для медичного застосування лікарського засобу

ОКСАЛІПЛАТИН-ТЕВА

(OXALIPLATIN-TEVA)

Склад:

діюча речовина: оксаліплатин;

1 мл концентрату містить 5 мг оксаліплатину;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або майже безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Інші антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Код ATХ L01X A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Оксаліплатин – протипухлинний препарат, що належить до нового класу сполук на основі платини, які містять комплекс атому платини з 1,2-діаміноциклогексаном (ДАЦГ) та оксалатною групою.

Оксаліплатин є єдиним енантіомером цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександіамін-N, N'] [оксалато(2-)-O, O'] платини.

Оксаліплатин як in vitro, так і in vivo демонструє широкий спектр протипухлинної активності, яка базується на цитотоксичності, у різних моделях систем пухлин, включаючи моделі раку ободової і прямої кишки у людини. Оксаліплатин також демонструє in vitro та in vivo активність на різних резистентних до цисплатину моделях.

Спостерігається синергічна цитотоксична дія у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) як in vitro, так і in vivo.

Дослідження механізму дії оксаліплатину, хоча він ще недостатньо вивчений, показують, що водні похідні, які утворюються внаслідок біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК з утворенням як між-, так і внутрішньоланцюгових поперечних зв’язків, що призводить до порушення синтезу ДНК та зумовлює цитотоксичну і протипухлинну дію.

У пацієнтів з метастатичним колоректальним раком повідомляли про ефективність оксаліплатину (85 мг/м² кожні два тижні) у поєднанні з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК).

Було продемонстровано значно вище процентне співвідношення терапевтичної відповіді та подовжене виживання без прогресування захворювання (PFS − progression free survival)/час до прогресування захворювання (TTP − time to progression) порівняно з монотерапією 5-ФУ/ФК.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика окремих активних метаболітів не визначена. Щодо фармакокінетики платини, то наприкінці двогодинної інфузії 15 % введеної платини присутні у системному кровотоці, 85 %, що залишилися, швидко розподіляються у тканинах або виводяться з сечею. Необоротне зв’язування з еритроцитами і плазмою крові дає значення періоду напіввиведення у матриксах, які близькі до природного життєвого циклу еритроцитів та альбуміну сироватки крові. Не спостерігалося акумуляції в ультрафільтраті плазми крові після введення 85 мг/м² кожні 2 тижні або 130 мг/м² кожні 3 тижні, і фаза плато досягалася у матриксах у циклі 1. Варіабельність для різних суб’єктів або одного й того ж суб’єкта у цілому є низькою.

Загалом платина виводиться з сечею; кліренс спостерігається упродовж 48 годин після введення.

До 5-го дня приблизно 54 % загальної дози виводиться з сечею і <3 % – з калом. Значне зменшення кліренсу з 17,6±2,18 л/годину до 9,95±1,91 л/годину при порушенні функції нирок спостерігалося разом зі статистично значущим зменшенням об’єму розподілу з 330±40,9 до 241±36,1 л. Вплив тяжкого порушення функції нирок на кліренс платини достатньою мірою не оцінювався.

Оксаліплатин піддається обширній біотрансформації в організмі пацієнтів. Лікарський засіб у незміненому вигляді не було знайдено в ультрафільтраті плазми після закінчення двогодинної інфузії. Кілька цитотоксичних продуктів біотрансформації, зокрема монохлор-, дихлор- і діаква-ДАЦГ, види платини ідентифіковані у системному кровотоку разом з цілим рядом неактивних кон’югатів.

Клінічні характеристики.

Показання.

У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) і фоліновою кислотою (ФК) оксаліплатин рекомендується для:

- ад’ювантної терапії колоректального раку III стадії (стадія C за класифікацією Дюка) після повного видалення первинної пухлини;

- лікування метастатичного колоректального раку.

Протипоказання.

Гіперчутливість до оксаліплатину або до будь-якої з допоміжних речовин в анамнезі.

Годування груддю.

Мієлосупресія (кількість нейтрофілів <2×10⁹/л та/або кількість тромбоцитів <100×10⁹/л) до початку першого циклу лікування.

