Моделль про таблетки в/о №21

для медичного застосування лікарського засобу

МОДЕЛЛЬ ПРО

(MODELLE PRO)

Склад:

діючі речовини: дроспіренон та етинілестрадіол;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат, гіпромелоза, макрогол, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням « D3» з одного боку та гладенькі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Гормони статевих залоз та препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Гормональні контрацептиви для системного застосування.

Прогестагени та естрогени, фіксовані комбінації. Дроспіренон та етинілестрадіол.

Код АТХ G03A A12.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Індекс Перля контрацептивних невдач для препарату становить 0,09 (верхній двобічний 95 % довірчий інтервал (ДІ) – 0,32).

Загальний індекс Перля (контрацептивні невдачі + помилки з боку пацієнток) для препарату становить 0,57 (верхній двобічний 95 % ДІ – 0,90).

Протизаплідна дія комбінованих пероральних контрацептивів (КПК) базується на взаємодії різних чинників, найважливішими з яких є пригнічення овуляції і зміни цервікальної секреції.

Препарат Моделль ПРО – це комбінований пероральний контрацептив з етинілестрадіолом та прогестагеном дроспіреноном. У терапевтичних дозах дроспіренон виявляє антиандрогенні та помірні антимінералокортикоїдні властивості. Він не має естрогенної, глюкокортикоїдної та антиглюкокортикоїдної активності. Отже, дроспіренон має схожий фармакологічний профіль із природним прогестероном.

Згідно даних клінічних досліджень помірні антимінералокортикоїдні властивості комбінованого перорального контрацептиву з етинілестрадіолом і прогестагеном дроспіреноном призводять до помірного антимінералокортикоїдного впливу.

Фармакокінетика.

Дроспіренон

Абсорбція. Перорально прийнятий дроспіренон швидко і повністю всмоктується. Максимальна концентрація у сироватці, що становить 38 нг/мл, досягається приблизно через 1-2 години після одноразового перорального застосування. Біодоступність дорівнює приблизно 76‑85 %. Одночасне вживання їжі не впливає на біодоступність дроспіренону.

Розподіл. Після перорального прийому концентрація дроспіренону в сироватці крові знижується із середнім кінцевим періодом напіввиведення близько 31-ї години. Дроспіренон зв’язується із сироватковим альбуміном, але не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС), і з глобуліном, що зв’язує кортикоїди (ГЗК). У вигляді вільного стероїду в сироватці крові наявні тільки 3-5 % загальної концентрації дроспіренону. Підвищення рівня ГЗСС, індуковане етинілестрадіолом, не впливає на зв’язування дроспіренону з білками сироватки. Середній уявний об’єм розподілу дроспіренону становить 3,7±1,21 л/кг.

Метаболізм. Після перорального прийому дроспіренон значною мірою метаболізується. Основними метаболітами у плазмі крові є кислотна форма дроспіренону, що утворюється внаслідок розкриття лактонового кільця, а також 4,5-дигідро-дроспіренон-3-сульфат, який формується шляхом гідратації з подальшим сульфатуванням. Дроспіренон також є об’єктом окиснювального метаболізму, що каталізується CYP3A4. In vitro дроспіренон може слабко або помірно пригнічувати ферменти цитохрому P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Виведення. Метаболічний кліренс дроспіренону із сироватки крові становить 1,5±0,2 мл/хв/кг. Лише незначна кількість дроспіренону екскретується у незміненому вигляді. Метаболіти дроспіренону виводяться з калом та сечею у співвідношенні приблизно 1,2:1,4. Період напіввиведення метаболітів із сечею і калом – близько 40 годин.

Рівноважна концентрація. Під час циклу терапії максимальна рівноважна концентрація дроспіренону у сироватці крові близько 70 нг/мл досягається приблизно через 8 днів лікування. Концентрація дроспіренону у сироватці крові збільшувалася приблизно в 3 рази внаслідок співвідношення кінцевого періоду напіввиведення та інтервалу дозування.

Особливі категорії хворих

Вплив на ниркову недостатність. При досягненні рівноважного стану під час терапії дроспіреноном у групі жінок із нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) та у групі жінок без порушення функції нирок спостерігалися аналогічні концентрації дроспіренону в сироватці крові. У групі жінок із нирковою недостатністю середнього ступеня (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) сироваткові концентрації дроспіренону були в середньому на 37 % вищі, ніж у групі жінок із нормальною функцією нирок. Терапія дроспіреноном добре переносилася жінками з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня. Терапія дроспіреноном не показала будь-якого клінічно значущого впливу на концентрацію калію у сироватці крові.

Вплив на печінкову недостатність. У дослідженні застосування разової дози кліренс дроспіренону при пероральному застосуванні знижувався приблизно на 50 % в осіб із помірною печінковою недостатністю порівняно з добровольцями з нормальною функцією печінки. Виявлене відхилення кліренсу дроспіренону в осіб із помірною печінковою недостатністю не обумовлювало будь-яких явних відмінностей щодо концентрації калію у сироватці крові. Навіть за наявності цукрового діабету та супутньої терапії спіронолактоном (два фактори, що можуть провокувати гіперкаліємію) не спостерігалося підвищення концентрації калію в сироватці крові вище верхньої межі норми. Можна зробити висновок, що дроспіренон добре переноситься особами із печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю).

Етнічна приналежність. Не спостерігалося клінічно значущої різниці у фармакокінетиці дроспіренону або етинілестрадіолу у жінок японської національності та європейців.

Етинілестрадіол

Абсорбція. При пероральному введенні етинілестрадіол швидко і повністю всмоктується. Після застосування 30 мкг максимальна сироваткова концентрація 100 пкг/мл досягається протягом 1-2 годин. Етинілестрадіол піддається екстенсивному ефекту першого проходження, що залежить від індивідуальних відмінностей.

