Тагріссо та в/о 80мг №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Тагріссо

(Tagrisso^®)

Склад:

діюча речовина: osimertinib;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить: 40 мг або 80 мг осимертинібу;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, натрію стеарилфумарат; плівкова оболонка: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

40 мг: круглі, двоопуклі, бежеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням « AZ» над «40» на одному боці та гладкі на зворотному.

80 мг: овальні, двоопуклі, бежеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням « AZ 80» на одному боці та гладкі на зворотному.

Фармакотерапевтична група: Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код АТX: L01X E35.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Осимертиніб належить до інгібіторів тирозинкінази (ІТК). Препарат є необоротним інгібітором рецепторів епідермального фактора росту (EGFR), що містять сенсибілізуючі мутації (EGFRm) та мутацію ІТК-резистентності T790M.

Фармакодинамічні ефекти

Дослідження in vitro показали, що осимертиніб проявляє високопотужну інгібіторну активність проти EGFR у діапазоні усіх клінічно значущих клітинних ліній недрібноклітинного раку легень (НДКРЛ) з сенсибілізуючими мутаціями EGFR та мутацією T790M (уявні IC₅₀ від 6 нМ до 54 нМ проти фосфо-EGFR). Це призводить до пригнічення росту клітин, при цьому активність проти EGFR у клітинних лініях дикого типу є значно нижчою (уявні IC₅₀ від 480 нМ до 1,8 мкМ проти фосфо-EGFR). Пероральне введення осимертинібу in vivo зумовлює зменшення пухлини як у ксенотрансплантатах НДКРЛ з EGFRm та T790M, так і на трансгенній мишачій моделі пухлини легень.

Електрофізіологія серця

Ймовірність подовження інтервалу QTc під впливом препарату Тагріссо оцінювали у 210 пацієнтів, які приймали осимертиніб у дозі 80 мг на добу у дослідженні AURA2. Щоб оцінити вплив осимертинібу на інтервали QTc, записували серійні ЕКГ після однократного прийому та у рівноважному стані. За результатами фармакокінетичного/фармакодинамічного аналізу прогнозується пов’язане з препаратом подовження інтервалу QTc на 14 мс на фоні прийому 80 мг з верхньою межею 16 мс (90% ДІ).

Клінічна ефективність та безпека

Пацієнти дослідження FLAURA з місцевопоширеним або метастатичним НДКРЛ, з позитивним статусом мутації EGFR, які раніше не отримували лікування

Ефективність та безпека Тагріссо для лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним НДКРЛ, з позитивним статусом мутації EGFR, що не піддаються радикальній хірургії або променевій терапії, або пацієнтів з метастатичним НДКРЛ, які не отримували попереднього системного лікування прогресуючої хвороби, продемонстровані у рандомізованому подвійному сліпому активно контрольованому дослідженні (FLAURA). Зразки тканини пухлини хворого повинні були мати одну з двох найпоширеніших мутацій EGFR, як відомо, пов’язаних з чутливістю TKI EGFR (Ex19del або L858R), що визначено за тестуванням у місцевій або центральній лабораторії.

Пацієнтів рандомізували 1:1 для прийому Тагріссо (n = 279, 80 мг перорально один раз на добу) або компаратора EGFR TKI (n = 277, гефітинібу 250 мг перорально один раз на добу або елотинібу 150 мг один раз на добу).

Рандомізація була розподілена за типом мутації EGFR (Ex19del або L858R) та етнічною ознакою (монголоїдна раса або не монголоїдна). Пацієнти отримували досліджувану терапію до непереносимості лікування або до визначення дослідником того, що пацієнт більше не одержує клінічної користі. Для пацієнтів, які отримували EGFR TKI-компаратор, після прогресування було дозволено перехід до відкритого застосування Тагріссо, якщо зразки пухлини були з позитивним статусом мутації T790M.

Первинною кінцевою точкою ефективності була виживаність без прогресування (ВБП), яку оцінював дослідник.

Базові демографічні дані та характеристики хвороби загальної досліджуваної популяції: середній вік 64 роки (діапазон 26–93 роки), ≥75 років (14%), жіноча стать (63%), європеоїдна раса (36%), монголоїдна раса (62%), ніколи не курили (64%), функціональний статус за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 0 або 1 (100%), метастатична хвороба кісток (36%), екстраторакальні вісцеральні метастази (35%), метастази у ЦНС (21%, виявлених за місцем ураження ЦНС на вихідному рівні, в анамнезі та/або попередньою операцією та/або попередньою променевою терапією метастазів у ЦНС).

Тагріссо продемонстрував клінічно і статистично значуще поліпшення виживаності без прогресування захворювання у порівнянні з EGFR TKI-компаратором (медіана 18,9 місяця і 10,2 місяця, відповідно, ВР = 0,46, 95% ДІ: 0,37, 0,57, P <0,0001). Результати ефективності у дослідженні FLAURA за оцінкою дослідника, наведено в таблиці 1. Під час проміжного аналізу загальної виживаності (25% зрілості), ВР=0,63 на користь Тагріссо (95% ДІ: 0,45, 0,88; P = 0,0068), яка не досягла формальної статистичної значущості. Велика частина пацієнтів, які застосовували Тагріссо, була жива через 12 місяців і 18 місяців (89% і 83%, відповідно) в порівнянні з пацієнтами, які отримували EGFR TKI компаратор (83% і 71%, відповідно). Аналіз кінцевих точок після прогресії показав, що перевага ВБП була збережена за допомогою наступних ліній терапії.

Таблиця 1

Результати ефективності у досліжденні FLAURA за оцінкою дослідника

ВР – відношення ризиків; ДI – довірчий інтервал, НР – не піддається розрахунку, НД – недостовірно.

Всі результати ефективності отримано на основі оцінки дослідника RECIST.

На підставі непідтвердженої відповіді.

Середній термін наступного спостереження становив 15 місяців для пацієнтів, які отримували Тагріссо, і 9,7 місяця для пацієнтів, які отримували EGFR TKI-компаратор.

ВР <1 на користь Тагріссо, відношення шансів> 1 на користь Тагріссо,

^† На підставі проміжного аналізу зі зрілістю 25% для досягнення статистичної значимості було потрібно значення P <0,0015.

¹ Частота об’єктиної відповіді (ЧОВ) за оцінкою засліпленої незалежної централізованої експертної групи (ЗНЦЕГ) узгоджувалася з ЧОВ, що була повідомлена через оцінку дослідника; ЧОВ за оцінкою ЗНЦЕГ становила 78% (95% ДІ: 73; 83) Тагріссо та 70% (95% ДІ: 65, 76) при застосуванні компаратора EGFR TKI.

Перевага Тагріссо щодо ВБП порівняно з компаратором TKI EGFR була послідовною в усіх попередньо визначених аналізованих підгрупах пацієнтів, включаючи підгрупи за етнічною приналежністю, віком, статтю, статусом куріння, статусом метастазів ЦНС на початок дослідження та за типом мутації EGFR (делеція Exon 19 або L858R).

Дані про ефективність при метастазах у ЦНС, дослідження FLAURA

Пацієнти з метастазами у ЦНС, які не потребують стероїдів і мають стійкий неврологічний статус, щонайменше через два тижні після закінчення остаточної терапії і терапії стероїдами були прийнятними для рандомізації в дослідженні FLAURA. З 556 пацієнтів, у 200 пацієнтів проведено початкове сканування мозку. Оцінка ЗНЦЕГ цих сканів визначила підгрупу у 128 (23% від 556) пацієнтів з метастазами у ЦНС; ці дані наведено у таблиці 2. Ефективність при метастазах ЦНС за оцінкою RECIST (версія 1.1) у дослідженні FLAURA показала номінальне статистично значуще поліпшення ВБП у ЦНС (ВР= 0,48; 95% ДІ 0,26; 0,86; P = 0,014).

