Паклiтаксел-тева конц д/р-ну д/iнф 6мг/мл 5мл №1

для медичного застосування лікарського засобу

Паклітаксел-Тева

(Paclitaxel-Teva)

Склад:

діюча речовина: паклітаксел;

1 мл розчину містить 6 мг паклітакселу;

допоміжні речовини: макроголу гліцерилрицинолеат, етанол безводний, кислота лимонна безводна.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або жовтуватого кольору в’язкий розчин, практично вільний від видимих механічних включень.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Таксани. Код АТX L01C D01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Паклітаксел є інгібітором утворення мікротрубочок, який сприяє складанню мікротрубочок з димерів тубуліну та стабілізує їх шляхом попередження деполімеризації. Унаслідок цього порушується нормальний процес динамічної реорганізації мікротрубочкових мереж, важливий для клітинних функцій на етапі мітозу. Окрім цього, паклітаксел порушує порядок розміщення мікротрубочок або зв’язує їх упродовж клітинного циклу, формуючи з них множинні «зірки» під час мітозу.

Клінічна безпека та ефективність. У дослідженнях, що вивчали безпеку та ефективність застосування паклітакселу у складі хіміотерапії першої лінії пацієнткам з раком яєчників, було продемонстровано, що у хворих, які отримували паклітаксел у комбінації з цисплатином, відзначалася суттєво вища частота об’єктивної відповіді на лікування, довший час до прогресування захворювання та довший період виживаності порівняно зі стандартною терапією. Інші клінічні дослідження, що проводили з участю пацієнток з раком молочної залози та ураженням лімфатичних вузлів, які отримували ад’ювантну терапію паклітакселом або не отримували жодної хіміотерапії після чотирьох курсів доксорубіцину та циклофосфаміду, продемонстрували значне зниження ризику рецидивів захворювання та зниження ризику летальних наслідків порівняно з хворими, які лікувалися тільки за схемою АЦ (антрациклін/циклофосфамід). У підгрупі пацієнтів з гормон-рецептор-негативними пухлинами та з невідомим статусом рецепторів зниження ризику рецидивів захворювання було більш вираженим, ніж у підгрупі пацієнтів з гормон-рецептор-позитивними пухлинами. Отже, ад’ювантна терапія з використанням паклітакселу може вважатись альтернативою подовженню тривалості лікування за схемою АЦ.

Безпека та ефективність застосування паклітакселу як терапії першої лінії для лікування метастатичного раку молочних залоз вивчали у двох клінічних дослідженнях. У першому дослідженні порівнювали застосування комбінації доксорубіцин/паклітаксел зі стандартною схемою (5-фторурацил, доксорубіцин і циклофосфамід). Медіана виживаності свідчила на користь застосування паклітакселу у комбінації з доксорубіцином порівняно зі стандартною схемою. Частота випадків повної ремісії була також вищою у групі, де застосовували паклітаксел. Усі результати щодо ефективності в подальшому були підтверджені даними незалежного маскованого аналізу. У другому базовому дослідженні безпеку та ефективність паклітакселу вивчали у комбінації з трастузумабом (пацієнти з метастатичним раком молочної залози, які раніше отримували ад’ювантну терапію антрациклінами). Ефективність застосування трастузумабу в комбінації з паклітакселом у пацієнтів, які не отримували попередню ад’ювантну терапію антрациклінами, не була доведена. Проте комбінація трастузумабу та паклітакселу для лікування пацієнтів, які раніше отримували лікування антрациклінами, продемонструвала значні переваги комбінації паклітакселу і трастузумабу відносно часу прогресування, частоти об’єктивної відповіді та тривалості відповіді порівняно з монотерапією паклітакселом. Найбільш суттєвим токсичним явищем, відзначеним на тлі комбінації паклітакселу та трастузумабу, була дисфункція серця (див. розділ «Побічні реакції»). В інших дослідженнях було продемонстровано, що схеми із застосуванням паклітакселу мають менший вплив на розвиток таких побічних явищ як периферична нейропатія та втрата апетиту.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення спостерігається двофазне зниження концентрації паклітакселу у плазмі крові.

Фармакокінетику паклітакселу вивчали після введення препарату у дозах 135 мг/м² і 175 мг/м² протягом 3 і 24 годин. Середня тривалість періоду напіввиведення під час термінальної фази становила 3‑52,7 години, а середній загальний кліренс з організму – 11,6‑24 л/год/м²; загальний кліренс має тенденцію до зниження при вищих концентраціях паклітакселу у плазмі крові. Середній об’єм розподілу у рівноважному стані варіював від 198 л/м² до 688 л/м², що вказує на інтенсивний позасудинний розподіл та/або зв’язування з тканинами. При інфузії тривалістю 3 години фармакокінетика паклітакселу мала нелінійний характер. У разі збільшення дози препарату на 30 % (з 135 мг/м² до 175 мг/м² поверхні тіла) показники максимальної концентрації у плазмі крові та АUC підвищувалися відповідно на 75 % і 81 %.