Абсолютна біодоступність становить близько 45 %.

Розподіл. Очікуваний об’єм розподілу етинілестрадіолу становить приблизно 5 л/кг, а зв’язування з білками плазми крові – близько 98 %. Етинілестрадіол індукує синтез у печінці ГЗСГ, а також глобулінів, що зв’язують кортикоїдні гормони. При застосуванні 30 мкг етинілестрадіолу плазмова концентрація ГЗСГ збільшується від 70 до близько 350 нмоль/л.

Етинілестрадіол у невеликій кількості виділяється у грудне молоко (0,02 % дози).

Метаболізм. Етинілестрадіол значною мірою метаболізується у ШКТ та при першому проходженні через печінку. Етинілестрадіол головним чином метаболізується шляхом ароматичного гідроксилювання із формуванням великої кількості гідроксильованих та етильованих метаболітів, які наявні як вільні метаболіти та кон’югати з глюкуронідами та сульфатами. Метаболічний плазмовий кліренс етинілестрадіолу становить близько 5 мл/хв/кг. In vitro етинілестрадіол є зворотним інгібітором CYP2C19, CYP1A1 та CYP1A2, а також на основі механізму дії – інгібітором CYP3A4/5, CYP2C8 та CYP2J2.

Виведення. Етинілестрадіол не виводиться у незміненому вигляді у значній кількості. Метаболіти етинілестрадіолу виводяться із сечею та жовчю у співвідношенні 4:6. Період напіввиведення метаболітів становить близько 1 доби. Період напіввиведення метаболітів становить 20 годин.

Рівноважна концентрація. Рівноважна концентрація досягається протягом другої половини циклу терапії, сироватковий рівень етинілестрадіолу збільшується приблизно в 1,4-2,1 раза.

Доклінічні дані з безпеки.

У лабораторних тварин ефекти дроспіренону та етинілестрадіолу були обмежені тими, які асоціювалися з відомою фармакологічною дією. Зокрема, дослідження з виявлення репродуктивної токсичності у тварин показали наявність видоспецифічного ембріотоксичного та фетотоксичного впливу. При експозиції, що перевищує таку у користувачів лікарського засобу Моделль ПРО, у деяких видів тварин спостерігали вплив на статеву диференціацію.

Клінічні характеристики.

Показання.

Пероральна контрацепція.

Протипоказання.

Комбіновані гормональні контрацептиви (КГК) не слід застосовувати за наявності хоча б одного із нижчезазначених станів. У разі, якщо будь-який із цих станів виникає вперше під час застосування КГК, прийом лікарського засобу слід негайно припинити.

· Наявність або ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ):

o ВТЕ на даний час, зокрема внаслідок терапії антикоагулянтами, або в анамнезі (наприклад, тромбоз глибоких вен (ТГВ) або тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА));

o відома спадкова або набута схильність до ВТЕ, така як резистентність до активованого протеїну С (у тому числі мутація фактора V Лейдена), дефіцит антитромбіну-III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S;

o великі оперативні втручання із тривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості застосування»);

o високий ризик ВТЕ через наявність множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

· Наявність або ризик розвитку артеріальної тромбоемболії (АТЕ):

o наявність АТЕ на даний час або в анамнезі (наприклад, інфаркт міокарда) або наявність продромальних симптомів (наприклад, стенокардія);

o порушення мозкового кровообігу на даний час або в анамнезі, наявність продромальних симптомів (наприклад, транзиторна ішемічна атака (TIA));

o відома спадкова або набута схильність до АТЕ, така як гіпергомоцистеїнемія та антитіла до фосфоліпідів (антитіла до кардіоліпінів, вовчаковий антикоагулянт);

o мігрень з вогнищевими неврологічними симптомами в анамнезі;

o високий ризик АТЕ через наявність множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування») або через наявність одного серйозного фактора ризику, такого як:

- цукровий діабет із судинними ускладненнями;

- тяжка артеріальна гіпертензія;

- тяжка дисліпопротеїнемія.

· Панкреатит нині або в анамнезі, пов’язаний із тяжкою гіпертригліцеридемією.

· Наявність тяжкого захворювання печінки на даний час або в анамнезі, поки показники функції печінки не повернулися в межі норми.

· Ниркова недостатність тяжкого ступеня або гостра ниркова недостатність.

· Наявність пухлин печінки на даний час або в анамнезі (доброякісних або злоякісних).

· Відомі або підозрювані злоякісні пухлини (наприклад, статевих органів або молочних залоз), що є залежними від статевих гормонів.

· Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.

· Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого з компонентів лікарського засобу.

· Підозрювана або підтверджена вагітність.

Лікарський засіб МОДЕЛЛЬ ПРО протипоказаний при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір та даcабувір (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Слід ознайомитися з інформацією щодо лікарського засобу, що застосовується одночасно, для виявлення потенційних взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на лікарський засіб Моделль ПРО

Взаємодії можливі з лікарськими засобами, що індукують мікросомальні ферменти, внаслідок чого ймовірне підвищення кліренсу статевих гормонів, що зі свого боку викликає зміни характеру менструальної кровотечі та/або втрати ефективності контрацептиву.

Терапія

Індукція ензимів може бути виявлена через декілька днів лікування. Максимальна індукція ферментів загалом спостерігається через декілька тижнів. Після відміни лікування індукція ферментів може тривати близько 4 тижнів.

Короткострокове лікування

Жінки, які приймають лікарські засоби, що індукують ферменти, повинні тимчасово використовувати бар’єрний метод або інший метод контрацепції додатково до КПК. Бар’єрний метод слід застосовувати протягом усього терміну лікування відповідним лікарським засобом і ще протягом 28 днів після припинення його застосування. Якщо терапія розпочинається у період застосування останніх таблеток КПК з упаковки, то прийом таблеток з наступної упаковки КПК слід почати одразу після попередньої без звичного інтервалу без застосування таблеток.