Таблиця 2

Ефективність при метастазах у ЦНС за BICR у пацієнтів з метастазами у ЦНС на початковому скануванні мозку в FLAURA

ВР – відношення ризиків; ДI – довірчий інтервал, НР – не піддається розрахунку.

ВР <1 на користь Тагріссо, відношення шансів> 1 на користь Тагріссо.

¹ ВБП у ЦНС, що визначається за RECIST (версія 1.1) ЦНС ЗНЦЕГ (вимірювані та не вимірювані ураження ЦНС на початковому етапі за допомогою ЗНЦЕГ).

n = 61 для Тагріссо і n = 67 для компаратора EGFR TKI; відповіді не підтверджені.

^† Номінально статистично значимий.

У заздалегідь визначеній підгрупі ВБП, за статусом метастазів у ЦНС (виявлених за місцем ураження ЦНС на вихідному рівні, в анамнезі та/або попередньою операцією та/або попередньою променевою терапією метастазів у ЦНС) на момент включення в дослідження була оцінена у FLAURA. Незалежно від стану ураження ЦНС на момент включення в дослідження, пацієнти групи прийому Тагріссо продемонстрували перевагу за ефективністю порівняно з пацієнтами групи компаратора TKI EGFR; було менше пацієнтів з новими ураженнями ЦНС у групі Тагріссо порівняно з групою компаратора TKI EGFR (Тагріссо, 11/279 [3,9%] порівняно з компаратором EGFR TKI, 34/277 [12,3%]). У підгрупі пацієнтів без уражень ЦНС на початковому етапі в групі Тагріссо було виявлено менше нових уражень ЦНС порівняно з групою компаратора TKI EGFR (7/226 [3,1%] проти 15/214 [7,0%] відповідно).

Результати за повідомленням пацієнта (РПП)

Симптоми, повідомлені пацієнтом, та якість життя, пов’язана зі здоров’ям (HRQL), були зібрані в електронному режимі за допомогою EORTC QLQ-C30 та модуля раку легенів (EORTC QLQ-LC13). LC13 спочатку проводили один раз на тиждень протягом перших 6 тижнів, потім кожні 3 тижні до і після прогресування. С30 оцінювали кожні 6 тижнів до і після прогресування. У вихідному дослідженні не було виявлено відмінностей між симптомами повідомленими пацієнтами, функцією або HRQL груп Тагріссо і компараторів EGFR TKI (гефітиніб або ерлотиніб). Комплаєнс протягом перших 9 місяців був переважно високим (≥70%) і подібним в обох групах.

Аналіз основних симптомів раку легенів

Дані, зібрані з початку дослідження до 9-го місяця, демонстрували аналогічні поліпшення у групах порівняння Тагріссо та EGFR TKI за п’ятьма заздалегідь визначеними основними симптомами, що були повідомлені пацієнтами (РПП) (кашель, задишка, біль у грудях, стомлюваність та втрата апетиту) з поліпшенням кашлю до встановлених клінічно значимих меж. До 9 місяця не було клінічно значущих розбіжностей у симптомах, про які повідомляли пацієнти, між групами Тагріссо та EGFR TKI (оцінювалося за різницею ≥ 10 балів).

Аналіз HRQL та поліпшення фізичного функціонування

Обидві групи повідомляли про подібні поліпшення в більшості доменів функціонування та глобального стану здоров’я / HRQL, що свідчить про поліпшення загального стану здоров'я пацієнтів. До 9 місяця не було клінічно значущих відмінностей між Тагріссо і EGFR TKI в функціонуванні або HRQL.

Пацієнти дослідження AURA3 з НДКРЛ та наявністю мутації T790M, які раніше вже отримували лікування

Ефективність та безпека препарату Тагріссо для лікування пацієнтів з місцево розповсюдженим або метастатичним НДКРЛ з наявністю мутації T790M, в яких захворювання прогресувало на фоні терапії ІТК EGFR або після її завершення, були доведені в рандомізованому відкритому активно контрольованому дослідженні ІІІ фази (AURA3). Усі пацієнти повинні були мати НДКРЛ з мутацією EGFR T790M, виявленою за допомогою аналізу cobas EGFR, що виконувався у центральній лабораторії перед рандомізацією. Стан мутації T790M також оцінювали за допомогою ДНК циркулюючої пухлини (ДНКцп), виділеної зі зразка плазми, забраного в ході відбору. Первинним показником ефективності була виживаність без прогресування (ВБП) за оцінкою дослідника. Додатковими показниками ефективності були частота об’єктивної відповіді (ЧОВ), тривалість відповіді (ТВ) та загальна виживаність (ЗВ) за оцінкою дослідника.

Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 2:1 (Тагріссо: двокомпонентна хіміотерапія на основі платини) для лікування препаратом Тагріссо (n=279) або двокомпонентної хіміотерапії на основі платини (n=140). Рандомізацію стратифікували за етнічним походженням (пацієнти азійського походження та пацієнти іншого походження). Пацієнти в групі Тагріссо отримували препарат Тагріссо 80 мг перорально один раз на добу до появи ознак непереносимості терапії або до висновку дослідника щодо відсутності користі для пацієнта від продовження такого лікування. Хіміотерапія складалася з пеметрекседу 500 мг/м² з карбоплатином AUC5 або пеметрекседу 500 мг/м² з цисплатином 75 мг/м² у День 1 кожного 21-денного циклу до 6 циклів. Пацієнти, в яких захворювання не прогресувало після чотирьох циклів хіміотерапії на основі платини, могли приймати підтримуючу терапію пеметрекседом (пеметрексед 500 мг/м² у День 1 кожного 21-денного циклу). Пацієнти в групі хіміотерапії, в яких спостерігалося об'єктивне прогресування за даними рентгенографії (за оцінкою дослідника та підтверджене незалежною централізованою експертизою даних візуалізації), мали можливість почати лікування препаратом Тагріссо.

П’ятдесят чотири відсотки (54%) пацієнтів мали вісцеральні метастази поза грудною кліткою, в тому числі 34% з метастазами у ЦНС (виявлених за місцем ураження ЦНС на вихідному рівні, в анамнезі та/або попередньою операцією та/або попередньою променевою терапією метастазів у ЦНС) та 23% з метастазами в печінці. Сорок один відсоток (41%) пацієнтів мав метастатичну хворобу кісток.

У дослідженні AURA3 було доведено статистично значуще поліпшення ВБП у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Тагріссо, порівняно з хіміотерапією.

Результати дослідження AURA3 стосовно ефективності за оцінкою дослідника представлені у Таблиці 3. Дані щодо загальної виживаності є недоопрацьованими на момент цього первинного аналізу ЗВ.

Таблиця 3

Результати дослідження AURA3 стосовно ефективності за оцінкою дослідника

ВР = відношення ризиків; ДІ = довірчий інтервал; НР = не піддається розрахунку.

Усі результати стосовно ефективності подані за оцінкою дослідника на основі критеріїв RECIST.

¹Перший аналіз ЗВ проводився приблизно через 4 місяці після первинного аналізу ВБП. При аналізі ЗВ не вносилася поправка на потенційний вплив переходу (94 [67%] пацієнтів групи хіміотерапії на подальше лікування осимертинібом).