Абсорбція. Після введення внутрішньовенної дози 100 мг/м² у вигляді тригодинної інфузії 19 пацієнтам з саркомою Капоші, середній показник С_max становив 1,530 нг/мл (діапазон: 761‑2860 нг/мл), а середній показник AUC дорівнював 5,619 нг·год/мл (діапазон: 2,609‑9,428 нг·год/мл). Кліренс становив 20,6 л/год/м² (діапазон: 11-38), а об’єм розподілу – 291 л/м² (діапазон: 121-638). Термінальний період напіввиведення в середньому становив 23,7 години (діапазон: 12-33). Коливання рівня системної дії паклітакселу для кожного хворого були мінімальні. При чисельних курсах лікування кумуляції паклітакселу не спостерігається.

Розподіл. Дослідження in vitro свідчать що 89‑98 % препарату знаходяться у зв’язаному стані з білками плазми крові людини. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливає на зв’язування паклітакселу з білками.

Метаболізм та виведення. Метаболізм паклітакселу у людини остаточно не досліджений. Із сечею у незміненому вигляді виводиться від 1,3 % до 12,6 % від загальної введеної дози, що свідчить про екстенсивний ненирковий кліренс. Паклітаксел метаболізується головним чином у печінці та виводиться переважно з жовчю. Імовірно, що паклітаксел метаболізується переважно під дією ферментів цитохрому Р450. Після введення паклітакселу, міченого радіоактивним ізотопом, у середньому 26 %, 2 % і 6 % радіоактивності виводилося з калом у вигляді 6α-гідроксипаклітакселу, 3'‑р‑гідроксипаклітакселу і 6α‑3'p‑дигідроксипаклітакселу відповідно. Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується ізоферментами CYP2C8, CYP3A4, а також CYP2C8 і CYP3A4 у поєднанні.

Вплив порушень функцій нирок або печінки на метаболізм паклітакселу при проведенні тригодинної інфузії не вивчали. Фармакокінетичні показники, отримані в одного пацієнта, який перебував на гемодіалізі та отримував паклітаксел у дозі 135 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних інфузій, не відрізнялися від показників у пацієнтів, яким не проводили процедуру гемодіалізу.

У клінічних дослідженнях з одночасним застосуванням паклітакселу і доксорубіцину час розподілу та виведення доксорубіцину і його метаболітів були тривалими. Загальний вміст доксорубіцину у плазмі крові в разі введення паклітакселу одразу після доксорубіцину був на 30 % вищим, ніж у випадку 24‑годинного інтервалу між препаратами.

Для використання Паклітакселу у комбінації з іншими препаратами необхідно переглянути короткі характеристики цисплатину або трастузумабу для ознайомлення з інформацією про використання цих лікарських засобів.

Клінічні характеристики.

Показання.

· Рак яєчників:

– препарат першої лінії для лікування раку яєчників, а також у комбінації з цисплатином при поширеній формі раку яєчників або при залишкових пухлинах після лапаротомії розміром більше 1 cм;

– препарат другої лінії для лікування метастатичного раку яєчників, якщо стандартна терапія препаратами платини виявилася неефективною.

· Рак молочної залози:

− ад’ювантне лікування пацієнтів з ураженням лімфатичних вузлів після стандартної комбінованої терапії антрациклінами або циклофосфамідами;

− первинна хіміотерапія місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози у комбінації з антрациклінами або з трастузумабом у разі виявленої імуногістохімічним методом надекспресії рецептора епідермального фактору росту людини II типу (онкопротеїну HER‑2), (рівень 3+), або ж при наявності протипоказань до терапії антрациклінами;

− монотерапія метастатичного раку молочної залози після неефективної стандартної терапії.

· Поширений недрібноклітинний рак легенів (комбінована хіміотерапія з цисплатином у разі неможливості застосування хірургічного лікування та/або променевої терапії).

· Саркома Капоші (СК) у хворих на СНІД (у разі неефективності попередньої терапії ліпосомальними антрациклінами).

Протипоказання.

· Гіперчутливість до паклітакселу або до інших компонентів препарату (особливо до макроголгліцеролу рицинолеату).

· Нейтропенія (початкова кількість нейтрофілів < 1,5×10⁹/л, у разі саркоми Капоші кількість нейтрофілів < 1×10⁹/л), тромбоцитопенія (< 100×10⁹/л).

· Супутні тяжкі неконтрольовані інфекції у хворих на саркому Капоші.

· Тяжкі порушення функції печінки.

· Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливі заходи безпеки.

Інструкції медичному персоналу

При роботі з Паклітакселом-Тева, як і з іншими цитотоксичними препаратами, необхідно дотримуватись обережності. Вагітним жінкам не слід працювати з цитотоксичними препаратами. Приготуванням розчинів для інфузій має займатися підготовлений персонал у спеціально відведеній зоні з додержанням усіх правил асептики.