Довгострокове лікування

Жінкам при довгостроковій терапії діючими речовинами, що індукують ферменти печінки, рекомендується бар’єрний або інший відповідний негормональний метод контрацепції.

Нижчезазначені взаємодії були зафіксовані згідно з опублікованими даними.

Діючі речовини, що збільшують кліренс КПК (зниження ефективності КПК через індукцію ферментів), наприклад:

барбітурати, бозентан, карбамазепін, фенітоїн, примідон, рифампіцин; лікарські засоби, що застосовуються при ВІЛ-інфекції: ритонавір, невірапін та ефавіренц; також, можливо, фелбамат, гризеофульвін, окскарбазепін, топірамат і рослинні лікарські засоби, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum).

Діючі речовини з непостійним впливом на кліренс КПК

При одночасному застосуванні з КПК велика кількість комбінацій інгібіторів ВІЛ-протеази та ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, включаючи комбінації з інгібіторами вірусу гепатиту С (ВГС), можуть підвищувати або знижувати концентрації естрогену або прогестинів у плазмі крові. Сукупний вплив таких змін може бути клінічно значущим у деяких випадках.

Тому для виявлення потенційних взаємодій та будь-яких інших рекомендацій слід ознайомитися з інформацією щодо медичного застосування лікарського засобу для лікування ВІЛ/ВГС, що приймається одночасно. За наявності будь-яких сумнівів жінкам додатково слід використовувати бар’єрний метод контрацепції при терапії інгібіторами протеази або інгібіторами ненуклеозидної зворотної транскриптази.

Діючі речовини, що знижують кліренс КПК (інгібітори ферментів)

Клінічна значущість потенційної взаємодії з інгібіторами ферментів залишається нез’ясованою.

Одночасне застосування сильних інгібіторів CYP3A4 може підвищити плазмові концентрації естрогену або прогестину, або обох компонентів.

У дослідженні багаторазових доз комбінації дроспіренон (3 мг/добу)/етинілестрадіол (0,002 мг/добу) та сильного інгібітора CYP3A4 кетоконазолу, що застосовувався одночасно, протягом 10 днів збільшувалося значення AUC_(0-24h) дроспіренону та етинілестрадіолу у 2,7 та 1,4 раза відповідно.

Еторикоксиб у дозах від 60 до 120 мг/добу продемонстрував підвищення плазмових концентрацій етинілестрадіолу у 1,4-1,6 раза відповідно при одночасному застосуванні з КГК, що містить 0,035 мг етинілестрадіолу.

Вплив лікарського засобу Моделль ПРО на інші лікарські засоби

КГК можуть впливати на метаболізм деяких діючих речовин. Відповідно, концентрації у плазмі крові та у тканинах можуть або підвищуватися (наприклад, циклоспорин), або знижуватися (наприклад, ламотриджин).

На підставі досліджень взаємодії in vivo у жінок-добровольців, які застосовували омепразол, симвастатин та мідазолам як субстрати-маркери, встановлено, що клінічно значуща взаємодія дроспіренону в дозі 3 мг з іншими активними субстанціями, що індукуються цитохромом Р450, малоймовірна.

Клінічні дані свідчать про те, що етинілестрадіол пригнічує кліренс субстратів CYP1A2, що зі свого боку викликає слабке (наприклад, теофілін) або помірне (наприклад, тизанідин) підвищення їх плазмових концентрацій.

Фармакодинамічні взаємодії

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір та дасабувір з додаванням рибавірину або без такого, збільшує ризик підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Тому жінкам, які застосовують лікарський засіб Моделль ПРО, необхідно тимчасово перейти на альтернативний метод контрацепції (наприклад, контрацептиви, що містять тільки прогестаген, або негормональні методи) перед початком терапії із застосуванням зазначеної комбінації лікарських засобів. Застосування лікарського засобу Моделль ПРО можна відновити через 2 тижні після завершення терапії зазначеною комбінацією.

Інші форми взаємодії

У пацієнтів з нормальною функцією нирок одночасне застосування дроспіренону та інгібіторів АПФ або нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) не показало значущого впливу на рівні калію сироватки крові. Однак одночасне застосування лікарського засобу Моделль ПРО та антагоністів альдостерону або калійзберігаючих діуретиків не досліджувалося. У цьому випадку рівень калію у сироватці крові потрібно досліджувати протягом першого циклу лікування (див. також розділ «Особливості застосування»).

Лабораторні аналізи

Застосування контрацептивних стероїдів може впливати на результати деяких лабораторних аналізів, таких як біохімічні параметри функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз і нирок, на концентрацію у плазмі транспортних білків, таких як глобулін, що зв’язує кортикостероїди, на концентрацію у плазмі фракцій ліпідів/ліпопротеїнів, на показники вуглеводного обміну, коагуляції та фібринолізу. Зазвичай такі зміни перебувають у межах нормальних значень.

Дроспіренон збільшує активність реніну та альдостерону в плазмі, що індукується його помірною антимінералокортикоїдною активністю.

Особливості застосування.

Рішення про призначення лікарського засобу Моделль ПРО слід приймати з урахуванням індивідуальних факторів ризику жінки, що існують на даний момент, у тому числі факторів ризику розвитку ВТЕ, а також ризику ВТЕ, пов’язаного з прийомом лікарського засобу Моделль ПРО порівняно з іншими КГК (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Попередження

· За наявності будь-яких станів або факторів ризику, зазначених нижче, слід обговорити з жінкою доцільність застосування препарату Моделль ПРО.

· У разі загострення або при перших проявах будь-яких із вказаних станів або факторів ризику жінкам рекомендується звернутися до лікаря та визначити необхідність припинення прийому лікарського засобу Моделль ПРО.