² Результати щодо ЧОВ та ТВ за оцінкою дослідника узгоджувалися з отриманими за оцінкою засліпленої незалежної централізованої експертної групи (ЗНЦЕГ); ЧОВ за оцінкою ЗНЦЕГ становила 64,9% [95% ДІ: 59,0, 70,5] для осимертинібу та 34,3 % [95% ДІ: 26,5, 42,8] для хіміотерапії; ТВ за оцінкою дослідника становила 11,2 місяців (95% ДІ: 8,3, НР) для осимертинібу та 3,1 місяців (95% ДІ: 2,9, 4,3) для хіміотерапії.

Аналіз чутливості ВБП був проведений засліпленою незалежною централізованою експертною групою (ЗНЦЕГ) і показав, що медіана ВБП становила 11,0 місяців для групи лікування препаратом Тагріссо порівняно з 4,2 місяці для групи хіміотерапії. Аналіз показав ефект лікування (ВР 0,28; 95% ДІ: 0,20, 0,38), що узгоджувався з оцінкою дослідника.

Клінічно значуще поліпшення ВБП з ВР менш як 0,50 на користь пацієнтів, які приймали препарат Тагріссо, порівняно з тими, хто отримував хіміотерапію, стабільно спостерігалося в усіх проаналізованих визначених заздалегідь групах, включно з групами за етнічним походженням, віком, статтю, курінням в анамнезі та наявністю мутації EGFR (делеція ексону 19 та L858R).

Дані щодо ефективності препарату у пацієнтів з метастазами в ЦНС у дослідженні AURA3

Пацієнти з безсимптомними стабільними метастазами у головний мозок, які не потребували лікування стероїдами принаймні протягом 4 тижнів до початку досліджуваного лікування, могли бути рандомізованими в дослідженні. Оцінка ЗНЦЕГ ефективності при метастазах у ЦНС згідно з критеріями RECIST, версією 1.1, у підгрупі з 116/419 (28%) пацієнтів з метастазами у ЦНС, виявленими за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні, представлена у Таблиці 4.

Таблиця 4

Ефективність для ЦНС за оцінкою ЗНЦЕГ у пацієнтів з метастазами у ЦНС, виявленими за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні, у дослідженні AURA3

¹ Частота об’єктивної відповіді ЦНС та тривалість відповіді, визначені згідно з критеріями RECIST, версією 1.1, ЗНЦЕГ з ЦНС у популяції пацієнтів, в яких можливо оцінити відповідь (придатні для вимірювання вогнища у ЦНС на вихідному рівні за оцінкою ЗНЦЕГ): n = 30 для Тагріссо та n = 16 для хіміотерапії.

² На основі даних тільки пацієнтів з відповіддю; ТВ визначали як час від дати першого документального підтвердження відповіді (повної відповіді або часткової відповіді) до прогресування або випадку смерті; частоту контролю захворювання (ЧКЗ) визначали як частку пацієнтів з відповіддю (повною відповіддю або частковою відповіддю) або стабільним захворюванням ≥ 6 тижнів.

³ Виживаність без прогресування з боку ЦНС визначена згідно з критеріями RECIST, версією 1.1, ЗНЦЕГ з ЦНС у популяції пацієнтів для повного аналізу (придатні та не придатні для вимірювання вогнища у ЦНС на вихідному рівні за оцінкою ЗНЦЕГ): n = 75 для Тагріссо та n = 41 для хіміотерапії.

Значення ВР < 1 свідчить на користь препарату Тагріссо.

У дослідженні AURA3 було показано статистично значуще поліпшення ВБП у пацієнтів, які приймали препарат Тагріссо, порівняно з тими, хто отримував хіміотерапію, незалежно від стану метастазів у ЦНС на момент введення в дослідження.

Результати за повідомленнями пацієнтів

Повідомлення пацієнтів про симптоми та пов’язану зі станом здоров’я якість життя (HRQL) збиралися в електронному вигляді за допомогою анкети EORTC QLQ-C30 та її модуля для раку легень (EORTC QLQ-LC13). Анкету LC13 спочатку заповнювали один раз на тиждень протягом перших 6 тижнів, потім кожні 3 тижні до та після прогресування. C30 оцінювали кожні 6 тижнів до та після прогресування.

Аналіз ключових симптомів раку легень

Препарат Тагріссо забезпечив полегшення симптомів раку легень, про які повідомили пацієнти, порівняно з хіміотерапією, що доводить статистично значуща відмінність у середній зміні від вихідного рівня порівняно з хіміотерапією протягом усього періоду від рандомізації і до 6 місяців для 5 вибраних заздалегідь симптомів РПП (втрата апетиту, кашель, біль в грудній клітці, задишка та підвищена втомлюваність), як це показано у Таблиці 5.

Таблиця 5

Змішана модель повторних вимірювань – ключові симптоми раку легень – середня зміна від вихідного рівня у пацієнтів групи лікування препаратом Тагріссо порівняно з хіміотерапією

Дані щодо скоригованого середнього значення та розраховані відмінності отримані за допомогою аналізу змішаної моделі повторних вимірювань (ЗМПВ). Модель включала в себе пацієнта, лікування, візит, взаємодію між лікуванням та візитом, оцінку симптомів на вихідному рівні та взаємодію між оцінкою симптомів на вихідному рівні та візитом, і використовувала неструктуровану коваріаційну матрицю.

Аналіз HRQL та поліпшення фізичних функцій

Пацієнти, які приймали препарат Тагріссо, мали значно кращі шанси досягнути протягом періоду дослідження клінічно значущого поліпшення на 10 або й більше балів загального стану здоров'я та фізичних функцій (за даними анкети EORTC‑C30) порівняно з хіміотерапією. Відношення ризиків (ВР) для загального стану здоров’я: 2,11, (95% ДІ 1,24, 3,67, p=0,007); ВР для фізичних функцій 2,79 (95% ДІ 1,50, 5,46, p=0,002).

Пацієнти з НДКРЛ та наявністю мутації T790M, які раніше вже отримували лікування – дослідження AURAex та AURA2

Були проведені два відкриті клінічні дослідження, AURAex [розширена когорта ІІ фази (n = 201)] та AURA2 (n = 210), за участю пацієнтів з раком легень з наявністю мутації EGFR T790M, в яких спостерігалося прогресування хвороби на фоні раніше отриманих одного або кількох курсів системної терапії, що включала ІТК EGFR. Усі пацієнти мали НДКРЛ з мутацією EGFR T790M, виявленої за допомогою аналізу cobas EGFR, що проводився у центральній лабораторії до початку лікування. Стан мутації T790M також оцінювали ретроспективно за допомогою ДНК циркулюючої пухлини (ДНКцп), виділеної зі зразка плазми, забраного в ході відбору. Усі пацієнти приймали препарат Тагріссо у дозі 80 мг один раз на добу. Первинними показниками ефективності у цих двох дослідженнях були частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) згідно з Критеріями RECIST (версія 1.1) за оцінкою засліпленої незалежної центральної експертної групи (ЗНЦЕГ). Вторинні показники ефективності включали в себе тривалість відповіді (ТВ) та виживаність без прогресування (ВБП).

Усі пацієнти раніше отримали принаймні одну лінію терапії. 31% (N = 129) пацієнтів отримали раніше 1 лінію терапії (тільки EGFR-ІТК), 69% (N = 282) отримали раніше 2 або більше ліній терапії. 72% пацієнтів ніколи не палили, 100% пацієнтів мали оцінку загального стану за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 0 або 1.