Периферична сенсорна нейропатія, що супроводжується функціональними порушеннями до початку першого циклу лікування.

Тяжке порушення ниркової функції (кліренс креатиніну <30 мл/хв).

Особливі заходи безпеки.

Відповідно до правил лікувальної установи приготування ін’єкційних розчинів цитотоксичних засобів повинні здійснювати фахівці з досвідом роботи з лікарським засобом, що застосовується в умовах, які гарантують цілісність медичного продукту, захист навколишнього середовища та особливо захист персоналу, який здійснює введення лікарського засобу. Це вимагає окремої зони для приготування препарату, де заборонено палити, вживати їжу і вживати напої.

Персонал повинен бути забезпечений відповідними захисними матеріалами, а саме: довгими халатами з рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисним покриттям робочої ділянки, контейнерами і пакетами для збирання відходів.

Особлива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого.

Вагітних слід попередити про необхідність уникати роботи з цитотоксичними препаратами.

З будь-якою пошкодженою упаковкою необхідно поводитися із дотриманням цих застережних заходів та вважати її забрудненими відходами. Забруднені відходи необхідно спалювати у твердих зафіксованих контейнерах з відповідним маркуванням (див. «Утилізація»).

Якщо концентрат Оксаліплатину-Тева для розчину для інфузій або розчин для інфузій потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку слід негайно ретельно промити водою.

Утилізація. Залишки препарату та всі предмети, що використовували для розведення та введення Оксаліплатину-Тева, необхідно знищити відповідно до стандартних лікарняних прийомів з видалення відходів цитотоксичних речовин та відповідно до чинного законодавства щодо утилізації небезпечних відходів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У хворих, які отримували разову дозу оксаліплатину 85 мг/м² безпосередньо до призначення 5-фторурацилу, не спостерігалося зміни фармакологічної дії 5-фторурацилу.

У ході досліджень іn vitro не спостерігалося суттєвого заміщення оксаліплатину, зв’язаного з білками плазми, такими лікарськими засобами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел та вальпроат натрію.

У разі застосування оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами з відомою здатністю подовжувати інтервал QT необхідно дотримуватися обережності та ретельно контролювати інтервал QT (див. розділ «Особливості застосування»). У разі застосування оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами, які можуть асоціюватися з виникненням рабдоміолізу, рекомендовано дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Оксаліплатин-Тева слід застосовувати тільки у спеціалізованих онкологічних відділеннях та під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

Порушення функції нирок.

Через обмеженість інформації щодо безпеки у пацієнтів з помірним порушенням ниркової функції введення препарату слід розглядати тільки після належної оцінки співвідношення користь/ризик для хворого. У такій ситуації слід ретельно контролювати ниркову функцію та здійснювати корекцію доз з урахуванням токсичності.

Реакції гіперчутливості.

Необхідно забезпечити особливо ретельний нагляд за пацієнтами, в анамнезі яких є прояви алергії на інші препарати, що містять платину. У разі виникнення анафілактичних реакцій під час інфузії застосування препарату слід негайно припинити та розпочати відповідне симптоматичне лікування. Повторне введення оксаліплатину таким пацієнтам протипоказане. Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

У разі екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічні симптоми.

Неврологічну токсичність оксаліплатину необхідно ретельно контролювати, особливо при супутньому введенні інших препаратів, що мають неврологічну токсичність. Слід проводити неврологічний огляд перед кожним введенням препарату, а надалі такий огляд має бути періодичним.

Для пацієнтів, у яких розвивається гостра ларинго-фарингеальна дизестезія (див. розділ «Побічні реакції») у ході інфузії або у межах кількох годин після двогодинної інфузії, наступну інфузію оксаліплатину необхідно здійснювати не раніше ніж через 6 годин. Для запобігання виникненню такої дизестезії потрібно проінформувати пацієнта стосовно необхідності уникнення холоду та ковтання свіжої/холодної їжі та/або напоїв протягом декількох годин після застосування препарату.