· У разі підозрюваної або підтвердженої ВТЕ або АТЕ слід припинити застосування КГК. Якщо розпочата антикоагулянтна терапія, слід забезпечити альтернативну адекватну контрацепцію через тератогенний вплив антикоагулянтів (кумарини).

· Циркуляторні розлади.

Ризик розвитку ВТЕ

Застосування будь-яких КГК підвищує ризик розвитку ВТЕ у жінок, які їх застосовують, порівняно з тими, які їх не застосовують. Лікарські засоби, що містять левоноргестрел, норгестимат або норетистерон, асоціюються з нижчим ризиком ВТЕ. Застосування інших лікарських засобів, таких як Моделль ПРО, може призводити до підвищення ризику удвічі. Рішення про застосування лікарських засобів, окрім тих, що мають найнижчий ризик розвитку ВТЕ, слід приймати лише після обговорення з жінкою. Необхідно переконатися, що вона усвідомлює ризик розвитку ВТЕ, асоційований із застосуванням лікарського засобу Моделль ПРО, ступінь впливу наявних у неї факторів ризику та той факт, що ризик ВТЕ найвищий протягом першого року застосування. За деякими даними ризик ВТЕ може зростати при відновленні застосування КГК після перерви у 4 тижні або довше.

У 2 із 10000 жінок, які не приймають КГК та не є вагітними, розвивається ВТЕ протягом року. Однак у кожної окремої жінки ризик може бути значно вищим залежно від наявних у неї факторів ризику (див. нижче).

Встановлено¹, що з 10000 жінок, які застосовують КГК, що містять дроспіренон, у 9-12 жінок розвинеться ВТЕ протягом одного року. Це порівнюється з показником 6² у жінок, які застосовують КГК, що містять левоноргестрел.

В обох випадках кількість випадків ВТЕ за рік була меншою, ніж зазвичай очікується протягом вагітності або у післяпологовому періоді.

ВТЕ може призводити до летальних наслідків у 1-2 % випадків.

Кількість випадків ВТЕ на 10000 жінок за один рік

¹ Ці показники отримано на основі всіх даних епідеміологічних досліджень з урахуванням відносних ризиків, пов’язаних із прийомом різних КГК, порівняно із застосуванням КГК, що містять левоноргестрел.

² У середньому 5-7 випадків на 10000 жінко-років на основі розрахунку відносного ризику застосування КГК, що містять левоноргестрел, порівняно з таким у жінок, які не отримують КГК (близько 2,3-3,6 випадку).

Дуже рідко повідомляли про виникнення тромбозу в інших кровоносних судинах, наприклад артеріях і венах печінки, нирок, мезентеріальних судинах, судинах головного мозку або сітківки, у жінок, які застосовують КГК.

Фактори ризику розвитку ВТЕ

Ризик розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень у жінок, які застосовують КГК, може бути значно вищим за наявності додаткових факторів ризику, особливо множинних (див. таблицю 1).

Застосування лікарського засобу Моделль ПРО протипоказане жінкам із множинними факторами ризику, що може підвищити ризик розвитку венозного тромбозу (див. розділ «Протипоказання»). Якщо жінка має більше одного фактора ризику, зростання ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, асоційованих із кожним окремим фактором, тому слід брати до уваги загальний ризик розвитку ВТЕ. Якщо співвідношення користь/ризик є несприятливим, не слід призначати КГК (див. розділ «Протипоказання»).

Таблиця 1

Фактори ризику розвитку ВТЕ

Немає єдиної думки щодо можливого впливу варикозного розширення вен та поверхневого тромбофлебіту на розвиток та прогресування венозного тромбозу.

Необхідно звернути увагу на підвищений ризик розвитку тромбоемболії під час вагітності, особливо протягом 6 тижнів після пологів (інформацію щодо вагітності та лактації див. у розділі «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Симптоми ВТЕ (тромбоз глибоких вен та ТЕЛА)

Жінкам слід порадити у разі появи нижчевказаних симптомів негайно звернутися до лікаря та повідомити про те, що вони застосовують КГК.

Симптомами ТГВ можуть бути: однобічний набряк ноги та/або ступні або ділянки уздовж вени на нозі; біль або підвищена чутливість у нозі, що може відчуватися тільки при стоянні або ходьбі, відчуття жару в ураженій нозі; почервоніння або зміна кольору шкіри на нозі.

Симптомами ТЕЛА можуть бути: раптова задишка нез’ясованої етіології або прискорене дихання; раптовий кашель, можливо з кров’ю; раптовий біль у грудній клітці; переднепритомний стан або запаморочення; швидке або нерегулярне серцебиття.

Деякі з цих симптомів (наприклад, задишка, кашель) неспецифічні або можуть бути неправильно інтерпретовані як більш поширені або менш тяжкі явища (наприклад як інфекції дихальних шляхів).

Інші прояви васкулярної оклюзії можуть включати раптовий біль, набряк, гострий живіт та незначне посиніння кінцівки.

При оклюзії судин ока початковою симптоматикою може бути нечіткість зору, що не супроводжується больовими відчуттями і яка може прогресувати до втрати зору. Інколи втрата зору розвивається майже миттєво.

Ризик розвитку АТЕ

За даними епідеміологічних досліджень застосування будь-яких КГК асоціюється з підвищеним ризиком АТЕ (інфаркт міокарда) або цереброваскулярних подій (транзиторна ішемічна атака (ТІА), інсульт). Артеріальні тромбоемболічні явища можуть мати летальний наслідок.

Фактори ризику розвитку АТЕ

При застосуванні КГК ризик розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень або цереброваскулярних подій зростає у жінок із факторами ризику (див. таблицю 2). Застосування препарату Моделль ПРО протипоказане, якщо жінки мають один серйозний або множинні фактори ризику розвитку АТЕ, які можуть підвищити ризик розвитку артеріального тромбозу (див. розділ «Протипоказання»). Якщо жінка має більше одного фактора ризику, зростання ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, асоційованих із кожним окремим фактором, тому слід брати до уваги загальний ризик. Якщо співвідношення користь/ризик є несприятливим, не слід призначати КГК (див. розділ «Протипоказання»).