59% пацієнтів мали вісцеральні метастази поза грудною кліткою, в тому числі 39% з метастазами у ЦНС (ідентифікованими за локалізацією вогнища у ЦНС на вихідному рівні, у медичному анамнезі та/або до хірургічного втручання, та/або до початку променевої терапії з приводу метастазів у ЦНС) та 29% з метастазами в печінку. 47% пацієнтів мали метастатичну хворобу кісток.

Медіана тривалості подальшого спостереження ВБП становила 12,6 місяців.

У 411 пацієнтів з мутацією EGFR T790M, які раніше вже отримували лікування, загальна ЧОВ за оцінкою засліпленої незалежної централізованої експертної групи (ЗНЦЕГ) становила 66% (95% ДІ: 61, 71). У пацієнтів з відповіддю, підтвердженою ЗНЦЕГ, медіана тривалості відповіді становила 12,5 місяців (95% ДІ: 11,1, НО). ЧОВ за оцінкою ЗНЦЕГ у дослідженні AURAex дорівнювала 62% (95% ДІ: 55, 68) та 70% (95% ДІ: 63, 77) у дослідженні AURA2. Медіана ВБП становила 11,0 місяців; 95% ДІ (9.6, 12.4).

Частота об’єктивної відповіді за оцінкою ЗНЦЕГ вище 50% спостерігалася в усіх проаналізованих визначених заздалегідь групах, в тому числі в групах за лінією терапії, етнічною належністю, віком та регіоном.

У популяції пацієнтів, в яких було можливо оцінити відповідь, 85% (223/262) пацієнтів мали документально підтверджену відповідь на момент першого сканування (6 тижнів); 94% (247/262) мали документально підтверджену відповідь на момент другого сканування (12 тижнів).

Дані щодо ефективності при метастазах у ЦНС у дослідженнях ІІ фази (AURAex та AURA2)

Оцінка ЗНЦЕГ ефективності при метастазах у ЦНС згідно з критеріями RECIST, версією 1.1, проводилася у підгрупі з 50 (з усього 411) пацієнтів, в яких за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні були виявлені придатні для вимірювання метастази у ЦНС. ЧОВ ЦНС становила 54% (27/50 пацієнтів; 95% ДІ: 39,3, 68,2); 12% цих випадків становили випадки повної відповіді.

Клінічні дослідження за участю пацієнтів з НДРКЛ de novo з мутацією EGFR T790M не проводилися.

Педіатрична група

Європейське агентство лікарських засобів звільнило розробника від зобов’язання надавати результати досліджень препарату Тагріссо в усіх підгрупах педіатричної популяції при НДКРЛ.

(див. розділ «Спосіб застосування та дози», де наведено інформацію про застосування дітям).

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники осимертинібу вивчалися у здорових добровольців та пацієнтів з НДКРЛ. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, уявний плазмовий кліренс осимертинібу становить 14,3 л/год, уявний об’єм розподілу дорівнює 918 л, а термінальний період напіввиведення – приблизно 44 годин. AUC і C_max зростають пропорційно до дози у діапазоні дозування від 20 до 240 мг. Прийом осимертинібу один раз на добу зумовлює приблизно 3-кратне накопичення з досягненням рівноважного рівня експозиції через 15 днів лікування. У рівноважному стані плазмові концентрації циркулюючого препарату зазвичай зберігаються в межах 1,6-кратного діапазону протягом 24-годинного інтервалу між прийомами препарату.

Всмоктування

Після перорального прийому препарату Тагріссо максимальна плазмова концентрація осимертинібу досягається з медіаною t_max 6 (3–24) годин, з кількома піками, що спостерігаються протягом перших 24 годин у деяких пацієнтів. Абсолютна біодоступність препарату Тагріссо не визначалася. За результатами клінічного фармакокінетичного дослідження за участю пацієнтів, які приймали препарат у дозі 80 мг, їжа не чинить клінічно значущого впливу на біодоступність осимертинібу [AUC зростає на 6 % (90% ДІ – 5, 19), а C_max зменшується на 7% (90 % ДІ – 19, 6)]. У здорових добровольців, які приймали таблетку 80 мг на фоні підвищення рН шлункa під впливом прийому омепразолу протягом 5 днів, експозиція осимертинібу не змінювалася (AUC та C_max збільшилися на 7% та 2% відповідно) із 90% ДІ для відношення експозицій, що потрапляє у діапазон 80–125%.

Розподіл

Розрахований на основі даних для популяції середній об’єм розподілу у рівноважному стані (V_ss/F) осимертинібу становить 918 л, що свідчить про активний розподіл у тканинax. Зв’язування з білками плазми неможливо виміряти через нестабільність, але, враховуючи фізико-хімічні властивості осимертинібу, ступінь зв’язування з білками плазми, ймовірно, є високим. Доведено також, що осимертиніб ковалентно зв’язується з білками плазми щурів та людини, альбуміном сироватки та гепатоцитами щурів та людини.

Біотрансформація

Дослідження in vitro демонструють, що осимертиніб метаболізується переважно за участю CYP3A4 та CYP3A5. CYP3A4-опосередкований метаболізм може бути другорядним метаболічним шляхом. Можливе існування альтернативних метаболічних шляхів, які на сьогоднішній день не вивчені у дослідженнях in vitro. Були ідентифіковані 2 фармакологічно активні метаболіти (AZ7550 та AZ5104) у плазмі крові доклінічних видів та у людини після перорального введення осимертинібу; AZ7550 демонструє фармакологічний профіль, подібний до профілю препарату Тагріссо, тоді як AZ5104 характеризується більшою потужністю стосовно EGFR – як мутантного, так і дикого типу. Обидва метаболіти повільно з’являються у плазмі крові після введення препарату Тагріссо пацієнтам, з медіаною t_max 24 (4 –72) та 24 (6 –72) години відповідно. У плазмі крові людини власне осимертиніб становить 0,8%, а 2 метаболіти – 0,08% та 0,07% загальної радіоактивності, при цьому більша частина радіоактивного матеріалу ковалентно зв’язується з білками плазми. Середнє геометричне значення експозиції AZ5104 та AZ7550, у перерахунку на AUC, дорівнює приблизно 10% рівноважної експозиції осимертинібу для кожного з метаболітів.

Основним метаболічним шляхом осимертинібу є окиснення та деалкілювання. Щонайменше 12 компонентів були виявлені в об’єднаних зразках сечі та калу людей, при цьому 5 компонентів становили > 1 % дози, з яких незмінений осимертиніб, AZ5104 та AZ7550 – 1,9; 6,6 та 2,7% дози, тоді як цистеїніловий аддукт (M21) та невідомий метаболіт (M25) – 1,5% та 1,9% дози відповідно.

За результатами досліджень in vitro, осимертиніб є конкурентним інгібітором CYP 3A4/5, але не CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 та 2E1 при клінічно значущих концентраціях. За результатами досліджень in vitro, осимертиніб не є інгібітором UGT1A1 та UGT2B7 у печінці при клінічно значущих концентраціях. Інгібування UGT1A1 у кишечнику можливе, але його клінічні наслідки невідомі.

Виведення

Після однократного перорального прийому у дозі 20 мг 67,8% дози було виявлено у калі (1,2% у вигляді вихідної сполуки), тоді як 14,2% прийнятої дози (0,8% у вигляді вихідної сполуки) було виявлено у сечі протягом 84 днів збирання зразків. Незмінений осимертиніб становить приблизно 2% виведеного препарату; 0,8% виводиться з сечею, а 1,2% – з калом.

