Оксалiплатин актавiс пор д/п р-ну д/iнф 50мг №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ОКСАЛІПЛАТИН АКТАВІС

(OXALIPLATIN ACTAVIS)

Склад:

діюча речовина: оксаліплатин;

1 флакон містить 50 мг або 100 мг оксаліплатину;

допоміжна речовина: лактози моногідрат.

Лікарська форма. Порошок для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: компактна маса або фрагменти пористої маси білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Код АТХ L01Х А03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Оксаліплатин – протипухлинний препарат, що належить до нового класу сполук на основі платини, які містять комплекс атому платини з 1,2-діаміноциклогексаном (ДАЦГ) та оксалатною групою.

Оксаліплатин є єдиним енантіомером (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександіамін-N, N'] оксалато(2-)-O, O'] платини.

Оксаліплатин як in vitro, так і in vivo демонструє широкий спектр протипухлинної активності, яка базується на цитотоксичності, у різних моделях систем пухлин, включаючи моделі раку ободової і прямої кишки у людини. Оксаліплатин також демонструє in vitro та in vivo активність на різних резистентних до цисплатину моделях.

Спостерігається синергічна цитотоксична дія у комбінації з 5-фторурацилом як in vitro, так і in vivo.

Дослідження механізму дії оксаліплатину показують, що водні похідні, які утворюються внаслідок біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК з утворенням як між-, так і внутрішньоланцюгових поперечних зв’язків, що призводить до порушення синтезу ДНК та зумовлює цитотоксичну і протипухлинну дію.

Повідомлялося про ефективність оксаліплатину (85 мг/м² кожні два тижні) у поєднанні з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком.

Було продемонстровано значно вище процентне співвідношення терапевтичної відповіді та подовженого виживання без прогресування захворювання/часу до прогресування захворювання порівняно з монотерапією 5-ФУ/ФК.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика окремих активних метаболітів не визначена. Щодо фармакокінетики платини, то наприкінці двогодинної інфузії 15 % введеної платини присутні в системному кровотоку, а 85 % швидко розподіляються у тканинах або виводяться з сечею. Необоротне зв’язування з еритроцитами і білками плазми крові призводить до того, що період напіввиведення цих матриксів близький до природного життєвого циклу еритроцитів та альбуміну сироватки. Не спостерігалося кумуляції в ультрафільтраті плазми крові після введення 85 мг/м² кожні 2 тижні або 130 мг/м² кожні 3 тижні, і фаза плато досягалася у матриксах у циклі 1. Варіабельність для різних суб’єктів або одного й того ж суб’єкта у цілому є низькою.

Загалом платина виводиться з сечею; кліренс спостерігається упродовж 48 годин після введення. До 5-го дня приблизно 54 % загальної дози виводиться з сечею і < 3 % – з калом.

Виведення оксаліплатину значною мірою корелює з кліренсом креатиніну. З досліджень відомо, що нирковий кліренс платини в ультрафільтраті плазми зменшувався у пацієнтів з порушеннями функції нирок на 30 % при легкому, на 65 % при середньому та на 84 % при тяжкому ступені ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок. Спостерігалося збільшення бета-періоду напіввиведення платини в ультрафільтраті плазми у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, переважно у групі пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності. Ці дані слід брати до уваги, призначаючи оксаліплатин пацієнтам з нирковою недостатністю.

Оксаліплатин зазнає значної біотрансформації в організмі пацієнтів. Лікарський засіб у незміненому вигляді не було знайдено в ультрафільтраті плазми після закінчення двогодинної інфузії. Кілька цитотоксичних продуктів біотрансформації, зокрема монохлор-, дихлор- і діаква-ДАЦГ, види платини ідентифіковані у системному кровотоку разом з цілим рядом неактивних кон’югатів.

Клінічні характеристики.

Показання.

У комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою препарат застосовують для:

● ад’ювантної терапії колоректального раку ІІІ стадії (стадія C за класифікацією Дюка) після повного видалення первинної пухлини;

● лікування метастатичного колоректального раку.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до оксаліплатину або до будь-якої з допоміжних речовин.

Мієлосупресія (кількість нейтрофілів < 2×10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 100×10⁹/л) до початку першого курсу лікування.

Периферична сенсорна нейропатія з функціональними порушеннями до початку першого курсу лікування.

Тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Вагітність, годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливі заходи безпеки.

Відповідно до правил лікувальної установи приготування ін’єкційних розчинів цитотоксичних засобів повинні здійснювати фахівці з досвідом роботи з лікарським засобом, в умовах, які гарантують цілісність медичного продукту, захист навколишнього середовища та особливо захист персоналу, який здійснює введення лікарського засобу. Це вимагає окремої зони для приготування препарату, де заборонено палити, вживати їжу і вживати напої.

Персонал повинен бути забезпечений відповідними захисними матеріалами, а саме: довгими халатами з рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисним покриттям робочої ділянки, контейнерами і пакетами для збирання відходів.

Особлива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого.

Вагітних слід попередити про необхідність уникати роботи з цитотоксичними препаратами.

З будь-якою пошкодженою упаковкою необхідно поводитись із дотриманням цих застережних заходів та вважати її забрудненими відходами. Забруднені відходи необхідно спалювати в твердих зафіксованих контейнерах з відповідним маркуванням (див. «Утилізація»).

Якщо концентрат Оксаліплатину Актавіс для розчину для інфузій або розчин для інфузій потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку слід негайно і ретельно промити водою.

Утилізація. Залишки препарату та всі предмети, що використовували для розчинення, розведення та введення Оксаліплатину Актавіс, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації відходів цитотоксичних речовин та відповідно до чинного законодавства щодо утилізації небезпечних відходів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У хворих, які отримували разову дозу оксаліплатину 85 мг/м² безпосередньо до призначення 5-фторурацилу, не спостерігалося зміни фармакологічної дії 5-фторурацилу.

У ході досліджень іn vitro не спостерігалось суттєвого заміщення оксаліплатину, зв’язаного з білками плазми, такими лікарськими засобами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел та вальпроат натрію.

Фармацевтично не сумісний з 0,9 % розчином натрію хлориду, іншими сольовими (лужними) розчинами та розчинами, що містять хлориди.

Особливості застосування.

Оксаліплатин слід застосовувати тільки у спеціалізованих онкологічних відділеннях та під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

Порушення функції нирок.

За пацієнтами із порушенням функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості слід ретельно спостерігати з метою виявлення побічних реакцій та корегувати дозу залежно від рівня токсичності. Введення препарату слід призначати тільки після належної оцінки співвідношення користь/ризик для хворого.

Реакції гіперчутливості.

Необхідно забезпечити особливо ретельний нагляд за пацієнтами, в анамнезі яких є прояви алергії на інші препарати, що містять платину. У випадку виникнення анафілактичних реакцій під час інфузії застосування препарату слід негайно припинити та розпочати відповідне симптоматичне лікування. Повторне введення оксаліплатину таким пацієнтам протипоказане. Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

У випадку екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічні симптоми.

Слід ретельно контролювати прояви неврологічної токсичності оксаліплатину, особливо при застосуванні у комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожного введення, а потім періодично після введення необхідно проводити неврологічне обстеження хворого.

У пацієнтів, у яких під час 2-годинної інфузії або впродовж декількох годин після її завершення виникла гостра гортанно-глоткова дизестезія, тривалість наступної інфузії оксаліплатину повинна становити понад 6 годин. Для запобігання виникненню такої дизестезії потрібно проінформувати пацієнта стосовно необхідності уникнення холоду та ковтання свіжої/холодної їжі та/або напоїв протягом декількох годин після застосування препарату.

Периферична нейропатія.