Необхідно користуватися захисними рукавичками. Слід уникати потрапляння розчинів паклітакселу на шкіру та слизові оболонки. Якщо це все ж таки трапилось, уражені ділянки шкіри слід промити водою з милом. У цих місцях можливе поколювання, жар і почервоніння шкіри. При потраплянні препарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою. При вдиханні розчинів паклітакселу можливі задишка, біль у грудях, печіння у горлі та нудота.

При зберіганні закритих флаконів у холодильнику або в замороженому стані можливе випадання осаду, що розчиняється після незначного струшування або без нього при нагріванні до кімнатної температури. Це не впливає на якість препарату. Якщо розчин залишається каламутним або в разі виявлення нерозчиненого осаду такі флакони підлягають утилізації.

Невикористані розчини, інструменти та матеріали, що були в контакті з паклітакселом, необхідно знищувати згідно з встановленою процедурою утилізації відходів, що містять цитотоксичні речовини.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Офіційних досліджень з вивчення медикаментозної взаємодії паклітакселу не проводили.

Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.

При комбінованому лікуванні паклітакселом і цисплатином раку яєчника паклітаксел рекомендується вводити перед цисплатином. У такому разі профіль безпеки такий самий, як і при монотерапії паклітакселом. Якщо ж паклітаксел вводити після цисплатину, спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20 %. Ризик розвитку ниркової недостатності у хворих на рак яєчників, які одержують комбіновану терапію паклітакселом і цисплатином, вищий, ніж при монотерапії цисплатином.

Оскільки елімінація доксорубіцину і його активних метаболітів може знижуватися при скороченні періоду часу між введенням паклітакселу і доксорубіцину, при первинній хіміотерапії метастатичного раку молочної залози паклітаксел необхідно вводити через 24 години після доксорубіцину.

Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4 цитохрому Р450. Таким чином, у зв’язку з відсутністю досліджень взаємодії слід з обережністю одночасно застосовувати паклітаксел з препаратами, відомими як інгібітори СYР2С8 і СYР3А4 (наприклад кетоконазол або інші протигрибкові препарати імідазолу, еритроміцин, флуоксетин, гемфіброзил, клопідогрель, циметидин, ритонавір, саквінавір, індинавір та нелфінавір) через можливість збільшення токсичності паклітакселу за рахунок підвищення дозування. Одночасне застосування паклітакселу з препаратами, відомими як індуктори СYР2С8 або СYР3А4 (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, ефавіренз, невірапін) не рекомендоване у зв’язку з можливістю зниження ефективності через зниження експозиції паклітакселу.

Дослідження фармакокінетики паклітакселу у хворих із саркомою Капоші, які одержували супутню терапію кількома препаратами, свідчать про значне зниження системного кліренсу паклітакселу при одночасному застосуванні нелфінавіру і ритонавіру, але не індинавіру. Інформації щодо взаємодії паклітакселу з іншими інгібіторами протеази недостатньо, тому паклітаксел необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам, які отримують супутню терапію інгібіторами протеази.

Особливості застосування.

Лікування Паклітакселом-Тева необхідно здійснювати під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних препаратів. Оскільки можливе виникнення тяжких реакцій гіперчутливості, в наявності має бути відповідне реанімаційне обладнання.

Враховуючи можливість екстравазації, рекомендовано ретельно контролювати зону інфузії на предмет інфільтрації при введенні препарату.

Перед введенням паклітакселу, з метою попередження тяжких реакцій гіперчутливості, пацієнтам необхідно отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами H₂‑рецепторів. При комбінованому застосуванні разом із цисплатином Паклітаксел-Тева слід вводити перед введенням цисплатину.

Тяжкі реакції гіперчутливості

Тяжкі реакції гіперчутливості, які характеризуються задишкою, що вимагає застосування бронхолітичних засобів; артеріальною гіпотензією, що потребує відповідного лікування, ангіоневротичним набряком та генералізованою кропив’янкою спостерігаються менш ніж у 1 % пацієнтів, які лікувалися паклітакселом після проведення премедикацї. Імовірно, що ці реакції опосередковані гістаміном. У разі тяжких реакцій гіперчутливості інфузію паклітакселу слід негайно припинити та розпочати симптоматичне лікування. Повторно таким пацієнтам паклітаксел не слід призначати. Такі другорядні симптоми як гіперемія або інші шкірні реакції не потребують припинення терапії.

Пригнічення функції кісткового мозку

Пригнічення функції кісткового мозку (переважно нейтропенія) є головним дозолімітуючим фактором. Під час лікування Паклітакселом-Тева необхідно часто визначати кількість формених елементів крові (не менше двох разів на тиждень). Повторні введення препарату дозволяються лише після збільшення кількості нейтрофілов до рівня ³ 1,5×10⁹/л (³ 1,0×10⁹/л у хворих на саркому Капоші), а тромбоцитів – ³ 100×10⁹/л (³ 75×10⁹/л у хворих на саркому Капоші). Повідомлялося, що більшість пацієнтів із саркомою Капоші отримували гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF).