Таблиця 2

Фактори ризику розвитку АТЕ

Симптоми АТЕ

Жінкам слід порадити у разі появи нижчезазначених симптомів негайно звернутися до лікаря та повідомити про те, що вони застосовують КГК.

Симптомами цереброваскулярного розладу можуть бути: раптове оніміння обличчя, слабкість або оніміння кінцівок, особливо однобічне; раптове порушення ходьби, запаморочення, втрата рівноваги або координації; раптова сплутаність свідомості, порушення мовлення або розуміння; раптове погіршення зору на одне або обидва ока; раптовий, сильний або тривалий головний біль без визначеної причини; втрата свідомості або зомління із судомами або без них.

Транзиторний характер симптомів може свідчити про транзиторну ішемічну атаку (ТІА).

Симптомами інфаркту міокарда можуть бути: біль, дискомфорт, відчуття стиснення або тяжкості у грудній клітці, руці або нижче груднини; дискомфортне відчуття, що віддає у спину, щелепу, горло, руку, шлунок; відчуття переповнення шлунка, порушення травлення або ядуха; посилене потовиділення, нудота, блювання або запаморочення; надзвичайна слабкість, тривожний стан або задишка; швидке або нерегулярне серцебиття.

Пухлини

Результати деяких епідеміологічних досліджень вказують на додаткове підвищення ризику розвитку раку шийки матки при довготривалому застосуванні КПК (> 5 років), проте це твердження залишається суперечливим, оскільки остаточно не з’ясовано, наскільки результати досліджень враховують супутні фактори ризику, наприклад статеву поведінку, та інші фактори, наприклад папіломавірусну інфекцію людини.

Метааналіз на підставі 54 епідеміологічних досліджень вказує на незначне підвищення відносного ризику (ВР = 1,24) розвитку раку молочної залози у жінок, які застосовують КПК. Цей підвищений ризик поступово зникає протягом 10 років після закінчення застосування КПК. Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років зустрічається рідко, збільшення кількості випадків діагностики раку молочної залози у жінок, які застосовують нині або нещодавно застосовували КПК, є незначним щодо рівня загального ризику раку молочної залози. Результати цих досліджень не надають доказів існування причинного взаємозв’язку. Підвищення ризику може бути обумовлене як більш ранньою діагностикою раку молочної залози у жінок, які застосовують КПК, так і біологічною дією КПК або поєднанням обох факторів. Відмічено тенденцію, що рак молочної залози, виявлений у жінок, які коли-небудь приймали КПК, клінічно менш виражений, ніж у тих, хто ніколи не приймав КПК.

У поодиноких випадках у жінок, які застосовують КПК, спостерігалися доброякісні, а ще рідше – злоякісні пухлини печінки, що в окремих випадках призводили до небезпечної для життя внутрішньочеревної кровотечі. У разі виникнення скарг на сильний біль в епігастральній ділянці, збільшення печінки або ознаки внутрішньочеревної кровотечі при диференційній діагностиці слід враховувати можливість наявності пухлини печінки при застосуванні КПК.

Застосування КПК у високих дозах (50 мкг етинілестрадіолу) знижує ризик раку ендометрію та яєчників. Залишається підтвердити, чи ці дані можуть стосуватися і низькодозових КПК.

Інші стани

Прогестиновий компонент лікарського засобу Моделль ПРО є антагоністом альдостерону з калійзберігаючими властивостями. У більшості випадків застосування не очікується підвищення рівня калію. У процесі клінічних досліджень у деяких пацієнтів із легкою та помірною нирковою недостатністю та одночасним застосуванням калійзберігаючих лікарських засобів рівень калію в сироватці крові дещо, але не суттєво, підвищувався під час застосування дроспіренону. Тому рекомендується контроль рівня калію під час першого циклу лікування пацієнткам із нирковою недостатністю. Вказаним пацієнткам також рекомендовано перед початком застосування препарату утримувати рівень калію сироватки крові не вище верхньої межі норми, особливо при одночасному застосуванні калійзберігаючих лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Жінки з гіпертригліцеридемією або сімейним анамнезом щодо цього порушення становлять групу ризику розвитку панкреатиту при застосуванні КПК.

Хоча повідомляли про незначне підвищення артеріального тиску у багатьох жінок, які приймають КПК, клінічно значуще підвищення артеріального тиску спостерігається у поодиноких випадках. Негайне припинення прийому КПК необхідне лише у цих поодиноких випадках. У разі тривалої артеріальної гіпертензії або неможливості контролювати показники тиску за допомогою антигіпертензивних засобів, жінкам, які приймають КПК, слід припинити їх застосування. Якщо це доцільно, застосування КПК можна відновити після досягнення нормотонії за допомогою антигіпертензивної терапії.

Повідомляли про виникнення або загострення зазначених нижче захворювань під час вагітності та при застосуванні КПК, але їх взаємозв’язок із застосуванням естрогенів/прогестинів остаточно нез’ясований: жовтяниця та/або свербіж, пов’язаний із холестазом, утворення жовчних каменів, порфірія, системний червоний вовчак, гемолітико-уремічний синдром, хорея Сіденхама, герпес вагітних, втрата слуху, пов’язана з отосклерозом.

У жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати симптоми ангіоневротичного набряку.

Метаболізм стероїдних гормонів може бути слабким у пацієнтів із порушеннями функції печінки. Гострі або хронічні розлади функції печінки можуть потребувати припинення застосування КПК, поки показники функції печінки не повернуться в межі норми та причинний зв’язок із КПК буде виключений.