Взаємодія з транспортними білками

Дослідження in vitro показали, що осимертиніб не є субстратом OATP1B1 та OATP1B3. In vitro осимертиніб не пригнічує OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 та MATE2K при клінічно значущих концентраціях. Однак взаємодію з субстратами MATE1 та OCT2 виключити не можна.

Вплив осимертинібу на P-gp та BCRP

За даними досліджень in vitro, осимертиніб є субстратом P-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози (BCRP), але клінічно значуща взаємодія з лікарськими засобами під впливом осимертинібу у клінічних дозах малоймовірна. На основі даних in vitro з’ясовано, що осимертиніб є інгібітором BCRP та P-gp. Взаємодія з PXR-регульованими ферментами, крім CYP3A4, не вивчалася (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)

Особливі категорії пацієнтів

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу (n = 1367), не було виявлено клінічно значущої залежності між прогнозованої експозицією у рівноважному стані (AUC_ss) та віком (діапазон: 25–91 років), статтю (65% жінок), етнічною належністю (включаючи європеоїдів, монголоїдів, зокрема японців та китайців, і темношкірих пацієнтів, які не є азіатами) та курінням (n = 34 курців, n = 419 колишніх курців) пацієнтів. Популяційний ФК аналіз показав, що маса тіла була значущою коваріантою, що зумовлює зміни менш як на 20% AUC_ss осимертинібу, очікувані в діапазоні маси тіла від 88 кг до 43 кг відповідно (95% до 5% квантилі) порівняно з AUC_ss для медіанної маси тіла 61 кг. Враховуючи граничні значення маси тіла від < 43 кг до > 88 кг, відношення метаболіту AZ5104 коливалося від 11,8% до 9,6%, тоді як відношення метаболіту AZ7550 коливалося від 12,8% до 8,1% відповідно. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного (ФК) аналізу, альбумін сироватки крові був значущою коваріатою, що зумовлює зміни з <30% зміни AUC_ss осимертинібу, очікувані в діапазоні рівня альбуміну сироватки від 29 до 46 г/л відповідно (95% до 5% квантилі) порівняно з AUC_ss для медіанного вихідного рівня альбуміну сироватки 39 г/л. Такі зміни експозиції внаслідок різниці у масі тіла чи вихідному рівні альбуміну сироватки не вважаються клінічно значущими.

Порушення функції печінки

Осимертиніб виводиться переважно через печінку, і тому у пацієнтів з порушенням функції печінки можливе підвищення експозиції препарату. Дослідження фармакокінетики за участю пацієнтів з порушенням функції печінки не проводилися. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено залежності між маркерами печінкової функції (АЛТ, АСТ, білірубін) та експозицією осимертинібу. Доведено, що маркер порушення функції печінки, альбумін сироватки, впливає на ФК осимертинібу. У проведені клінічні дослідження не включали пацієнтів з рівнями АСТ або АЛТ > 2,5 × ВМН (верхня межа норми) або якщо зміни були зумовлені основним злоякісним захворюванням, – > 5,0 × ВМН, або з рівнем загального білірубіну > 1,5 × ВМН. За результатами фармакокінетичного дослідження за участю 1344 пацієнтів з легким порушенням функції печінки, 8 пацієнтів з помірним порушенням функції печінки та 1216 пацієнтів з нормальною функцією печінки, експозиція осимертинібу в усіх пацієнтів була практично однаковою. Наявні дані стосовно пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки обмежені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок

Дослідження фармакокінетики за участю пацієнтів з порушенням функції нирок не проводилися. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних 593 пацієнтів з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (CLcr) від 60 до менше 90 мл/хв), 254 пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (CLcr від 30 до менше 60 мл/хв), 5 пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (CLcr від 15 до менше 30 мл/хв) та 502 пацієнтів з нормальною функцією нирок (CLcr вище або дорівнює 90 мл/хв), експозиція осимертинібу в усіх пацієнтів була практично однаковою. Тяжке порушення функції нирок може впливати на виведення лікарських засобів, що виводяться за участю печінки. Пацієнтів з CLcr нижче від 15 мл/хв не включали у клінічні дослідження.

Клінічні характеристики.

Показання.

Тагріссо як монотерапію застосовують дорослим пацієнтам:

• як терапію першої лінії місцевопоширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легень (НДКРЛ) з активуючими мутаціями рецептора епідермального фактора росту (EGFR).
• для лікування місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ з позитивним статусом мутації Т790М EGFR.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Не слід застосовувати разом з препаратом Тагріссо звіробій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакокінетичні взаємодії

Потужні індуктори CYP3A4 можуть спричиняти зниження впливу осимертинібу. Осимертиніб може підвищувати вплив субстратів білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

Діючі речовини, які можуть призводити до підвищення концентрації осимертинібу в плазмі крові

Дослідження іn vitro показали, що метаболізм І фази осимертинібу відбувається переважно за участю CYP3A4 та CYP3A5. У клінічному фармакокінетичному дослідженні, в якому пацієнти одночасно приймали 200 мг ітраконазолу двічі на добу (потужний інгібітор CYP3A4), не спостерігалося клінічно значущого впливу на експозицію осимертинібу (площа під кривою (AUC) збільшилася на 24%, а C_max зменшилася на 20 %). Отже, вплив інгібіторів CYP3A4 на експозицію осимертинібу малоймовірний. Інші ферменти-каталізатори виявлені не були.

Діючі речовини, які можуть призводити до зниження концентрації осимертинібу в плазмі крові

У пацієнтів у клінічному фармакокінетичному дослідженні рівноважна AUC осимертинібу була нижчою на 78% при одночасному введенні рифампіцину (600 мг на добу протягом 21 днів). Подібним чином, AUC метаболіту AZ5104 знизилася на 82%, а C_max на 78%. Рекомендується уникати одночасного застосування потужних індукторів CYP3A (наприклад, фенітоїну, рифампіцину та карбамазепіну) з препаратом Тагріссо. Помірно потужні індуктори CYP3A4 (наприклад, босентан, ефавіренц, етравірин, модафініл) також можуть знижувати вплив осимертинібу і тому їх слід застосовувати з обережністю; рекомендується по можливості уникати їх одночасного застосування. Клінічні дані, на основі яких можна було б рекомендувати корекцію дозування препарату Тагріссо, відсутні. Одночасне застосування звіробою протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Вплив засобів, що знижують кислотність шлункового соку, на осимертиніб

У клінічному фармакокінетичному дослідженні одночасний прийом омепразолу не спричинив клінічно значущих змін впливу осимертинібу. Засоби, що впливають на рН шлункового соку, можна приймати одночасно з препаратом Тагріссо без обмежень.

Діючі речовини, плазматична концентрація яких може змінюватися під впливом препарату Тагріссо

На основі даних досліджень in vitro з’ясовано, що осимертиніб є конкурентним інгібітором транспортерів BCRP.