Пацієнтам, у яких під час курсу лікування паклітакселом спостерігається тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів < 0,5×10⁹/л протягом 7 діб і більше) або нейтропенічний сепсис, дозу паклітакселу, що застосовується в наступних курсах лікування, слід зменшувати (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тяжкі порушення провідності серця

Тяжкі порушення провідності серця при лікуванні Паклітакселом-Тева спостерігалися рідко. У разі значних порушень провідності слід призначати відповідне лікування, а під час наступних введень паклітакселу слід проводити безперервний моніторинг роботи серця. Під час введення паклітакселу можливий розвиток артеріальної гіпотензії, гіпертензії і брадикардії. Зазвичай у пацієнтів немає скарг, і в цілому ці стани не потребують лікування. В усіх інших пацієнтів рекомендується часто контролювати головні показники стану організму, особливо у першу годину введення паклітакселу. Тяжкі серцево-судинні порушення частіше спостерігалися у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, ніж з раком молочної залози або яєчників. Повідомлялося про один випадок серцевої недостатності, пов’язаної з паклітакселом, у хворого на СНІД із саркомою Капоші.

При застосуванні паклітакселу в комбінації з доксорубіцином або трастузумабом для первинного лікування метастатичного раку молочної залози слід моніторувати серцеву функцію. Перед тим як прийняти рішення про застосування вищезгаданої комбінації, пацієнту слід провести кардіологічне обстеження, включаючи збір анамнезу, медичний огляд, ЕКГ, ехокардіограму та/або мультипроекційне ізотопне дослідження серця. Функцію серця слід контролювати і надалі під час лікування (наприклад раз на три місяці). Моніторинг може допомогти виявити пацієнтів, у яких розвивається серцева дисфункція. У такому разі слід ретельно оцінити сукупну дозу (мг/м²) антрацикліну при прийнятті рішення про частоту оцінки серцевої функції. Якщо обстеження виявило погіршання серцевої функції, навіть безсимптомне, слід оцінити користь від подальшого лікування та ризик виникнення можливих серцевих розладів, іноді необоротних. При застосуванні подальшого лікування перевірку серцевої функції слід здійснювати частіше (наприклад кожні 1‑2 курси лікування). Детальніша інформація наведена в інструкціях для медичного застосування доксорубіцину та трастузумабу.

Периферична нейропатія

Хоча периферична нейропатія є частим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом, її тяжкі форми спостерігаються рідко. У тяжких випадках рекомендується знижувати на 20 % всі наступні дози паклітакселу (у хворих на саркому Капоші – на 25 %). У пацієнтів з недрібноклітинним раком легень або раком яєчників, які отримували лікування першої лінії, при застосуванні паклітакселу у вигляді тригодинної інфузії у комбінації з цисплатином тяжка нейротоксичність спостерігалася частіше порівняно з окремим застосуванням паклітакселу та циклофосфаміду, з наступним застосуванням цисплатину.

Тяжкі порушення функції печінки

Паклітаксел не рекомендується призначати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки, оскільки підвищується ризик токсичного впливу препарату, зокрема мієлосупресії ІІІ‑ІV ступеня. Немає доказів того, що токсичність паклітакселу підвищується в разі застосуваня тригодинної інфузії пацієнтам з помірними порушеннями функції печінки. При більш тривалому введенні паклітакселу пацієнтам із порушенням функції печінки помірного та тяжкого ступеня відзначалося посилення мієлосупресії. Стан пацієнтів слід уважно контролювати щодо розвитку тяжкої мієлосупресії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Чітких рекомендацій щодо корекції доз препарату хворим з порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості та хворим з холестазом немає через недостатню кількість даних. Не слід призначати паклітаксел пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки.

Псевдомембранозний коліт

Рідко при лікуванні паклітакселом повідомлялося про розвиток псевдомембранозного коліту,

в тому числі у пацієнтів, які не отримували супутньої антибіотикотерапії. Це необхідно враховувати при диференційній діагностиці у разі розвитку тяжкої або персистуючої діареї у процесі або незабаром після завершення курсу лікування паклітакселом.

Тяжкий мукозит

У пацієнтів із саркомою Капоші рідко відзначався тяжкий мукозит. Якщо такі реакції з’являються, дозу паклітакселу слід зменшити на 25 %.

Інтерстиційна пневмонія

Спостерігається у пацієнтів, які паралельно проходять курс променевої терапії.

Інші застереженя

Оскільки паклітаксел містить етанол, слід враховувати його можливий вплив на ЦНС та інші можливі ефекти.

Паклітаксел містить макроголу гліцерилрицинолеат, який може спричиняти тяжкі алергічні реакції.

Слід уникати внутрішньоартеріального введення паклітакселу, оскільки в дослідженнях місцевої переносимості у тварин після внутрішньоартеріального введення спостерігалися тяжкі тканинні реакції.