Якщо виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину має базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:

− якщо симптоми тривають довше 7 днів і непокоять пацієнта, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 до 65 мг/м² (при лікуванні метастатичного захворювання) або до 75 мг/м² (при проведенні ад’ювантної терапії);

− якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 до 65 мг/м² (при лікуванні метастатичного захворювання) або до 75 мг/м² (при проведенні ад’ювантної терапії);

− якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;

− якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.

Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної невропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, можуть спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.

Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS).

Випадки виникнення синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відомого як PRES (синдром оборотної задньої енцефалопатії)) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованої хіміотерапії. RPLS є рідкісним оборотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається і може супроводжуватися судомами, гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами. Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни.

Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка проявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує застосування протиблювотних засобів з профілактичною та/або лікувальною метою (див. «Побічні реакції»).

Сильна діарея та/або блювання можуть призвести до зневоднення організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

У випадку розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів < 1,5×10⁹/л або кількість тромбоцитів < 50×10⁹/л) початок наступного курсу відкласти до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули слід проводити до початку терапії оксаліплатином та перед кожним наступним курсом.

Пацієнтів необхідно поінформувати, що у разі розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-фторурацилу слід негайно звернутися до лікаря для отримання належного лікування цих симптомів.

У разі розвитку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне застосування препарату слід відкласти до настання регресії мукозиту/стоматиту до І ступеня тяжкості та/або до встановлення кількості нейтрофілів > 1,5×10⁹/л. Якщо оксаліплатин комбінують з 5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без неї), у зв’язку з токсичністю 5-фторурацилу зазвичай рекомендується корекція його дози.

При діареї 4-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3–4 ступеня (кількість нейтрофілів < 1×10⁹/л) або тромбоцитопенії 3–4 ступеня (кількість тромбоцитів < 50×10⁹/л) доза оксаліплатину повинна бути зменшена з 85 до 65 мг/м² (при лікуванні метастатичного захворювання) або до 75 мг/м² (при проведенні ад’ювантної терапії) з додатковим зниженням дози 5-фторурацилу (5-ФУ), що проводиться за потреби.

Легеневі прояви.

У разі виникнення респіраторних симптомів неясної етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиціального пневмоніту або фіброзу легень шляхом проведення додаткових обстежень легенів (див. «Побічні реакції»).

Печінкові прояви.

У випадку порушення функції печінки за даними аналізів, або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.

Вагітність.

Стосовно застосування вагітним жінкам див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Фертильність.

Були виявлені генотоксичні ефекти оксаліплатину. Чоловікам рекомендується застосовувати протизаплідні засоби протягом всього періоду прийому оксаліплатину і 6 місяців після припинення терапії, а також проконсультуватися про можливість консервації сперми до початку терапії, оскільки оксаліплатин може викликати необоротну безплідність. Жінкам слід уникати вагітності під час прийому препарату та застосовувати надійний засіб контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Немає даних стосовно безпеки застосування оксаліплатину для лікування вагітних жінок. При випробуваннях на тваринах спостерігалася токсичність стосовно репродуктивної системи.

Таким чином, оксаліплатин не рекомендується призначати у період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Питання про призначення оксаліплатину для лікування вагітної жінки може розглядатися лише після чіткого інформування пацієнтки про ризик для плода та отримання її згоди.

Під час прийому препарату пацієнтам слід застосовувати належні заходи контрацепції. Необхідно продовжувати їх застосування після закінчення лікування: жінкам – протягом 4-х місяців, чоловікам – протягом 6 місяців.

Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність.

Період годування груддю.

Проникнення оксаліплатину в грудне молоко не вивчалось. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказано.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дія на здатність керувати автомобілем не вивчалася. Проте, оскільки прийом оксаліплатину викликає підвищений ризик виникнення запаморочення, нудоти, блювання та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходу і рівновагу, лікування може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем.

На здатність пацієнтів керувати транспортними засобами і працювати з механізмами можуть впливати порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору (проходить після припинення терапії). Таким чином, пацієнтів необхідно попереджати про можливий вплив цих проявів на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений тільки для лікування дорослих.