Периферична нейропатія.

У разі розвитку неврологічних симптомів (парестезія, дизестезія) подальша корекція доз оксаліплатину повинна ґрунтуватися на тривалості і тяжкості таких симптомів:

− якщо симптоми тривають довше 7 днів і непокоять пацієнта, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 до 65 мг/м² (лікування метастазів) або 75 мг/м² (ад’ювантна терапія);

− якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 до 65 мг/м² (лікування метастазів) або 75 мг/м² (ад’ювантна терапія);

− якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;

− якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.

Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної нейропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, можуть спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.

Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS).

Випадки виникнення синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відомого як PRES (синдром оборотної задньої енцефалопатії)) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованої хіміотерапії. RPLS є рідкісним оборотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається і може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни.

Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка проявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує застосування протиблювотних засобів з профілактичною та/або лікувальною метою (див. розділ «Побічні реакції»).

Сильна діарея та/або блювання можуть призвести до зневоднення організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

При застосуванні оксаліплатину повідомляли про випадки ішемії кишечнику, у тому числі з летальним наслідком. У разі виникнення ішемії кишечнику необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

У випадку розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів <1,5×10⁹/л або кількість тромбоцитів <50×10⁹/л) початок наступного курсу відкласти до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули слід проводити до початку терапії оксаліплатином та перед кожним наступним курсом. Мієлосупресивні ефекти препарату можуть бути адитивними до відповідних ефектів хіміотерапевтичних засобів, які застосовують одночасно. У пацієнтів з тяжкою та стійкою мієлосупресією відзначається високий ризик інфекційних захворювань. У пацієнтів, які отримували оксаліплатин, спостерігалися випадки сепсису, нейтропенічного сепсису та септичного шоку, у тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення будь-якого з цих явищ оксаліплатин слід відмінити.

Пацієнтів необхідно проінформувати, що у разі розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-фторурацилу слід негайно звернутися до лікаря для отримання належного лікування цих симптомів.

У разі розвитку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне призначення препарату слід відкласти до настання регресії мукозиту/стоматиту до ступеня тяжкості, що менший або дорівнює 1, та/або до встановлення кількості нейтрофілів ≥1,5×10⁹/л. Якщо оксаліплатин комбінувати з 5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без неї), у зв’язку з токсичністю 5-фторурацилу зазвичай рекомендується корекція його дози.

При діареї IV-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії III-IV ступеня (кількість нейтрофілів <1×10⁹/л), фебрильній нейтропенії (підвищення температури тіла з невідомої причини без клінічно або мікробіологічно документованої інфекції при абсолютній кількості нейтрофілів ˂1,0×10⁹/л), окремому підвищенні температури тіла ˃38,3 ºС або стійкому підвищенні температури тіла ˃38 ºС протягом більш ніж 1 години, тромбоцитопенії III-IV ступеня (кількість тромбоцитів <50×10⁹/л) при зниженні дози 5-фторурацилу також необхідно зненшити дозу оксаліплатину з 85 до 65 мг/м² (лікування метастазів) або до 75 мг/м² (ад’ювантна терапія).

Легеневі прояви.

У разі виникнення респіраторних симптомів неясної етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиціального пневмоніту або фіброзу легень шляхом проведення додаткових обстежень легенів (див. розділ «Побічні реакції»).

Розлади з боку крові.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є небезпечною для життя побічною реакцією (частота якої не визначена). Оксаліплатин слід відмінити при перших ознаках, які можуть вказувати на мікроангіопатичну гемолітичну анемію, таких як швидке зниження рівня гемоглобіну при супутній тромбоцитопенії або підвищення рівнів білірубіну, креатиніну, сечовини крові або ЛДГ. Ниркова недостатність може бути необоротною після відміни препарату та потребує проведення діалізу.

У зв’язку з лікуванням оксаліплатином відзначалися випадки дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові (ДВЗ-синдром), у тому числі летальні. У разі виникнення ДВЗ-синдрому необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»). За пацієнтами зі станами, які асоціюються з розвитком ДВЗ-синдрому, такими як інфекції, сепсис тощо, необхідно здійснювати особливо ретельний нагляд.