Оскільки паклітаксел проявляє тератогенні, ембріотоксичні та мутагенні властивості, пацієнтам репродуктивного віку та/або їх партнерам слід користуватися засобами контрацепції щонайменше протягом 6 місяців після закінчення лікування паклітакселом.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Інформація про лікування паклітакселом вагітних жінок відсутня. Як і інші цитотоксичні препарати, паклітаксел може шкідливо впливати на плід, тому його не слід призначати у період вагітності. Жінкам слід користуватися контрацептивними засобами, щоб запобігти вагітності у період лікування паклітакселом і негайно інформувати лікаря, якщо вагітність все ж таки настала.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає паклітаксел у грудне молоко людини. Паклітаксел протипоказаний жінкам, які годують груддю. На період лікування паклітакселом годування груддю слід припинити.

Фертильність.

Оскільки існує ризик розвитку безпліддя, чоловікам перед лікуванням паклітакселом слід проконсультуватися щодо кріоконсервації сперми.

Після завершення лікування паклітакселом жінкам та чоловікам репродуктивного віку та/або їх партнерам слід застосовувати контрацепцію протягом як мінімум 6 місяців.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У період лікування паклітакселом необхідно утримуватись від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Необхідно враховувати, що препарат містить спирт, а деякі побічні реакції можуть негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

До початку лікування Паклітакселом-Тева усім пацієнтам необхідно отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами H₂‑рецепторів за такою схемою:

Таблиця 1.

* Наприклад, хлорфенамін 10 мг внутрішньовенно.

Через можливість розвитку тяжких реакцій гіперчутливості мають бути в наявності відповідні препарати симптоматичної терапії.

Розчин паклітакселу необхідно вводити внутрішньовенно краплинно за допомогою інфузійних систем з вбудованими мембранними фільтрами з розміром пор ≤ 0,22 мкм.

Як препарат першої лінії терапії раку яєчників.

Відповідно до тривалості інфузії рекомендуються дві дози Паклітаксел-Тева:

– паклітаксел у дозі 175 мг/м² поверхні тіла вводити шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 3 години, потім вводити цисплатин у дозі 75 мг/м². Інтервал між курсами лікування – 3 тижні;

– паклітаксел у дозі 135 мг/м² поверхні тіла вводити у вигляді 24‑годинної внутрішньовенної інфузії, потім вводити цисплатин у дозі 75 мг/м². Інтервал між курсами лікування – 3 тижні.

Як препарат другої лінії терапії раку яєчників. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Зазвичай слід призначати не більше 4 курсів з інтервалами 3 тижні.

Ад’ювантна хіміотерапія при раку молочної залози. Паклітаксел слід призначати після терапії антрациклінами або циклофосфамідами. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Проводити 4 курси з інтервалами 3 тижні.

Хіміотерапія першої лінії раку молочної залози. При застосуванні у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м² поверхні тіла) паклітаксел вводити через 24 години після введення доксорубіцину. Рекомендована доза паклітакселу – 220 мг/м² поверхні тіла, яку вводити шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні.

При застосуванні у комбінації з трастузумабом рекомендована доза паклітакселу, що становить 175 мг/м², вводиться шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю 3 години. Інтервал між курсами – 3 тижні. Інфузію паклітакселу можна розпочинати наступної доби після введення першої дози трастузумабу або одразу після введення повторних доз трастузумабу, якщо попередня доза трастузумабу добре переносилась (детальніше щодо дозування трастузумабу див. інструкцію препарату трастузумаб).

Хіміотерапія другої лінії раку молочної залози. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні.

Хіміотерапія поширеного недрібноклітинного раку легені. Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином. Паклітаксел вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій, потім – застосовувати цисплатин у дозі 80 мг/м² поверхні тіла. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні.

Хіміотерапія саркоми Капоші у хворих на СНІД. Рекомендована доза препарату становить 100 мг/м² поверхні тіла, що вводиться шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій через кожні 2 тижні. Наступні дози паклітакселу слід коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнта.

Повторні введення паклітакселу можливі лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня 1,0×10⁹/л, а тромбоцитів – до рівня ³ 75×10⁹/л. Хворим, у яких спостерігалася тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів була нижчою за 0,5×10⁹/л протягом 7 днів і більше) або тяжка периферична нейропатія чи мукозит (3 ступеня тяжкості або вище), наступні дози паклітакселу слід зменшувати на 25 % (до 75 мг/м² поверхні тіла).

Корекція дози протягом лікування хворих з метастатичним раком молочної залози, раком яєчників та недрібноклітинним раком легень. Повторні введення паклітакселу можливі лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ³ 1,5×10⁹/л, а тромбоцитів – до рівня ³ 100×10⁹/л. Хворим, у яких спостерігалася тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів була нижчою за 0,5×10⁹/л протягом 7 днів і більше) або тяжка периферична нейропатія, наступні дози слід зменшувати на 20 % (для хворих з недрібноклітинним раком легень та при терапії першої лінії раку яєчників) або на 25 % (для хворих з метастатичним раком молочної залози та раком яєчників). Пацієнтам, у яких під час лікування паклітакселом спостерігається мукозит

(2 ступеня тяжкості або вище), наступні дози паклітакселу слід зменшувати на 25 %.

Лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел.

Лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок.

Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції нирок.