При рецидиві холестатичної жовтяниці та/або свербежу, пов’язаного з холестазом, що раніше виникали під час вагітності або попереднього приймання статевих гормонів, застосування КПК слід припинити.

Хоча КПК можуть впливати на периферичну інсулінорезистентність та толерантність до глюкози, немає даних щодо потреби змінювати терапевтичний режим жінкам із діабетом, які приймають низькодозовані КПК (< 0,05 мг етинілестрадіолу). Проте жінки, які страждають на цукровий діабет, повинні ретельно обстежуватися протягом застосування КПК, особливо на початку лікування.

Випадки загострення ендогенної депресії, епілепсії, хвороби Крона та виразкового коліту також спостерігалися під час застосування КПК.

Іноді може виникати хлоазма, особливо у жінок з хлоазмою вагітних в анамнезі. Жінки, схильні до виникнення хлоазми, повинні уникати дії прямих сонячних променів або ультрафіолетового опромінювання під час застосування КПК.

1 таблетка лікарського засобу містить 43,37 мг лактози. За наявності рідкісних спадкових станів непереносимості галактози, дефіциту лактази Лаппа або мальабсорбції глюкози-галактози, у разі перебування на безлактозній дієті слід враховувати зазначену кількість лактози.

Підвищення рівня АЛТ

У процесі клінічних досліджень за участю пацієнтів, які отримували терапію для лікування вірусного гепатиту С лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір та дасабувір з додаванням рибавірину або без такого, підвищення рівня трансаміназ (АЛТ) у понад 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН) спостерігалося значно частіше у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як КГК (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Депресія і суїцидальні думки

Пригнічення настрою та депресія – добре відомі побічні реакції під час застосування гормональних контрацептивів (див. розділ «Побічні реакції»). Депресія може бути серйозною, і це – добре відомий фактор ризику суїцидальної поведінки та суїциду. Жінки повинні звернутися до лікаря у випадку змін настрою і депресивних симптомів, в тому числі невдовзі після початку лікування.

Консультації/медичне обстеження

Перед початком або відновленням прийому лікарського засобу Моделль ПРО рекомендується зібрати повний медичний анамнез (включаючи сімейний анамнез), пройти повне медичне обстеження та виключити вагітність. Необхідно виміряти артеріальний тиск та провести медичне обстеження, беручи до уваги протипоказання (див. розділ «Протипоказання») та особливості застосування (див. розділ «Особливості застосування»). Слід звернути увагу жінки на інформацію щодо венозного та артеріального тромбозу, у тому числі на ризик, пов’язаний із застосуванням лікарського засобу Моделль ПРО, порівняно з таким при застосуванні інших КГК, щодо симптомів ВТЕ та АТЕ, відомих факторів ризику та дій, які необхідно здійснити при підозрі на тромбоз.

Пацієнткам рекомендується уважно прочитати інструкцію для медичного застосування лікарського засобу та дотримуватися рекомендацій, які містяться в ній.

Частота і характер оглядів повинні ґрунтуватися на існуючих нормах медичної практики з урахуванням індивідуальних особливостей кожної жінки.

Пацієнток потрібно попередити, що гормональні контрацептиви не захищають від зараження ВІЛ-інфекцією (СНІДом) та будь-яким іншим захворюванням, що передається статевим шляхом.

Зниження ефективності

Ефективність КПК може знижуватись у разі пропуску прийому таблетки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), розладів шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або при одночасному застосуванні інших лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення циклу

При прийомі КПК можуть спостерігатися нерегулярні кровотечі (кровомазання або проривні кровотечі), особливо протягом перших кількох місяців. Якщо після 3 менструальних циклів такі кровотечі продовжуються, їх слід вважати серйозними.

Якщо нерегулярні кров’янисті виділення зберігаються або з’являються після періоду регулярних кровотеч, потрібно розглянути негормональні причини кровотеч та відповідні діагностичні заходи, включаючи обстеження з метою виключення наявності пухлин та вагітності. До діагностичних заходів можна включити кюретаж.

У деяких жінок може не настати кровотеча відміни під час перерви в прийомі лікарського засобу. У разі прийому КПК відповідно до вказівок розділу «Спосіб застосування та дози» вагітність малоймовірна. Проте якщо прийом КПК відбувався нерегулярно до відсутності першої кровотечі відміни або якщо кровотечі відміни відсутні протягом двох циклів, перед продовженням застосування КПК необхідно виключити вагітність.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Лікарський засіб протипоказаний до застосування у період вагітності. У разі виникнення вагітності під час застосування лікарського засобу Моделль ПРО його прийом необхідно припинити негайно. Проте результати епідеміологічних досліджень не вказують на підвищення ризику появи вроджених вад у дітей, матері яких приймали КПК до вагітності, так само, як і на існування тератогенної дії при ненавмисному прийомі КПК протягом вагітності.

Дослідження на тваринах показали наявність небажаних ефектів протягом вагітності та лактації (див. розділ «Фармакологічні властивості»). На основі цих досліджень на тваринах не можна виключати небажані ефекти внаслідок гормональної дії діючих речовин. Однак загальний досвід застосування КПК під час вагітності не свідчить про існуючий небажаний вплив у людини.

Наявні дані щодо прийому лікарського засобу під час вагітності занадто обмежені для того, щоб зробити висновки щодо негативного впливу лікарського засобу Моделль ПРО на перебіг вагітності, здоров’я плода та новонародженого. Дотепер немає жодних відповідних епідеміологічних даних.

При відновленні застосування лікарського засобу Моделль ПРО слід враховувати підвищення ризику розвитку ВТЕ у післяпологовому періоді (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).