Рекомендована доза оксаліплатину при призначенні ад’ювантної терапії становить 85 мг/м² внутрішньовенно, цю ж саму дозу вводити повторно кожні два тижні протягом 12 циклів (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м² внутрішньовенно, яку вводять повторно кожні два тижні до припинення прогресування захворювання або до появи ознак непереносимої токсичності.

Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнтом (див. розділ «Особливості застосування»).

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням 5-фторурацилу.

Оксаліплатин вводити у вигляді 2–6-годинної внутрішньовенної інфузії, розведеним у 250–500 мл 5 % розчину глюкози, для отримання концентрації від 0,2 до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практиці при дозі оксаліплатину 85 мг/м².

Оксаліплатин переважно вводити у комбінації з безперервною інфузією 5-фторурацилу.

Для схеми лікування, що повторюється кожні два тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення 5-фторурацилу та безперервної інфузії 5-фторурацилу.

Особливі категорії пацієнтів.

Хворі з порушеною функцією нирок. Оксаліплатин забороняється застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Для пацієнтів з легким та середнім ступенем ниркової недостатності рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг/м² (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Хворі з порушеною функцією печінки.

У фазі I дослідження з участю пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня частота та тяжкість гепатобіліарних розладів була пов’язана із прогресуванням захворювання та існуючими відхиленнями у функції печінки.

У ході клінічних досліджень не проводилась спеціальна корекція доз для хворих із порушенням функції печінки.

Особи літнього віку.

Не спостерігалося збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні як монотерапії або комбінованої терапії з 5-фторурацилом у хворих віком від 65 років. Таким чином, немає необхідності у спеціальній корекції доз для осіб літнього віку.

Діти. Відповідних показань для застосування оксаліплатину дітям не існує. Ефективність застосування оксаліплатину як монотерапії дітям із солідними пухлинами не була встановлена.

Спосіб застосування

Оксаліплатин застосовувати у вигляді внутрішньовенної інфузії. Застосування препарату не потребує гіпергідратації.

Перед введенням оксаліплатин слід розводити. Для розведення концентрату для приготування розчину для інфузії слід застосовувати лише рекомендований розчинник – розчин глюкози 5 %.

Оксаліплатин, розведений у 250–500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, вводити у центральну або периферичну вену протягом 2–6 годин.

Діапазон концентрацій, в яких зберігається фізико-хімічна стабільність оксаліплатину: від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл.

Інфузію оксаліплатину слід завжди проводити раніше, ніж інфузію 5-фторурацилу.

При екстравазації введення препарату потрібно негайно припинити.

Застосування з фоліновою кислотою (динатрію фолінатом або кальцію фолінатом).

Внутрішньовенна інфузія оксаліплатину 85 мг/м², розведеного у 250–500 мл 5 % розчину глюкози, проводиться в той же самий час, що і внутрішньовенна інфузія фолінової кислоти, розведеної у 5 % розчині глюкози. Вона триває від 2 до 6 годин і проводиться за допомогою Y-подібної інфузійної системи з розвилкою безпосередньо перед місцем інфузії.

Ці два лікарські засоби не можна змішувати в одному ін’єкційному мішку. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину. Її потрібно розводити тільки 5 % розчином глюкози і ніколи не застосовувати для цього лужні розчини або натрію хлорид чи розчини, що містять хлориди.

Застосування з 5-фторурацилом.

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням 5-фторурацилу.

Після введення оксаліплатину інфузійну систему потрібно промити і тільки після цього вводити 5-фторурацил.

За додатковою інформацією стосовно препаратів, які можна комбінувати з оксаліплатином, слід звертатися до відповідної загальної характеристики лікарського засобу.

Спеціальні застереження щодо введення.

Ніколи не застосовувати препарат у нерозведеному вигляді.

Використовувати лише рекомендовані розчинники.