Приготування розчину для внутрішньовенних інфузій.

Перед застосуванням концентрат для приготування розчину для інфузій Паклітаксел-Тева необхідно розвести, додержуючись правил асептики, 0,9 % розчином хлориду натрію, 5 % розчином глюкози або у суміші 5 % розчину глюкози та 0,9 % розчину хлориду натрію або у розчині Рінгера, що містить у своєму складі 5 % розчин глюкози до кінцевої концентрації 0,3‑1,2 мг/мл. Готові до застосування розчини для інфузій можуть бути каламутними, що зумовлено складом основи-носія. Фільтрація не ліквідує каламутність. Розчин паклітакселу необхідно вводити через вбудовані в інфузійні системи мембранні фільтри з розміром пор ≤ 0,22 мкм. При введенні через таку систему помітних втрат активності діючої речовини не спостерігається.

Повідомлялося про випадки випадання осаду під час інфузії паклітакселу, що зазвичай виникали в кінці 24-годинного періоду введення. Незважаючи на те, що причина такого випадання осаду не була встановлена, можливо, він з’являється внаслідок перенасиченості розведеного розчину. З метою зниження ризику випадання осаду Паклітаксел має бути використаний якомога швидше після розведення; при цьому слід уникати надмірного збовтування, вібрацій або струшування розчину. Перед використанням інфузійні системи слід ретельно промити. Під час інфузії необхідно регулярно перевіряти зовнішній вигляд розчину та при виявленні осаду слід припинити введення препарату.

Щоб мінімізувати вилужування диетилгексилфталату (DEHP) з інфузійних мішків, систем або іншого медичного обладнання з пластифікованого полівінілхлориду, розведені розчини для інфузій слід зберігати у посуді з матеріалів, що не містять ПВХ (пляшках зі скла, поліпропілену, мішках з поліпропілену, поліолефіну) і вводити через інфузійні системи з поліетилену. Фільтри можна підключати короткими трубками з полівінілхлориду, це не спричиняє значного вилужування DEHP.

Рекомендації щодо зберігання препарату після відкриття флакона.

Після відкриття флакона перед розведенням: хімічна та фізична стабільність концентрату для приготування розчину для інфузій продемонстрована протягом 28 днів при температурі не вище 25 ° C.

З мікробіологічної точки зору, після першого відкриття концентрований розчин для інфузій можна зберігати до 28 днів при температурі не вище 25 ° C. Відповідальність за тривалість і умови зберігання концентрату для розчину для інфузій після відкриття флакона несе користувач (медичний персонал).

Після розведення: хімічна та фізична стабільність приготованого розчину для інфузій була продемонстрована протягом 27 годин при зберіганні за температури 25 °С у разі розведення у суміші, що складається з 0,9 % розчину хлориду натрію для інфузій та 5 % розчину глюкози або в суміші, що складається з 5 % розчину глюкози та розчину Рінгера.

При розведенні препарату в 5 % розчині глюкози для інфузій або в 0,9 % розчині хлориду натрію для інфузій хімічна та фізична стабільність приготованого розчину для інфузій зберігається протягом 14 діб при зберіганні за температури 5 °С і 25 °С.

З мікробіологічної точки зору, приготований розчин для інфузій може зберігатися не більше 27 годин при температурі 25 °С. Проте, якщо розведений розчин не вводити одразу, відповідальність за тривалість та умови зберігання готового до застосування розчину несе користувач (медичний персонал). Готові до застосування розчини не слід охолоджувати, оскільки при цьому може утворюватись осад.

Діти.

Безпека та ефективність застосування паклітакселу дітям не встановлені.

Не рекомендується застосовувати препарат дітям (віком до 18 років).

Передозування.

У випадку передозування слід негайно припинити застосування препарату та встановити ретельний моніторинг за станом пацієнта. Лікування має бути спрямоване на подолання таких основних токсичних явищ як пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейропатія та запалення слизових оболонок (мукозит).

Слід проводити симптоматичну терапію з контролем вмісту формених елементів крові та стану життєво важливих функцій організму. Антидот до паклітакселу невідомий.

У разі застосування у педіатричній практиці передозування може бути пов’язане з гострою токсичністю етанолу.

Побічні реакції.

Частота та інтенсивність побічних ефектів у хворих на рак яєчника, рак молочної залози та недрібноклітинний рак легені суттєво не відрізняються.

Побічні реакції при монотерапії паклітакселом

Найпоширенішим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом є пригнічення функції кісткового мозку: тромбоцитопенія; анемія (частота епізодів і тяжкість анемії залежать від початкових рівнів гемоглобіну). Повідомлялося про тяжку нейтропенію (< 0,5×10⁹/л), яка не була асоційована з фебрильними епізодами.

Периферична нейропатія може розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Наявна нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням до лікування паклітакселом.

З досліджень відомо, що периферична нейропатія виникала частіше і в тяжчій формі на тлі тригодинної інфузії паклітакселу в дозі 175 мг/м², ніж при інфузії паклітакселу в дозі 135 мг/м² протягом 24 годин у комбінації з цисплатином. Було виявлено очевидне зростання частоти тяжкої нейротоксичності у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень і карциномою яєчників при лікуванні інфузією паклітакселу протягом 3 годин з подальшим введенням цисплатину.