Годування груддю. КПК можуть впливати на годування груддю, оскільки під їх впливом може зменшуватися кількість грудного молока, а також змінюватися його склад. Зважаючи на це, КПК не рекомендується приймати в період годування груддю. Невеликі кількості контрацептивних стероїдів та/або їх метаболіти можуть проникати у грудне молоко під час застосування КПК. Ці кількості можуть вплинути на дитину.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Жодних досліджень щодо впливу препарату Моделль ПРО на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилося. Не відзначалося впливу на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами у жінок, які застосовують КПК.

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування: перорально.

Дозування

Таблетки приймають щоденно, приблизно в один і той самий час за схемою, вказаною на блістері, при необхідності запиваючи невеликою кількістю рідини. Препарат приймають по 1 таблетці щодня протягом 21 дня. Кожну наступну упаковку починають після закінчення 7-денної перерви у застосуванні препарату, під час якої зазвичай відбувається кровотеча відміни. Зазвичай вона починається на 2-3 день після прийому останньої таблетки і може не закінчитися до початку прийому таблеток з наступної упаковки.

Як розпочати застосування лікарського засобу Моделль ПРО

· Гормональні контрацептиви в попередній період (минулий місяць) не застосовувалися.

Прийом таблеток розпочинають у 1-й день природного циклу (1-й день менструальної кровотечі).

· Перехід з іншого комбінованого гормонального контрацептиву, вагінального кільця або трансдермального пластиру.

Бажано розпочинати застосування препарату Моделль ПРО наступного дня після прийому останньої активної таблетки (останньої таблетки, що містить активні речовини) попереднього КПК, але принаймні не пізніше наступного дня після перерви у прийомі препарату або після періоду прийому плацебо попереднього КПК.

У разі використання вагінального кільця або трансдермального пластиру бажано розпочинати застосування препарату в день видалення засобу контрацепції, проте не пізніше дати його наступного застосування.

· Перехід з методу, що базується на застосуванні лише прогестагену («міні-пілі», ін’єкції, імпланти) або внутрішньоматкової системи з прогестагеном.

Розпочати застосування лікарського засобу Моделль ПРО можна у будь-який день після припинення прийому «міні-пілі» (у випадку імпланта або внутрішньоматкової системи – у день їх видалення, у разі ін’єкції – замість наступної ін’єкції). Проте в усіх згаданих випадках рекомендовано додатково використовувати бар’єрний метод контрацепції протягом перших 7 днів прийому лікарського засобу.

· Після аборту в першому триместрі вагітності.

Розпочати застосування лікарського засобу Моделль ПРО можна одразу після проведення аборту. За таких умов немає необхідності у застосуванні додаткових засобів контрацепції.

· Після пологів або аборту в другому триместрі вагітності.

Рекомендується розпочинати застосування лікарського засобу Моделль ПРО з 21–28-го дня після пологів або аборту в другому триместрі вагітності. У разі пізнішого початку прийому лікарського засобу додатково слід застосовувати бар’єрний метод контрацепції протягом перших 7 днів. Проте якщо статевий акт уже відбувся, перед початком застосування КПК слід виключити можливість вагітності або дочекатися наступної менструації.

Для жінок, які годують груддю, див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Що робити у випадку пропуску прийому таблетки

Якщо запізнення в прийомі таблетки не перевищує 12 годин, контрацептивна дія лікарського засобу не знижується. Слід прийняти таблетку відразу, як згадали про це, а наступні таблетки приймати у звичний час.

Якщо запізнення в прийомі препарату перевищує 12 годин, контрацептивний захист може знизитися. У такому разі слід керуватися двома основними правилами:

1. прийом таблеток у жодному разі не може перериватися більш, ніж на 7 днів;

2. належне пригнічення системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчники досягається безперервним прийомом таблеток протягом 7 днів.

Відповідно до цього слід дотримуватися нижчезазначених рекомендацій.

1-й тиждень

Слід прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього продовжувати приймати таблетки у звичний час. Крім того, протягом наступних 7 днів слід застосовувати бар’єрний метод контрацепції, наприклад презерватив. Якщо в попередні 7 днів відбувся статевий акт, слід враховувати можливість виникнення вагітності. Чим більше таблеток пропущено і чим ближчий час пропуску до періоду регулярної перерви в прийомі препарату, тим більший ризик вагітності.

2-й тиждень

Слід прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо доведеться прийняти 2 таблетки одночасно. Після цього продовжувати приймати таблетки у звичний час. Якщо жінка правильно приймала таблетки протягом 7 днів перед першим пропуском, немає необхідності застосовувати додаткові протизаплідні засоби. Однак якщо було пропущено прийом більше ніж 1 таблетки, рекомендується також застосовувати додаткові методи контрацепції протягом 7 днів.

3-й тиждень

При наближенні 7-денної перерви в прийомі таблеток ризик зниження надійності препарату зростає. Однак за умови дотримання схеми прийому препарату можна уникнути зниження контрацептивного захисту. В разі виконання однієї з наведених далі рекомендацій, за умови відсутності пропусків у прийомі лікарського засобу протягом 7 днів до першої пропущеної таблетки, немає необхідності у застосуванні додаткових засобів контрацепції.

В іншому разі необхідно дотримуватися першого з нижченаведених варіантів й застосовувати додаткові протизаплідні засоби протягом наступних 7 днів.

1. Слід прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо доведеться прийняти 2 таблетки одночасно. Після цього продовжувати приймати препарат у звичний час. Прийом таблеток з наступного блістера слід почати одразу після закінчення попередньої упаковки, тобто без перерви між упаковками. Виникнення кровотечі відміни до закінчення прийому таблеток із другої упаковки малоймовірне, хоча під час прийому таблеток можуть спостерігатися кровомазання або проривна кровотеча.

2. Жінка також може припинити прийом таблеток з поточної упаковки. Після цього вона повинна зробити перерву в прийомі препарату тривалістю не більше, ніж 7 днів, включаючи дні пропуску прийому таблеток, та продовжити прийом препарату з наступного блістера.