Перед застосуванням розчину проводити його візуальний контроль. Можна застосовувати лише прозорий розчин без видимих часток. Препарат призначений лише для одноразового застосування. Незастосований розчин підлягає знищенню відповідно до регуляторних вимог щодо знищення токсичних відходів.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузій тестувалась зі стандартними системами з полівінілхлориду (ПВХ) для введення.

Ніколи не використовувати розчини, що містять хлориди або розчин натрію хлориду, для відновлення та розведення.

Якщо препарат не введений одразу після приготування, відповідальність за умови та час зберігання несе спеціаліст, який його застосовує. Якщо розведення проведено з дотриманням правил асептики, в контрольованих і стандартизованих умовах, термін зберігання не має перевищувати 24 години при температурі від +2 до +8 °С.

Діти. Препарат призначений для застосування тільки дорослим.

Передозування.

У випадку передозування можна чекати більш вираженого прояву побічних ефектів. Варто встановити ретельний контроль за станом пацієнта, зокрема гематологічний контроль. Якщо буде потреба, призначається симптоматична терапія. Антидот до оксаліплатину невідомий.

Побічні реакції.

При комбінованій терапії оксаліплатином та 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) найчастіше спостерігалися гастроінтестинальні побічні ефекти (діарея, нудота, блювання та мукозит), гематологічні розлади (нейтропенія, тромбоцитопенія) та неврологічні синдроми (гостра та дозозалежна сенсорна периферична нейропатія). Ці побічні ефекти загалом частіше спостерігалися та характеризувалися більш тяжким перебігом при комбінації оксаліплатину з 5-ФУ/ФК, ніж при терапії тільки 5-ФУ/ФК.

Інфекції та інвазії: інфекції, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, нейтропенічний сепсис.

З боку крові і лімфатичної системи: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лімфопенія, фебрильна нейтропенія, імуноалергічна тромбоцитопенія, гемолітична анемія, гемолітичний уремічний синдром, вторинна лейкемія, панцитопенія, аутоімунна панцитопенія.

З боку імунної системи: алергія/алергічні реакції, що виникали переважно під час проведення інфузії, іноді завершувалися летально. Алергічні реакції включають шкірні висипання, особливо кропив’янку, кон’юнктивіт, риніт. Анафілактичні та анафілактоїдні реакції включають бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, гіпотензію, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок.

З боку метаболізму і травлення: анорексія, гіперглікемія, гіпокаліємія, гіпернатріємія, дегідратація, метаболічний ацидоз.

Психічні розлади: депресія, безсоння, нервозність.

З боку нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, сенсорні порушення, порушення смаку, головний біль, запаморочення, неврит рухового нерва, менінгізм, дизартрія, синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (PRLS) (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку органів зору: кон’юнктивіт; порушення зору; тимчасове зниження гостроти зору; розлади поля зору, оптичний неврит, тимчасова втрата зору, що проходить після припинення терапії.

З боку органів слуху: ототоксичність, глухота.

З боку серця: гострий коронарний синдром, включаючи інфаркт міокарда, коронарний артеріоспазм і стенокардію у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ і бевацизумабом.

З боку судин: кровотеча, гіперемія, тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, тромбоемболія.

З боку дихальної системи, грудної клітки і середостіння: диспное; кашель; носова кровотеча, гикавка; емболія легеневої артерії; гострі інтерстиціальні захворювання легень, іноді летальні; пневмонія і бронхопневмонія, у тому числі з летальними наслідками; легеневий фіброз (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, діарея, блювання, стоматит/мукозит, біль у животі, запор, диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, шлунково-кишкова кровотеча, ректальна кровотеча, парез кишечнику, обструкція кишечнику, коліт, включаючи діарею, спричинену Clostridium difficile, панкреатит, езофагіт.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: розлади з боку шкіри, алопеція, ексфоліація шкіри (наприклад долонно-підошовний синдром), еритематозний висип, висип, гіпергідроз, розлади з боку нігтів, алергічний васкуліт.

З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини: біль у спині, артралгія, біль у кістках.

