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону у жовчному міхурі, переважно у пацієнтів, яким препарат вводили у дозах, вищих за стандартну рекомендовану дозу. У дітей, за даними проспективних досліджень, частота утворення преципітатів при внутрішньовенному введенні препарату була різною – у деяких дослідженнях понад 30 %. При повільному введенні препарату (протягом 20–30 хвилин) частота утворення преципітатів, очевидно, нижча. Утворення преципітатів зазвичай не супроводжується симптомами, але у рідкісних випадках виникали такі клінічні симптоми як біль, нудота і блювання. У таких випадках рекомендується симптоматичне лікування. Після припинення застосування цефтриаксону преципітати зазвичай зникають (див. розділ «Особливості застосування»).
Термін придатності.
2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.
Зберігати в недоступному для дітей місці.
Відновлений розчин залишається стабільним протягом 6 годин при кімнатній температурі або 24 години при температурі 2-8°С.
Несумісність.
«Туліксон-ТЗ 1125 мг» не можна змішувати з кальцієвмісними розчинами, такими як розчин Рінгера або розчин Хартмана, включаючи розчини для перентерального харчування, у зв’язку з тим, що можуть утворюватися преципітати.
Цефтриаксон несумісний з амзакрином, ванкоміцином, флуконазолом та аміноглікозидами, іншими антибіотиками.
Не слід змішувати або додавати до інших препаратів, крім тих, що зазначені у розділі «Спосіб застосування та дози».
Упаковка.
Порошок для розчину для ін’єкцій по 1125 мг, по 1 флакону у картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Зейсс Фармас’ютікелс Пвт. Лтд./Zeiss Pharmaceuticals Pvt. Ltd.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Дільниця № 72, ЕПІП, фаза-1, Джармаджри, Бадді, Район-Солан, Хімачал Прадеш, Індія/ Plot No. 72, EPIP, Phase-I, Jharmajri, Baddi, Distt. Solan, (H. P.), India
Замовлення на сайті можна оформити цілодобово
Безкоштовна доставка до найближчої аптеки