Якщо жінка пропустила прийом таблеток і в неї відсутня кровотеча відміни під час першої звичайної перерви у прийомі лікарського засобу, слід виключити можливість вагітності.

Рекомендації у разі розладів з боку шлунково-кишкового тракту

У разі серйозних розладів з боку шлунково-кишкового тракту (зокрема блювання чи діареї) можливе неповне всмоктування препарату, тому рекомендується застосування додаткових засобів контрацепції. Якщо блювання сталося упродовж 3-4 годин після прийому таблетки, якомога швидше слід прийняти нову таблетку (додаткову). Нову таблетку необхідно, за можливості, прийняти протягом 12 годин після звичного часу прийому. Якщо з моменту прийому останньої таблетки пройшло більше 12 годин, слід скористатися рекомендаціями щодо пропуску дози. Якщо жінка не хоче змінювати свою звичайну схему застосування препарату, вона повинна прийняти додаткову(і) таблетку(и) з іншого блістера.

Як відтермінувати настання кровотечі відміни

Щоб затримати виникнення кровотечі відміни, необхідно продовжувати прийом таблеток з нового блістера без будь-якої перерви. Термін прийому препарату можна подовжити аж до закінчення другої упаковки. У цей час у жінки можуть спостерігатися проривна кровотеча або кровомазання. Потім, після 7-денної перерви, слід поновити регулярний режим прийому препарату.

Щоб перенести час настання менструації на інший день тижня, рекомендується скоротити перерву в прийомі таблеток на таку кількість днів, на скільки потрібно. При цьому чим коротшою буде перерва, тим більша ймовірність відсутності кровотечі відміни та появи проривної кровотечі або кровомазання протягом прийому таблеток з наступної упаковки (як і у випадку затримки настання кровотечі відміни).

Пацієнти літнього віку

Препарат не призначають після настання менопаузи.

Діти.

Препарат показаний для застосування тільки після настання першої менструації. На основі епідеміологічних даних, зібраних більше ніж у 2000 підлітків віком до 18 років, немає даних, що показують різницю щодо безпеки та ефективності застосування препарату цій групі пацієнток порівняно з жінками віком від 18 років.

Передозування.

Дотепер немає жодних даних клінічних досліджень щодо передозування препарату. Як свідчить загальний досвід застосування КГК при передозуванні може спостерігатися нудота, блювання та кровотеча відміни. Кровотеча відміни може спостерігатися у дівчат навіть до настання менархе у випадку ненавмисного/випадкового застосування лікарського засобу. Спеціального антидоту не існує, лікування симптоматичне.

Побічні реакції.

Щодо серйозних побічних реакцій у пацієнток, які застосовують КГК, див. також розділ «Особливості застосування».

Таблиця 3

Опис окремих побічних реакцій

У жінок, які приймали КПК, спостерігався підвищений ризик розвитку венозних або артеріальних тромботичних/тромбоемболічних явищ, у тому числі інфаркту міокарда, інсульту, транзиторних ішемічних атак, венозного тромбозу та ТЕЛА, які детальніше описані у розділі «Особливості застосування».

Нижчезазначені серйозні побічні реакції спостерігалися у жінок, які застосовують КПК, що також були описані у розділі «Особливості застосування»:

· венозні тромбоемболічні розлади;

· артеріальні тромбоемболічні розлади;

· артеріальна гіпертензія;

· пухлини печінки;

· розвиток або загострення захворювань, для яких зв’язок із прийомом КПК не з’ясований остаточно: хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, епілепсія, міома матки, порфірія, системний червоний вовчак, герпес вагітних, хорея Сіденхама, гемолітико-уремічний синдром, холестатична жовтяниця;

· хлоазма;

· гострі або хронічні розлади функції печінки, що можуть потребувати припинення застосування КПК, доки показники функції печінки не повернуться до норми;

· у жінок зі спадковою схильністю до ангіоневротичного набряку екзогенні естрогени можуть викликати або посилювати симптоми ангіоневротичного набряку.

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнток, які застосовували КПК: емоційна лабільність, депресія; втрата лібідо; венозні та артеріальні тромбоемболічні явища, що включають оклюзію периферичних глибоких вен, тромбоз та емболію легеневих судин, інфаркт міокарда, інсульт (у т.ч. геморагічний, ішемічний інсульт, ТІА); еритема.

Інші побічні реакції, що пов’язані з групою комбінованих пероральних контрацептивів, також зазначені у розділах «Протипоказання» та «Особливості застосування» (у т.ч. втрата слуху, пов’язана з отосклерозом, гіпертригліцеридемія та підвищений ризик розвитку панкреатиту, утворення жовчних каменів, зміни толерантності до глюкози або вплив на периферичну резистентність до інсуліну, жовтяниця та/або свербіж, пов’язаний із холестазом, реакції гіперчутливості, включаючи висипання, кропив’янку).

Частота діагностування раку молочної залози дещо підвищується серед жінок, які застосовують КПК. Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років зустрічається рідко, збільшення кількості випадків діагностування раку молочної залози у жінок, які застосовують нині або нещодавно застосовували КПК, незначне щодо рівня загального ризику раку молочної залози. Взаємозв’язок із застосуванням КПК невідомий. Дивись також розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування».

Взаємодії

Проривні кровотечі та/або зниження контрацептивної дії може виникнути внаслідок взаємодії інших лікарських засобів (індукторів ферментів) із пероральними контрацептивами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції у період постмаркетингового спостереження є дуже важливими. Це дає можливість здійснювати контроль за співвідношенням користь/ризик для лікарських засобів. Медичні працівники повинні повідомляти про підозрювані побічні реакції.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Препарат не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 21 таблетці у блістері; по 1 або 3, або 6 блістерів в коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ПЛІВА Хрватска д.о.о.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Прілаз баруна Філіповича 25, 10000 Загреб, Хорватія.