У клінічному ФК дослідженні при одночасному прийомі препарату Тагріссо із розувастатином (чутливим субстратом BCRP) спостерігалося підвищення AUC і C_max розувастатину на 35% і 72% відповідно. Пацієнти, які одночасно приймають лікарські засоби з BCRP-залежним розподілом та вузьким терапевтичним індексом, потребують ретельного спостереження щодо ознак змін переносимості одночасно призначених препаратів в результаті підвищення експозиції на фоні прийому препарату Тагріссо (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У клінічному ФК дослідженні при одночасному прийомі препарату Тагріссо із симвастатином (чутливим субстратом CYP3A4) спостерігалося зниження AUC і C_max симвастатину на 9% і 23% відповідно. Ці зміни є невеликими і, ймовірно, не мають клінічного значення. Клінічно значущі ФК взаємодії з субстратами CYP3A4 малоймовірні. Взаємодія з ферментами, регульованими прегнановим X-рецептором (PXR), крім CYP3A4, не вивчалася. Ризик зниження концентрації гормональних протизаплідних засобів не можна виключити.

Оцінювання статусу щодо мутації EGFR

Вирішуючи питання щодо застосування препарату Тагріссо для лікування місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ, необхідно визначити позитивний статус щодо мутації EGFR. Слід провести валідований аналіз з використанням пухлинної ДНК, отриманої зі зразка тканини, або циркулюючої пухлинної ДНК (цпДНК), отриманої зі зразка плазми крові.

Потрібно брати до уваги тільки достовірний, надійний та чутливий аналіз отриманої з пухлинної ДНК (із зразка тканини або плазми) з доведеною ефективністю при визначенні наявності мутації EGFR.

Позитивний результат визначення мутації EGFR за допомогою аналізу тканини або плазми крові свідчить, що пацієнтові підходить лікування препаратом Тагріссо. Однак, якщо використовується аналіз на цпДНК у плазмі крові і його результат негативний, рекомендується провести контрольний аналіз тканини, якщо можливо, з огляду на ймовірність хибно-негативного результату аналізу плазми.

Інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ)

Тяжкі, небезпечні для життя чи летальні випадки інтерстиціальної хвороби легень (ІХЛ) або ІХЛ-подібних побічних реакцій (наприклад, пневмоніт) спостерігалися у пацієнтів, які приймали препарат Тагріссо у клінічних дослідженнях. У більшості випадків після перерви у лікуванні було досягнуте поліпшення стану або одужання. Пацієнтів з ІХЛ, медикаментозною ІХЛ, радіаційним пневмонітом, що вимагав лікування стероїдами, в анамнезі або з будь-якими ознаками клінічно активної ІХЛ не включали у клінічні дослідження (див. розділ «Побічні реакції»).

Інтерстиційна хвороба легень (ІХЛ) або ІХЛ-подібні побічні реакції (наприклад, пневмоніт) зареєстровані у 3,9 % і були летальними у 0,4 % із 1142 пацієнта, які приймали препарат Тагріссо у дослідженнях FLAURA і AURA. Частота ІХЛ становила 10,4 % серед пацієнтів-японців, 1,8 % серед пацієнтів азійського походження, та 2,8% у пацієнтів іншого (не азіатського) походження (див. розділ «Побічні реакції»).

Необхідно провести ретельне обстеження усіх пацієнтів з гострою появою та/або незрозумілим погіршенням симптомів з боку органів дихання (задишка, кашель, підвищення температури тіла), щоб виключити ІХЛ. Лікування препаратом слід призупинити, доки не буде з’ясовано причини цих симптомів. Якщо діагностовано ІХЛ, препарат Тагріссо слід відмінити і розпочати відповідне лікування, якщо потрібно.

Подовження інтервалу QTc

Подовження інтервалу QTc трапляється у пацієнтів, які приймають препарат Тагріссо. Подовження інтервалу QTc може спричинити підвищення ризику шлуночкової тахіаритмії (наприклад, шлуночкової тахікардії піруетного типу) або раптової смерті. Про випадки аритмії у дослідженнях FLAURA і AURA не повідомляється (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів з клінічно значущими відхиленнями ритму або провідності від норми за даними електрокардіограми (ЕКГ) у спокої (наприклад, інтервал QTc довший ніж 470 мс) у ці дослідження не включали (див. розділ «Побічні реакції»).

По можливості слід уникати застосування осимертинібу пацієнтам із вродженим синдромом подовженого QT. У пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, порушеннями електролітного балансу або у тих, хто приймає лікарські засоби, які, можуть спричиняти подовження інтервалу QTc, необхідно забезпечити періодичний контроль роботи серця за допомогою електрокардіограми (ЕКГ) та рівня електролітів. Якщо у пацієнта розвивається подовження інтервалу QTc понад 500 мс за даними принаймні двох окремо записаних ЕКГ, лікування препаратом слід призупинити, доки значення інтервалу QTc не буде меншим 481 мс або повернеться до вихідного рівня, якщо інтервал QTc є довшим або дорівнює 481 мс; після цього прийом препарату Тагріссо можна поновити у зменшеній дозі, як це показано у Таблиці 4. Слід остаточно відмінити осимертиніб, якщо у пацієнта розвивається подовження інтервалу QTc у поєднанні з одним із зазначених нижче проявів: шлуночкова тахіаритмія піруетного типу (torsade de pointes), поліморфна шлуночкова тахікардія, симптоми серйозної аритмії.

Зміни скоротливої здатності серцевого м’язу

У клінічних дослідженнях спостерігалося зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) на 10% і більше, а зменшення більш як на 50% спостерігалося у 3,9 % (35/908) пацієнтів, які приймали препарат Тагріссо і пройшли оцінювання ФВЛШ на вихідному рівні та принаймні одне контрольне оцінювання ФВЛШ. На основі наявних даних клінічних досліджень неможливо встановити причинно-наслідковий зв’язок між впливом на зміни скоротливої здатності серцевого м’язу і препаратом Тагріссо. У пацієнтів з факторами ризику серцево-судинних захворювань та у пацієнтів зі станами, що можуть впливати на ФВЛШ, слід забезпечити кардіологічний моніторинг, в тому числі оцінювання ФВЛШ на вихідному рівні та під час лікування. Якщо під час лікування у пацієнтів з’являються значущі ознаки/симптоми з боку серця, слід забезпечити кардіологічний моніторинг, що включає в себе оцінювання ФВЛШ.

Кератит

Кератит спостерігався у 0,7% (n = 8) з 1142 пацієнтів, які приймали препарат Тагріссо у дослідженнях FLAURA та AURA. Пацієнтів, в яких з’явилися ознаки та симптоми, характерні для кератиту, а саме гостра поява або загострення запалення ока, сльозотеча, світлочутливість, затьмарення зору, біль в оці та/або почервоніння очей, слід негайно направити на консультацію до офтальмолога (див. розділ «Спосіб застосування та дози», Таблицю 6).

Вік і маса тіла

Літні пацієнти (> 65 років) або пацієнти з низькою масою тіла (<50 кг) можуть мати підвищений ризик розвитку побічних ефектів рівня 3 або вище. Рекомендується проводити ретельний моніторинг стану цих пацієнтів (див. «Побічні реакції»).

Натрій

Цей препарат містить <1 ммоль натрію (23 мг) на 1 таблетку 40 мг або 80 мг, тобто є практично вільним від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у чоловіків та жінок

Жінкам дітородного віку рекомендується уникати вагітності під час лікування препаратом Тагріссо. Пацієнтам рекомендується користуватися ефективними протизаплідними засобами протягом таких періодів після закінчення лікування цим лікарським засобом: не менше 2 місяців для жінок і 4 місяців для чоловіків. Ризик зниження дії гормональних протизаплідних засобів не можна виключити.