Гепатобіліарні розлади: синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов’язані з ним, які включають пеліоз печінки, вузлову регенеративну гіперплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: гематурія, дизурія, порушення частоти сечовипускання, гострий інтерстиціальний нефрит, гострий тубулярний некроз, гостра ниркова недостатність.

Загальні розлади та стан місця введення: втомлюваність, астенія, біль у грудях, підвищення температури тіла, озноб (тремтіння) як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження. Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. розділ «Особливості застосування»).

Дослідження: підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ), підвищення рівня печінкових ферментів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази (АлАТ, АсАТ), збільшення маси тіла (ад’ювантна терапія), підвищення рівня креатиніну, втрата маси тіла (при метастазах).

Травми, отруєння та ускладнення процедур: падіння.

Неврологічна токсичність.

Оксаліплатин виявляє дозолімітуючу неврологічну токсичність. Вона включає периферичну сенсорну нейропатію, яка характеризується дизестезією та/або парестезією кінцівок зі спазмами або без них, що часто провокуються холодом. Тривалість таких симптомів, що зазвичай регресують між курсами лікування, зростає зі збільшенням кількості циклів лікування.

Залежно від тривалості симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення (див. «Особливості застосування»), необхідна корекція дози або навіть відміна лікування.

Таке функціональне порушення як важкість виконання точних рухів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози близько 850 мг/м² (тобто 10 курсів) становить приблизно 10 %, для кумулятивної дози 1020 мг/м² (тобто 12 курсів) – приблизно 20 %.

У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.

Через шість місяців після припинення ад’ювантної терапії колоректального раку у 87 % пацієнтів симптоми не спостерігались або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше у деяких пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості або парестезія, яка може заважати функціональній активності.

Повідомлялося про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми розпочинаються протягом кількох годин після введення препарату та часто виникають у результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпостезією або ж проявляються у вигляді гострого синдрому гортанно-глоткової дизестезії. Цей гострий синдром характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное/відчуттям задухи без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією), або ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання).

Хоча у таких випадках призначалися антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть при відсутності лікування. Продовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів даного синдрому (див. «Особливості застосування»).

Спостерігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м’язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, відчуття стискання, дискомфорту чи болю у горлі або грудній клітці, пригніченість.

На додаток до цього згадані явища можуть супроводжуватися дисфункцією черепно-мозкових нервів, що може також розвиватися у вигляді окремого явища, такого як птоз, диплопія, афонія/дисфонія/охриплість, яку іноді описують як параліч голосових зв’язок, дизестезія язика або дизартрія, яку іноді описують як афазію, невралгія трійчастого нерва/біль у ділянці обличчя/біль в очах, зниження гостроти зору або розлади поля зору.

Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігалися під час лікування оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Досвід постмаркетингового застосування: конвульсії, ішемічні і геморагічні порушення мозкового кровообігу.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в сухому, захищеному від світла місці, при температурі не вище 25 °С. Зберігати в місцях, недоступних для дітей.

Несумісність.

Ніколи не змішувати розведений препарат з іншими лікарськими засобами в одному флаконі або системі для інфузій, не вказаними в цій інструкції.

• Не застосовувати одночасно з лужними лікарськими засобами або середовищами (особливо з 5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом та лікарськими засобами, що містять фолінову кислоту та трометамол як допоміжні речовини).

Лужні розчини та препарати негативно впливають на стабільність оксаліплатину.

• Не розводити сольовими розчинами, що містять хлориди (включаючи хлориди Са, К та Na).

• Не змішувати з іншими лікарськими засобами в одному і тому ж флаконі для інфузії чи системі для внутрішньовенного вливання.

• Не використовувати ін’єкційні засоби, що містять алюміній.

Упаковка. По 50 мг або 100 мг у флаконі, по 1 флакону у пачці картонній.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Сіндан Фарма СРЛ

Актавіс Італія С.п.А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія.

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано (Мілан), Італія.