Подовження інтервалу QT.

Подовження інтервалу QT може зумовлювати підвищений ризик виникнення шлуночкових аритмій, у тому числі поліморфної шлуночкової тахікардії (torsade de pointes), яка може мати летальний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідний ретельний періодичний контроль за інтервалом QT до та після призначення оксаліплатину. Особливий контроль показаний пацієнтам з подовженням інтервалу QT в анамнезі або зі схильністю до подовження інтервалу QT, пацієнтам, які приймають лікарські засоби з відомою здатністю подовжувати інтервал QT, та пацієнтам з порушеннями електролітної рівноваги, такими як гіпокаліємія, гіпокальціємія або гіпомагніємія.

Рабдоміоліз.

У пацієнтів, які отримували оксаліплатин, було зареєстровано випадки рабдоміолізу, в тому числі летальні. У випадку виникнення болю у м’язах та набряку м’язів у поєднанні зі слабкістю, підвищенням температури тіла або потемнінням сечі оксаліплатин необхідно відмінити. При підтвердженні діагнозу рабдоміолізу слід призначити відповідне лікування. У разі одночасного застосування з оксаліплатином лікарських засобів, які асоціюються з виникненням рабдоміолізу, показаний особливо ретельний нагляд за пацієнтом (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Виразки шлунково-кишкового тракту/ кровотечі та перфорації виразок шлунково-кишкового тракту.

Лікування оксаліплатином може призводити до виникнення виразок шлунково-кишкового тракту та потенційних ускладнень, таких як кровотечі та перфорації шлунково-кишкового тракту, які можуть мати летальний наслідок. У разі виникнення виразки шлунково-кишкового тракту необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Печінкові прояви.

У випадку порушення функції печінки за даними аналізів, або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.

Вагітність.

Щодо застосування вагітним див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Фертильність.

Під час доклінічних досліджень були виявлені генотоксичні ефекти оксаліплатину. Чоловікам рекомендується застосовувати протизаплідні засоби протягом усього періоду прийому оксаліплатину і 6 місяців після припинення терапії, а також проконсультуватися про можливість консервації сперми до початку терапії, оскільки оксаліплатин може спричиняти необоротну безплідність. Жінки повинні уникати вагітності під час прийому препарату та застосовувати надійний засіб контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Інші застереження.

У разі введення оксаліплатину інтраперитонеальним шляхом (що не є шляхом введення, рекомендованим інструкцією для застосування препарату) може виникнути перитонеальна кровотеча.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. На даний час немає даних стосовно безпеки застосування оксаліплатину для лікування вагітних жінок. При випробуваннях на тваринах спостерігалася токсичність стосовно репродуктивної системи.

Таким чином, оксаліплатин не рекомендується призначати у період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Питання про призначення оксаліплатину для лікування вагітної може розглядатися лише після чіткого інформування пацієнтки про ризик для плода та отримання її згоди.

Під час прийому препарату пацієнти повинні застосовувати належні заходи контрацепції. Необхідно продовжувати їх застосування після закінчення лікування: жінкам протягом 4-х місяців, чоловікам – протягом 6 місяців.

Фертильність. Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність. У зв’язку з потенційним генотоксичним ефектом оксаліплатину слід застосовувати належні контрацептивні заходи під час лікування цим препаратом та протягом 4 місяців (у жінок) або 6 місяців (у чоловіків) після закінчення цього лікування.

Годування груддю. Проникнення оксаліплатину у грудне молоко не вивчали. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказано.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив препарату на здатність керувати автомобілем не вивчали. Проте, оскільки прийом оксаліплатину підвищує ризик виникнення запаморочення, нудоти, блювання та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходу і рівновагу, лікування може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем.

На здатність пацієнтів керувати транспортними засобами і працювати з механізмами можуть впливати порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору (проходить після припинення терапії). Таким чином, пацієнтів необхідно попереджати про можливий вплив цих проявів на здатність керувати транспортними засобами і працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений тільки для лікування дорослих.