Вагітність

Дані щодо застосування осимертинібу вагітним жінкам відсутні або обмежені. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (ембріолетальність, сповільнення росту плода та неонатальну загибель). З огляду на механізм дії та доклінічні дані, очікується що осимертиніб може чинити шкідливий вплив на плід, якщо його приймає вагітна жінка. Тагріссо не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування саме осимертинібом.

Годування груддю

Невідомо, чи потрапляє осимертиніб та його метаболіти в грудне молоко людини. Інформація щодо екскреції осимертинібу або його метаболітів у молоко тварин недостатня. Однак осимертиніб та його метаболіти були виявлені у грудного потомства тварин, при цьому спостерігався небажаний вплив на ріст та виживаність потомства. Ризик для грудного немовляти не можна виключити. Годування груддю слід припинити під час лікування препаратом Тагріссо.

Фертильність

Дані щодо впливу препарату Тагріссо на фертильність людини відсутні. Результати досліджень на тваринах показують, що осимертиніб впливає на репродуктивні органи самців та самок і може погіршувати фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Тагріссо не впливає або впливає незначною мірою на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Тагріссо слід починати і проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протиракових лікарських засобів.

Вирішуючи питання щодо застосування препарату Тагріссо необхідно визначити наявність мутації EGFR у зразку пухлини або плазмі за допомогою валідованого методу аналізу (див. розділ «Особливості застосування»).

Дозування

Рекомендована доза становить 80 мг осимертинібу один раз на добу до прогресування хвороби або розвитку неприйнятної токсичності.

Якщо прийом чергової дози препарату Тагріссо пропущений, дозу слід прийняти, за винятком випадків, коли до наступного планового прийому залишилося менше 12 годин.

Препарат Тагріссо потрібно приймати в один і той же час дня, незалежно від прийому їжі.

Корекція дозування

Залежно від індивідуальної безпеки та переносимості може виникнути потреба у перериванні прийому та/або зменшенні дози препарату. Якщо необхідно зменшити дозу, то її слід знизити до 40 мг один раз на добу.

Вказівки щодо зменшення дози у зв’язку з побічними реакціями токсичності представлені у Таблиці 6.

Таблиця 6

Рекомендовані дози корекції Тагріссо

^a Інтенсивність клінічних побічних реакцій визначають згідно із Загальними термінологічними критеріями для небажаних реакцій (СТСАЕ) Національного інституту раку (NCI), (США) версії 4.0.

ЕКГ: електрокардіографія; QTc: інтервал QT з поправкою на частоту серцевих скорочень.

Особливі категорії пацієнтів

Корекція дози відповідно до віку, маси тіла, статі, етнічної належності чи наявності звички до куріння не потрібна (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Порушення функції печінки

Клінічні дослідження, спеціально призначені для оцінювання впливу порушення функції печінки на фармакокінетику осимертинібу, не проводилися. Корекція дози для пацієнтів з легким ступенем порушення функції печінки (загальний білірубін ≤ ВМН та аспартатамінотрансфераза (АСТ) > ВМН або загальний білірубін від > 1,0 до 1,5 × ВМН та будь-який рівень АСТ) або помірним порушенням функції печінки (загальний білірубін у 1,5-3 рази вищий від ВМН та будь-який рівень АСТ) не рекомендується, але застосування препарату Тагріссо таким пацієнтам вимагає обережності. Безпека та ефективність цього лікарського засобу для пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки не встановлені. Доки не з’являться додаткові дані, застосування препарату пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки не рекомендується (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Порушення функції нирок

Клінічні дослідження, спеціально призначені для оцінювання впливу порушення функції нирок на фармакокінетику осимертинібу, не проводилися. Корекція дози для пацієнтів з порушенням функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня не рекомендується. Наявні дані стосовно пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок обмежені. Безпека та ефективність цього лікарського засобу для пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності [кліренс креатиніну (CLcr) <15 мл/хв, розрахунок за формулою Кокрофта–Голта] або для пацієнтів на діалізі не встановлені. Лікування пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок та термінальною стадією ниркової недостатності слід проводити з обережністю (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування

Цей лікарський засіб призначений тільки для перорального прийому. Таблетку необхідно ковтати цілою, запиваючи рідиною, не подрібнюючи, не розділяючи і не розжовуючи її.

Якщо пацієнт не може проковтнути таблетку, її можна розчинити у 50 мл негазованої води. Для цього таблетку поміщають у воду, не подрібнюючи, розмішують до повного розчинення та негайно ковтають. Щоб бути впевненим, що у склянці нічого не залишилось, додають ще пів склянки води і негайно випивають. Інші рідини додавати не слід.

Якщо необхідне введення препарату через назогастральний зонд, чинять так само, як описано вище, але використовують об’єм 15 мл для початкового розчинення і 15 мл для виполіскування залишків. Отримані 30 мл рідини слід ввести через назогастральний зонд згідно з інструкцією його виробника та належно промити трубку водою. Розчинену таблетку та залишок води слід прийняти протягом 30 хвилин з моменту додавання таблетки у воду.

Діти

Безпека та ефективність препарату Тагріссо для дітей та підлітків (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Передозування.

У клінічних дослідженнях препарату Тагріссо обмежена кількість пацієнтів приймали препарат Тагріссо у добових дозах до 240 мг без розвитку дозолімітувальної токсичності. У цих дослідженнях у пацієнтів, які приймали препарат Тагріссо по 160 мг та 240 мг на добу, спостерігалось підвищення частоти і тяжкості деяких типових ІТК EGFR-індукованих побічних реакцій (ПР) (переважно діареї та шкірного висипу) порівняно з тими, хто приймав дозу 80 мг. Досвід випадкового передозування у людини обмежений. Усі випадки мали місце в окремих пацієнтів, які помилково прийняли додаткову дозу препарату Тагріссо, що не зумовило жодних клінічних наслідків.

Специфічного лікування у випадку передозування препарату Тагріссо не існує. Якщо є підозра на передозування, прийом препарату Тагріссо слід призупинити і розпочати симптоматичне лікування.

Побічні реакції.

Дослідження у пацієнтів з НДКРЛ з позитивним статусом мутації EGFR

Описані нижче дані відображають застосування препарату Тагріссо 1142 пацієнтів з недрібноклітинним раком легень з наявністю мутації EGFR.

Ці пацієнти приймали препарат Тагріссо у дозі 80 мг на добу в двох рандомізованих дослідженнях ІІІ фази (FLAURA, перша лінія терапії, та AURA3, друга лінія) двох дослідженнях однієї групи (AURAex та AURA2 – друга лінія терапії або більше) і одному дослідженні І фази (AURA1, перша лінія терапії або більше) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Більшість побічних реакцій відповідали критеріям 1 або 2 ступеня тяжкості. Найбільш частими побічними реакціями (ПР) були діарея (49 %) та висип (47%). Побічні реакції 3 та 4 ступенів тяжкості в обох дослідженнях становили 9,7 % та 0,9 % відповідно. У пацієнтів, які приймали препарат Тагріссо у дозі 80 мг на добу, зменшення дози внаслідок ПР мало місце у 2,1 % пацієнтів.

Випадки відміни препарату внаслідок побічної реакції становили 4,3 %.

У клінічних дослідженнях були виключені пацієнти з анамнезом ІХЛ, медикаментозною ІХЛ, радіаційним пневмонітом, що вимагав лікування стероїдами, або з будь-якими ознаками клінічно активної ІХЛ у медичному анамнезі. Пацієнтів з клінічно значущими відхиленнями від норми ритму або провідності за даними електрокардіограми (ЕКГ) у спокої (наприклад, з тривалістю інтервалу QTc понад 470 мс) у ці дослідження не включали. Пацієнтам визначали ФВЛШ в процесі відбору та надалі кожні 12 тижнів.