Артралгія або міалгія спостерігалися у 60 % пацієнтів, іноді в тяжкій формі.

Тяжкі реакції гіперчутливості з можливими летальними наслідками (гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання; ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання, що вимагають застосування бронходилататорів, генералізована кропив’янка); незначні реакції гіперчутливості, головним чином припливи та висипи, які не вимагають терапевтичного втручання і відміни терапії паклітакселом.

Місцеві реакції – у місцях ін’єкцій може спостерігатися локальний набряк, біль, еритема та індурація. Випадкова екстравазація може спричинити целюліт. Повідомлялося про лущення та/або відшаровування шкіри, які інколи були пов’язані з екстравазацією. Можливі зміни пігментації шкіри. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату.

У деяких випадках початок реакції у місці інфузії спостерігався безпосередньо під час довготривалої інфузії або через 7-10 днів.

Алопеція. Алопеція спостерігалася у > 87 % пацієнтів, початок її був раптовим. Виражена втрата волосся очікується у ≥ 50 % пацієнтів з алопецією.

З боку серцево-судинної системи: брадикардія, тахікардія, посилене серцебиття, синкопальний стан, застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, атріовентрикулярна блокада, кардіоміопатія, аритмія, екстрасистолія, асимптоматична вентрикулярна тахікардія, тахікардія у поєднанні з бігемінією, артеріальна гіпотензія, вазодилатація (припливи), артеріальна гіпертензія, тромбоз, тромбофлебіт, флебіт; дуже рідко – фібриляція передсердь, суправентрикулярна тахікардія, шок.

Інфекції та інвазії: інфекції (переважно сечового тракту і верхніх відділів дихальних шляхів, включаючи простий герпес, оральний кандидоз, фарингіт, риніт), у поодиноких випадках – з летальним наслідком; грипоподібний синдром, тяжкі інфекції, септичний шок, пневмонія, перитоніт, сепсис.

З боку системи крові та лімфатичної системи: мієлосупресія, тяжка нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, тяжка лейкопенія, кровотечі, нейтропенічна гарячка, тяжка анемія, рідко – фебрильна нейтропенія, гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром. Повідомлялося про виникнення синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ‑синдром), часто у поєднанні з сепсисом або поліорганною недостатністю.

З боку імунної системи: незначні реакції гіперчутливості (переважно гіперемія і висипи), реакції гіперчутливості уповільненого типу, серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають вживання терапевтичних заходів (зокрема гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес‑синдром, генералізована кропив’янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, абдомінальний біль, біль у кінцівках, посилене потовиділення та артеріальна гіпертензія), рідко - анафілактичні реакції, анафілактичний шок (включаючи реакції гіперчутливості з летальним наслідком).

З боку обміну речовин, метаболізму: анорексія, втрата або збільшення маси тіла; синдром лізису пухлини.

Психіатричні розлади: стан сплутаності свідомості.

З боку нервової системи: нейропатія (переважно периферична нейропатія), парестезія, сонливість, депресія, тяжка нейропатія (переважно периферична), нервозність, безсоння, порушення мислення, гіпокінезія, порушення ходи, гіпестезія, спотворення смаку, моторна нейропатія (що проявляється у помірно вираженій слабкості дистальних м’язів), вегетативна нейропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечнику та ортостатичної гіпотензії), великі епілептичні напади (grand mal), конвульсії, енцефалопатія, запаморочення, головний біль, атаксія.

З боку органів зору: сухість очей, послаблення зору, дефект поля зору, ураження зорового нерва та/або порушення зору (миготлива скотома), особливо у пацієнтів, які одержували дози вище рекомендованих, макулярний набряк, фотопсія, плаваюче помутніння скловидного тіла.

З боку органів слуху і рівноваги: ототоксичні ураження, втрата слуху, шум у вухах, вертиго.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: носова кровотеча, дихальна недостатність, емболія легеневої артерії, фіброз легенів, інтерстиційна пневмонія, задишка, плевральний випіт, кашель, легенева гіпертензія.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок, стоматит, біль у животі, відчуття сухості у ротовій порожнині, виразки ротової порожнини, мелена, диспепсія, запор, непрохідність кишечнику, перфорація кишечнику, ішемічний коліт, гострий панкреатит; рідко – езофагіт, мезентеріальний тромбоз, псевдомембранозний коліт, нейтропенічний коліт, асцити, гіпогідратація.

З боку гепатобіліарної системи: можливі значні підвищення рівнів печінкових ферментів (АСТ, АЛТ), лужної фосфатази і білірубну. Повідомлялося про випадки некрозу печінки, печінкову енцефалопатію (іноді з летальним наслідком).