Рекомендована доза оксаліплатину при призначенні ад’ювантної терапії становить 85 мг/м² внутрішньовенно, цю ж дозу слід вводити повторно кожні 2 тижні протягом 12 циклів (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м² внутрішньовенно, яку слід вводити повторно кожні 2 тижні до припинення прогресування захворювання або до появи ознак непереносимої токсичності.

Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнтом (див. розділ «Особливості застосування»).

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням 5-фторурацилу.

Оксаліплатин вводити у вигляді 2-6 годинної внутрішньовенної інфузії розведеним у 250-500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практиці при дозі оксаліплатину 85 мг/м².

Оксаліплатин переважно слід вводити у комбінації з безперервною інфузією 5-фторурацилу.

Для схеми лікування, що повторюється кожні 2 тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення 5-фторурацилу та безперервної інфузії 5-фторурацилу.

Особливі категорії пацієнтів

Порушення функції нирок. Оксаліплатин забороняється застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (див. розділи «Протипоказання»).

У пацієнтів з легким та середнім ступенем ниркової недостатності рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг/м² (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки. Повідомлялося, що у пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня тяжкості частота та тяжкість гепатобіліарних розладів була пов’язана з прогресуванням захворювання та відхиленнями у функції печінки, що існували. Спеціальної корекції доз для хворих із порушенням функції печінки не проводили.

Пацієнти літнього віку. Не спостерігалося зростання тяжкої токсичності при застосуванні оксаліплатину як монотерапії або у поєднанні з 5-фторурацилом для пацієнтів віком від 65 років. Отже, немає необхідності у спеціальній корекції доз для пацієнтів літнього віку.

Діти. Відповідних показань для застосування оксаліплатину дітям не існує. Ефективність застосування оксаліплатину як монотерапії дітям із солідними пухлинами не була встановлена (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Спосіб застосування

Перед введенням оксаліплатин слід розводити. Для розведення концентрату для приготування розчину для інфузії слід застосовувати лише рекомендований розчинник – розчин глюкози 5 %.

Оксаліплатин застосовувати у вигляді внутрішньовенної інфузії. Застосування препарату не потребує гіпергідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл), для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл вводити у центральну або периферичну вену протягом 2-6 годин.

Інфузію оксаліплатину слід завжди проводити раніше, ніж інфузію 5-фторурацилу.

У разі утворення гематоми у місці ін’єкції введення препарату потрібно негайно припинити.

Інструкція щодо застосування з фоліновою кислотою (динатрію фолінатом або кальцію фолінатом).

Внутрішньовенна інфузія оксаліплатину 85 мг/м² у 250-500 мл 5 % розчину глюкози проводиться в той же самий час, що і внутрішньовенна інфузія фолінової кислоти у 5 % розчині глюкози. Вона триває від 2 до 6 годин і проводиться за допомогою Y-подібної інфузійної системи з розвилкою безпосередньо перед місцем інфузії.

Ці два лікарські засоби не можна змішувати в одному ін’єкційному мішку. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину. Її потрібно розводити тільки 5 % розчином глюкози і ніколи не застосовувати для цього лужні розчини або натрію хлорид чи розчини, що містять хлориди.

Інструкція щодо застосування з 5-фторурацилом.

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад, перед введенням 5-фторурацилу.

Після введення оксаліплатину інфузійну систему потрібно промити, і тільки після цього вводити 5-фторурацил.

Для отримання додаткової інформації стосовно препаратів, які можна комбінувати з оксаліплатином, слід звертатися до загальної характеристики лікарського засобу відповідного виробника.

Спеціальні застережні заходи щодо введення.

Ніколи не застосовувати препарат у нерозведеному вигляді.

Використовувати лише рекомендовані розчинники.

Перед застосуванням розчину проводити його візуальний контроль. Можна застосовувати лише прозорий розчин без часток.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузій тестували зі стандартними ПВХ-системами для введення.

Препарат призначений лише для одноразового застосування. Будь-який невикористаний розчин підлягає знищенню.