Табличний перелік побічних реакцій

Побічні реакції представлені за категоріями частоти у Таблиці 7 на основі частоти повідомлень про порівнянні побічні реакції в об’єднаному наборі даних стосовно 1142.

пацієнтів з НДКРЛ наявністю мутації EGFR, які раніше вже отримували лікування і приймали препарат Тагріссо в дозі 80 мг на добу у дослідженнях FLAURA, AURA3, AURAex та AURA 2 та AURA1.

Побічні реакції перелічені за системами органів згідно з Медичним словником для нормативно-правової діяльності (MedDRA). У межах кожної групи за системами органів побічні реакції розташовані у порядку зменшення частоти. У межах кожної групи за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності. Крім цього, відповідні категорії частоти ПР представлені згідно з критеріями Ради міжнародних організацій медичних наук (CIOMS III) таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10 000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (неможливо встановити на основі наявних даних).

Таблиця 7

Побічні реакції, що спостерігалися у дослідженнях FLAURA і AURA^a

^aДані являють собою сукупність даних досліджень FLAURA і AURA, AURA3AURAex AURA 2 і AURA1); узагальнено тільки реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які прийняли хоча б одну дозу препарату Тагріссо як рандомізоване лікування.

^bЗагальні термінологічні критерії для побічних реакцій (СТСАЕ) Національного інституту раку (NCI), (США) версія 4.0.

^cВключає випадки, про які повідомлено в межах групових термінів: інтерстиціальна хвороба легень та пневмоніт.

^dПовідомлено 5 реакцій 4 ступеня тяжкості згідно з CTCAE (летальних).

^eВключає випадки, про які повідомлено в межах груповиих термінів: кератит, точковий кератит, ерозія рогівки, дефект епітелію рогівки.

^fВключає випадки, про які повідомлено в межах групових термінів для ПР “висип”: висип, генералізований висип, еритематозний висип, макулярний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип, пустулярний висип, свербіжний висип, везикулярний висип, фолікулярний висип, еритема, фолікуліт, акне, дерматит, акнеіформний дерматит, медикаментозний висип, ерозія шкіри.

^g Включає випадки, про які повідомлено в межах за групових термінів: сухість шкіри, тріщини шкіри, ксероз, екзема, ксеродерма.

^hВключає випадки, про які повідомлено в межах групових термінів: розлади з боку нігтьового ложа, запалення нігтьового ложа, інфекція нігтьового ложа, зміна кольору нігтів, пігментація нігтів, розлад з боку нігтів, токсичні зміни з боку нігтів, дистрофія нігтів, інфекція нігтів, нерівність нігтів, оніхоклазія, оніхолізис, оніхомадезис, оніхомаляція, пароніхія.

ⁱВключає випадки, про які повідомлено в межах групових термінів: свербіння, генералізоване свербіння, свербіння повік.

^jВідповідає частоті пацієнтів з подовженням інтервалу QTcF >500 мс.

^kПредставлено частоту відхилень лабораторних показників, а не частоту зареєстрованих побічних реакцій.

Дані щодо безпеки досліджень ІІ фази з однією групою AURAex та AURA2 загалом відповідали спостереженням у групі препарату Тагріссо дослідження AURA3. Додаткових чи непередбачуваних проявів токсичності, а також побічних реакцій, що збігалися б за типом, тяжкістю та частотою, не спостерігалося.

Опис окремих небажаних реакцій

Інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ)

У дослідженнях FLAURA і AURA частота ІХЛ становила 10,4 % серед пацієнтів-японців, 1,8 % − серед пацієнтів азійського походження (але не японців) та 2,9% у пацієнтів не азійського походження. Медіана часу до початку ІХЛ або ІХЛ-подібних побічних реакцій дорівнювала 85 днів (див. розділ «Особливості застосування»).

Подовження інтервалу QTc

Із 1142 пацієнтів досліджень FLAURA і AURA, які отримували лікування препаратом Тагріссо у дозі 80 мг, в 0,9 % пацієнтів (n=10) було виявлено інтервал QTc, довший 500 мс, а в 33,6 % пацієнтів (n=41) відзначалося збільшення порівняно з вихідним значенням інтервалу QTc більше як на 60 мс. За результатами фармакокінетичного/фармакодинамічного аналізу прогнозується зростання величини подовження інтервалу QTc, залежне від концентрації препарату Тагріссо. Про випадки аритмії, пов’язані з довжиною інтервалу QTc, у дослідженнях FLAURA і AURA не повідомлялося (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакологічні властивості»).

Ефекти з боку шлунково-кишкового тракту

У дослідженнях FLAURA і AURA діарея була зареєстрована у 49 % пацієнтів, з них у 39 % − реакції 1 ступеня тяжкості, у 8,0 % − реакції 2 ступеня та у 1,2 % − реакції 3 ступеня; реакцій 4 або 5 ступеня тяжкості не зареєстровано. Зменшення дози знадобилося в 0,2 % пацієнтів, а перерва у лікуванні досліджуваним препаратом – у 1,4 %.

Одна реакція (0,1%) зумовила відміну досліджуваного препарату. У дослідженні FLAURA і AURA3 медіана часу до появи побічної реакції становила 19 днів і 22 дня, відповідно, а медіана тривалості реакції 2 ступеня тяжкості – 19 днів і 6 днів, відповідно.

Гематологічні події

На початку лікування лікарським засобом Тагріссо спостерігали зменшення середньої кількості лейкоцитів, лімфоцитів, нейтрофілів і тромбоцитів. З часом ці показники стабілізувалися, а потім залишалися вище нижньої межі норми. Повідомлялось про такі побічні реакції, як лейкопенія, лімфопенія, нейтропенія та тромбоцитопенія, більшість з яких були легкого або середнього ступеня тяжкості і не призводили до переривання лікування.

Пацієнти літнього віку

У дослідженнях FLAURA і AURA3 (N=1142), 43 % пацієнтів мали вік 65 років і старше, 13 % мали вік 75 років і старше. Порівняно з більш молодими людьми (<65 років), у пацієнтів віком ≥65 років частіше повідомлялося про побічні реакції, що зумовили зміни дозування досліджуваного препарату (перерви у прийомі або зменшення дози) (13,4 % та 7,6 %). Типи зареєстрованих побічних реакцій були однаковими незалежно від віку пацієнтів. У пацієнтів старшого віку частіше спостерігалися побічні реакції 3 або вищого ступеня порівняно з молодшими пацієнтами (13,4 % та 9,3 %). Загалом різниці в ефективності лікування між літніми та більш молодими пацієнтами не спостерігалося. Аналогічна картина стосовно безпеки та ефективності спостерігалась при аналізі даних досліджень ІІ фази AURA.

Низька маса тіла

Пацієнти з низькою масою тіла (<50 кг), які отримували Тагріссо, 80 мг, повідомляли про вищу частоту побічних реакцій ступеня ≥3 (52% проти 35%) та збільшення QTc (14% проти 4%), ніж пацієнти з більшою масою тіла (≥50 кг).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Процедура дозволяє здійснювати тривалий моніторинг відношення користь/ризик для цього препарату. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі нижче 30 ° C.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

АстраЗенека АБ/AstraZeneca AB.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Гертуневеген, Содертал’є, 151 85, Швеція/Gartunavagen, Sodertalje, 151 85, Sweden.