З боку шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, транзиторні незначні зміни нігтів і шкіри, сухість шкіри, акне, зміни кольору нігтів, свербіж, висипи, еритема, набряк, синдром Стівенса-Джонсона, епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, кропив’янка, оніхолізис (пацієнтам, які одержують паклітаксел, необхідно носити одяг з довгими рукавами і довгі штани для захисту від сонця рук і ніг), фолікуліт, склеродермія.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: артралгія, міалгія, біль у кістках, судоми в ногах, міастенія, біль у спині, системний червоний вовчак.

З боку нирок та сечовидільної системи: дизурія, ниркова недостатність.

Загальні розлади та порушення у місці введення: астенія, біль, набряки, включаючи периферичні та набряки обличчя, реакції у місці ін’єкцій (включаючи локалізований набряк, біль, еритему, індурацію, слабкість, втрату кольору та набряк шкіри; випадкова екстравазація може спричинити целюліт, фіброз шкіри і некроз шкіри); біль у грудях, підвищення температури тіла, озноб, дегідратація, загальне нездужання.

Лабораторні показники: значне підвищення рівнів ферментів печінки: АСТ, АЛТ і лужної фосфатази, значне підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня креатиніну крові.

У пацієнтів з раком молочної залози, які отримували паклітаксел у складі ад’ювантної терапії із застосуванням АЦ, частіше спостерігалися такі симптоми як виражена нейросенсорна токсичність, реакції гіперчутливості, артралгія/міалгія, анемія, інфекції, гарячка, нудота/блювання та діарея, ніж у пацієнтів, які лікувались лише за схемою АЦ. Хоча частота цих побічних реакцій була порівняною з такою при застосуванні лише паклітакселу.

Побічні реакції при комбінованій хіміотерапії

Нейротоксичність, головним чином периферична нейропатія, спостерігається частіше і є більш тяжкою при вливанні 175 мг/м² паклітакселу протягом 3 годин, ніж при вливанні 135 мг/м² протягом 24 годин, коли паклітаксел застосовувати у комбінації з цисплатином.

У хворих на рак яєчників, які одержували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії і реакцій гіперчутливості були вищими, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були нижчими у групі, яка одержувала паклітаксел шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином порівняно з групою, яка одержувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.

При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, пропасниці та діареї були вищими при введенні паклітакселу у дозі 220 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину у дозі 50 мг/м² поверхні тіла порівняно зі стандартною терапією 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубіцином (50 мг/м²) і циклофосфамідом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота і тяжкість нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м²) і доксорубіцином (50 мг/м²) були нижчими, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це може пояснюватися застосуванням кортикостероїдів.

При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота зазначених нижче небажаних ефектів (незалежно від їхнього причинного зв’язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вищою, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність, інфекції, озноб, пропасниця, кашель, висипи, артралгія, тахікардія, діарея, артеріальна гіпертензія, носові кровотечі, акне, простий герпес, випадкові травми, риніт, синусит, реакції у місцях ін’єкції. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом і трастузумабом та монотерапії паклітакселом була порівняною. Порушення скорочувальної здатності серця спостерігалися у 15 % хворих на метастатичний рак молочної залози, які одержували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, і у 10 % хворих, які одержували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності становила < 1 % як при лікуванні паклітакселом, так і у поєднанні з доксорубіцином, і при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом частота і тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше одержували антрацикліни, були вищими, ніж при монотерапії паклітакселом.

У пацієнтів, які отримували одночасно радіотерапію, спостерігався радіаційний пневмоніт.

Побічні реакції у хворих на СНІД із саркомою Капоші

За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення і печінки, частота і тяжкість небажаних ефектів у пацієнтів з саркомою Капоші і хворих з іншими солідними пухлинами, які одержували монотерапію паклітакселом, була аналогічною.

Пригнічення функції кісткового мозку було головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найістотнішим проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Також спостерігалися наступні побічні реакції: тяжка нейтропенія, нейтропенічна гарячка, сепсис, тромбоцитопенія, кровотечі, анемія, підвищення рівнів білірубіну, лужної фосфатази, печінкових трансаміназ (АСТ та АЛТ).

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ° C у недоступному для дітей місці.

Несумісніть.

Макроголу гліцерилрицинолеат, що входить до складу препарату, може вилужувати діетилгексилфталат (DEHP) з пластифікованого полівінілхлориду. Інтенсивність цього процесу залежить від тривалості дії і концентрації рицинової олії. Тому при розведенні, зберіганні і введенні препарату слід користуватись обладнанням, що не містить полівінілхлориду.

Не застосовувати з іншими розчинниками, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка.

По 5 мл або 16,7 мл, або 50 мл у флаконах. По 1 флакону у картонній пачці. Кожен флакон вкритий прозорим захисним шаром TevaGuard, що забезпечує додатковий захист рук персоналу при контакті з флаконом.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники.

Фармахемі Б.В.

АТ Фармацевтичний завод ТЕВА.

Місцезнаходження виробників та адреси місць провадження їх діяльності.

Вул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нідерланди.

Н-2100 Годолло, вул. Танчич Міхалі 82, Угорщина.