З мікробіологічної точки зору, інфузійний розчин слід використовувати негайно. Якщо препарат не застосовувати негайно, відповідальність за тривалість і умови зберігання готового до застосування розчину несе користувач. Цей період не повинен перевищувати 24 години при температурі 2-8 °С за умови, якщо розчинення здійснюється в контрольованих асептичних умовах, які пройшли валідацію.

Діти. Препарат призначений для застосування тільки дорослим.

Передозування.

Специфічний антидот невідомий. У випадку передозування може спостерігатися посилення побічних ефектів. Слід розпочати моніторинг гематологічних показників і симптоматичне лікування проявів інтоксикації.

Побічні реакції.

Побічними ефектами Оксаліплатину-Тева у поєднанні з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) були розлади з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання і мукозит), гематологічні (нейтропенія, тромбоцитопенія) і неврологічні розлади (гостра і кумулятивна периферична сенсорна нейропатія). Загалом вказані побічні ефекти виникали частіше і були тяжчими при застосуванні комбінації оксаліплатину та 5-ФУ/ФК порівняно із застосуванням комбінації 5-ФУ/ФК.

Побічні ефекти, наведені нижче, спостерігалися у ході клінічних досліджень та отримані в результаті постмаркетингового досвіду.

За частотою побічні ефекти розподілені у таблиці таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

Інфекції та інвазії*. Дуже часто: інфекції. Часто: риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, нейтропенічний сепсис. Нечасто: сепсис⁺.

З боку крові і лімфатичної системи*. Дуже часто: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лімфопенія. Часто: фебрильна нейтропенія. Рідко: імуноалергічна тромбоцитопенія, гемолітична анемія. Невідомо: гемолітичний уремічний синдром*, аутоімунна панцитопенія.

З боку імунної системи*. Дуже часто: алергія/алергічна реакція⁺⁺.

З боку метаболізму та харчування. Дуже часто: анорексія, гіперглікемія, гіпокаліємія, гіпернатріємія. Часто: дегідратація, гіпокальціємія. Нечасто: метаболічний ацидоз.

Психічні розлади. Часто: депресія, безсоння. Нечасто: нервозність.

З боку нервової системи*. Дуже часто: периферична сенсорна нейропатія, сенсорні порушення, порушення смаку, головний біль. Часто: запаморочення, неврит рухового нерва, менінгізм. Рідко: дизартрія, синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (PRES) (див. розділ «Особливості застосування»). Невідомо: судоми*.

З боку органів зору. Часто: кон’юнктивіт, порушення зору. Рідко: тимчасове зниження гостроти зору, розлади поля зору, неврит зорового нерва; тимчасова втрата зору, що проходить після припинення терапії.

З боку органів слуху. Нечасто: ототоксичність. Рідко: глухота.

З боку серця. Невідомо: гострий коронарний синдром, включаючи інфаркт міокарда, коронарний артеріоспазм і стенокардію у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ і бевацизумабом.

З боку судин. Часто: кровотеча, гіперемія, тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, тромбоемболія.

З боку дихальної системи, грудної клітки і середостіння. Дуже часто: диспное, кашель, носова кровотеча. Часто: гикавка, емболія легеневої артерії. Рідко: інтерстиціальне захворювання легень, іноді летальне; легеневий фіброз**.

З боку шлунково-кишкового тракту*. Дуже часто: діарея, нудота, блювання, стоматит/мукозит, біль у животі, запор. Часто: диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, гастроінтестинальна кровотеча, ректальна кровотеча. Нечасто: парез кишечнику, обструкція кишечнику. Рідко: коліт, включаючи діарею, спричинену Clostridium difficile; панкреатит. Невідомо: езофагіт.

З боку шкіри і підшкірних тканин. Дуже часто: розлади з боку шкіри, алопеція. Часто: ексфоліація шкіри (наприклад долонно-підошовний синдром), еритематозний висип, висип, гіпергідроз, розлади з боку нігтів. Невідомо: васкуліт (як прояв гіперчутливості).

З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини. Дуже часто: біль у спині. Часто: артралгія, біль у кістках.

Гепатобіліарні розлади. Дуже рідко: синдром обструкції синусоїдів печінки*.

З боку нирок і сечовивідних шляхів. Часто: гематурія, дизурія, порушення частоти сечовипускання. Дуже рідко: гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиційний нефрит і гостра ниркова недостатність.

Загальні розлади і реакції у місці введення. Дуже часто: гарячка⁺⁺⁺, втомлюваність, астенія, біль, реакції у місці ін’єкції⁺⁺⁺⁺.

Дослідження. Дуже часто: підвищення рівня лужної фосфатази у крові, підвищення рівня білірубіну у крові, підвищення рівня ЛДГ у крові, підвищення рівнів печінкових ферментів, збільшення маси тіла (при ад’ювантній терапії). Часто: підвищення рівня креатиніну, втрата маси тіла (при лікуванні метастатичного раку).

Травми, отруєння та ускладнення процедур. Часто: падіння.

* Див. докладну інформацію у розділі, наведеному нижче.

** Див. розділ «Особливості застосування».

⁺ Часто спостерігається септична нейтропенія, у тому числі з летальним наслідком.

⁺⁺ Дуже часто: алергії/алергічні реакції, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально. До частих алергічних реакцій належать шкірний висип (зокрема кропив’янка), кон’юнктивіт та риніт. Анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок або анафілактоїдні реакції.

Повідомляли також про реакції гіперчутливості сповільненого типу, які виникали через кілька годин або навіть днів після інфузії.

⁺⁺⁺ Дуже часто: підвищення температури тіла, озноб (дрижання) як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження.

⁺⁺⁺⁺ Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, у тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. розділ «Особливості застосування»).

Опис окремих побічних реакцій

З боку крові та лімфатичної системи

Таблиця 1

Частота у пацієнтів (%), за ступенями

Рідко (˃1/10000, ˂1/1000): дисеміноване внутрішньосудинне зсідання крові (ДВЗ‑синдром), у тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: гемолітичний уремічний синдром, вторинна лейкемія, панцитопенія, аутоімунна панцитопенія.

Інфекції та паразитарні захворювання

Таблиця 2

Частота у пацієнтів (%), за ступенями

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): септичний шок, в тому числі з летальним наслідком.

З боку імунної системи

Таблиця 3

З боку нервової системи. Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона включає периферичну сенсорну нейропатію, яка характеризується дизестезією та/або парестезією кінцівок з судомами або без них, що часто провокуються холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95 % хворих, які отримують лікування. Тривалість таких симптомів, що зазвичай регресують між курсами лікування, зростає зі збільшенням кількості циклів лікування.

Виникнення болю та/або функціонального розладу є ознаками для корекції дози або припинення лікування, залежно від тривалості симптомів. Вказаний функціональний розлад включає ускладнення з виконанням точних рухів і є можливим наслідком сенсорного порушення. Ризик розвитку стійких симптомів для кумулятивної дози 850 мг/м² (10 циклів) становить приблизно 10 % і для кумулятивної дози 1020 мг/м² (12 циклів) – приблизно 20 %. У більшості випадків неврологічні ознаки та симптоми покращуються або повністю зникають після припинення лікування.

Через шість місяців після припинення ад’ювантної терапії колоректального раку у 87 % пацієнтів симптоми не спостерігалися або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше у близько 3 % пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3 %), або парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5 %).

Повідомляли про гострі нейросенсорні прояви. Вони починаються у межах кількох годин після введення і часто провокуються холодом. Такі прояви присутні у вигляді тимчасової парестезії, дизестезії і зниженої чутливості. Повідомляли про гострий синдром фаринголарингеальної дизестезії, частота прояву якого за оціночними даними дорівнює від 1 до 2 %, і який характеризується суб’єктивними відчуттями дисфагії або задишкою/відчуттям задухи без будь-яких об’єктивних ознак дихальної недостатності (відсутність ціанозу або гіпоксії), ларингоспазму або бронхоспазму (відсутність стридору або хрипіння). Хоча у таких випадках призначалися антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко зникали навіть при відсутності лікування. Збільшення тривалості інфузії допомагає зменшити частоту вказаного синдрому. Іноді спостерігаються інші симптоми, які включають спазм щелепних м’язів/м’язові спазми/мимовільні скорочення м’язів/міоклонус, розлади координації/розлади ходи/атаксію/розлади рівноваги, відчуття тяжкості/стиснення/дискомфорт/біль у горлі або у грудній клітці. Крім того, дисфункція черепних нервів може супроводжуватися або розвиватися у вигляді окремого явища, такого як птоз, диплопія, афонія/дисфонія/хрипота, яку іноді описують як параліч голосових зв’язок, дизестезія язика, або дизартрія, яку іноді описують як афазію, невралгію трійчастого нерва/біль у ділянці обличчя/біль в очах, зниження гостроти зору, порушення зорового поля.

Повідомляли про інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата глибокого сухожильного рефлексу і симптом Лермітта у ході лікування оксаліплатином. Повідомляли також про поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: судоми, ларингоспазм, ішемічні і геморагічні порушення мозкового кровообігу.

З боку серця. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): подовження інтервалу QT, яке може призводити до виникнення шлуночкових аритмій, у тому числі поліморфної шлуночкової тахікардії (torsade de pointes), яка може мати летальний наслідок (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку органів дихання, грудної клітки і середостіння. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): пневмонія і бронхопневмонія, у тому числі з летальними наслідками; ларингеальний спазм.

З боку шлунково-кишкового тракту

Таблиця 4

Частота у пацієнтів (%), за ступенями

Показане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювотних засобів.

Тяжка діарея/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): ішемія кишечнику, у тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Виразки та перфорації шлунково-кишкового тракту, які можуть бути летальними (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку гепатобіліарної системи. Дуже рідко (<1/10000): синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов’язані з ним, які включають пеліоз печінки, вузлову регенеративну гіперплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): рабдоміоліз, у тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нирок та сечовидільної системи. Дуже рідко (<1/10000): гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиційний нефрит і гостра ниркова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної клітковини. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційному періоді (з невідомою частотою): лейкоцитокластичний васкуліт.

Термін придатності. 2 роки – до відкриття флакона.

Після розведення 5 % розчином глюкози продемонстрована хімічна та фізична стабільність протягом не більше 24 годин при температурі 2-8 °С у захищеному від світла місці або не більше 6 годин при температурі не вище 25 °С при денному світлі.

Якщо препарат не застосовувати негайно, відповідальність за тривалість і умови зберігання готового до застосування розчину несе користувач. Цей період не повинен перевищувати 24 години при температурі 2-8 °С за умови, якщо розчинення здійснюється у контрольованих асептичних умовах, які пройшли валідацію.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла, при температурі не вище 25 °С та у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Розведений лікарський засіб не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі для інфузій або вводити одночасно в одній інфузійній лінії. Оксаліплатин-Тева можна вводити разом із фоліновою кислотою через Y-лінію безпосередньо перед місцем введення.

– НЕ СЛІД змішувати оксаліплатин з лужними лікарськими засобами або розчинами, зокрема 5-фторурацилом, препаратами фолінової кислоти, що містять трометамол як допоміжну речовину, і солями трометамолу та інших активних речовин. Лужні лікарські засоби або розчини мають побічну дію щодо стабільності оксаліплатину.

– НЕ СЛІД вводити Оксаліплатин-Тева у нерозведеному вигляді.

– НЕ СЛІД розводити Оксаліплатин-Тева сольовими розчинами, що містять хлориди (включаючи хлориди Са, К та Na).

– РОЗВОДИТИ тільки 5 % розчином глюкози для інфузій.

– НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ для ін’єкцій інструменти, що містять алюміній.

Упаковка. По 4 мл/20 мг або по 10 мл/50 мг, або по 20 мл/100 мг, або по 40 мл/200 мг у флаконі, по 1 флакону у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Фармахемі Б.В.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нідерланди.