Левiтра табл. в/о 20 мг блiстер №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛЕВІТРА

(LEVITRA^®)

Склад:

діюча речовина: варденафіл;

1 таблетка містить варденафілу 5 мг або 20 мг (що відповідає 5,926 мг або 23,705 мг варденафілу моногідрохлориду тригідрату);

допоміжні речовини: кросповідон, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, макрогол 400, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний JSC (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, від світло-оранжевого до сіро-оранжевого кольору, з витисненими написами «5» або «20» з одного боку та фірмовий байєрівський хрест – з іншого.

Фармакотерапевтична група. Засоби для лікування порушень ерекції. Варденафіл.

Код АТХ G04B E09.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Варденафіл – пероральний лікарський засіб, що застосовується для поліпшення еректильної функції у чоловіків, які мають порушення ерекції. У природних обставинах, тобто під час статевої стимуляції, препарат відновлює порушену еректильну функцію шляхом збільшення припливу крові до статевого члена.

Ерекція статевого члена – гемодинамічний процес. Під час статевої стимуляції відбувається виділення оксиду азоту (NO), який активує фермент гуанілатциклазу, що спричиняє підвищення вмісту циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) кавернозних тіл. Унаслідок цього відбувається розслаблення гладких м’язів, що сприяє збільшенню притоку крові до статевого члена. Рівень цГМФ регулюється швидкістю синтезу за допомогою гуанілатциклази та швидкістю розщеплення за допомогою цГМФ гідролізуючих фосфодіестераз (ФДЕ).

Варденафіл – потужний селективний інгібітор цГМФ специфічної фосфодіестерази 5 типу (ФДЕ-5), що є найважливішою ФДЕ у кавернозному тілі людини. Варденафіл активно посилює вплив ендогенного оксиду азоту у кавернозному тілі шляхом пригнічення ФДЕ-5. При вивільненні оксиду азоту у відповідь на статеву стимуляцію інгібування ФДЕ-5 під впливом варденафілу призводить до підвищення рівня цГМФ у кавернозному тілі. Тому для досягнення бажаного терапевтичного ефекту при застосуванні варденафілу необхідна статева стимуляція.

Дослідження in vitro показали, що вплив варденафілу є більш вираженим щодо ФДЕ-5, ніж щодо інших відомих фосфодіестераз (> 15 разів відносно ФДЕ-6, > 130 разів відносно ФДЕ-1, > 300 разів відносно ФДЕ-11, і > 1000 разів відносно ФДЕ-2, -3, -4, -7, -8, -9 і -10).

При проведенні пенільної плетизмографії « Rigiscan» застосування 20 мг варденафілу у деяких чоловіків спричиняло ерекцію, достатню для пенетрації (≥ 60 % ригідності за даними « Rigiscan»), уже через 15 хвилин після прийому варденафілу. Загальна відповідь у пацієнтів на терапію варденафілом виявилася статистично значущою порівняно з плацебо через 25 хвилин після прийому препарату.

Варденафіл спричиняє легке транзиторне зниження артеріального тиску, що в більшості випадків не має клінічного значення. Середнє максимальне зниження систолічного артеріального тиску в положенні лежачи на спині після прийому варденафілу у дозі 20 мг становило 6,9 мм. рт. ст., у дозі 40 мг – 4,3 мм. рт. ст. порівняно з плацебо. Подібні ефекти пов’язані із судинорозширювальною дією інгібіторів ФДЕ-5 і, можливо, зумовлені підвищенням рівня цГМФ у клітинах гладких м’язів судин. Пероральний прийом варденафілу у дозі до 40 мг як однократно, так і при багаторазовому застосуванні не спричиняє клінічно значущих змін показників ЕКГ у здорових добровольців чоловічої статі.

У ході подвійного сліпого рандомізованого перехресного дослідження разового прийому препарату з участю 59 здорових чоловіків проводилися порівняння впливу на інтервал QT, що його проявляють варденафіл (10 мг та 80 мг), силденафіл (50 мг та 400 мг) і плацебо. Моксифлоксацин (400 мг) було включено у дослідження як препарат активного внутрішнього контролю. Визначення впливу на інтервал QT проводили через 1 годину після прийому препарату (середнє t_max варденафілу). Основна мета цього дослідження полягала у виключенні можливості подовження інтервалу QT_с більше 10 мс (тобто у демонстрації відсутності впливу), порівняно з плацебо, при одноразовому пероральному застосуванні варденафілу у дозі 80 мг, виходячи з показників від початкового рівня до показника, визначеного через 1 годину після прийому, та розрахованих за формулою Фредеріка (QT_cF = QT/RR1/3). Для варденафілу продемонстровано подовження QT_c(F) на 8 мс (90 % ДІ: 6–9) та 10 мс (90 % ДІ: 4–7) на тлі прийому доз 10 мг і 80 мг (порівняно з плацебо) та збільшення QT_cі на 4 мс (90 % ДІ: 3–6) і 6 мс (90 % ДІ: 4–7) на тлі прийому доз 10 мг і 80 мг (порівняно з плацебо) через 1 годину після прийому препарату. Що стосується показника t_max, за межі прийнятого у дослідженні ліміту виходили тільки середні зміни QT_cF при прийомі варденафілу у дозі 80 мг (середнє значення 10 мс, 90 % ДІ: 8–11). При застосуванні формули індивідуального коригування жоден з отриманих показників не виходив за встановлені межі.

В окремому постмаркетинговому дослідженні з участю 44 здорових добровольців варденафіл 10 мг або силденафіл 50 мг застосовували одноразово одночасно з гатифлоксацином 400 мг – лікарським засобом із порівняним впливом на інтервал QT. Обидва препарати, варденафіл і силденафіл, спричиняли подовження QT_c(F) на 4 мс (варденафіл) та 5 мс (силденафіл) порівняно із застосуванням кожного з препаратів окремо. Фактичний клінічний вплив цих змін інтервалу QT невідомий.

Додаткова інформація стосовно клінічних досліджень

У ході клінічних досліджень варденафіл застосовували більш ніж 17000 чоловіків з еректильною дисфункцією (ЕД) віком 18–89 років, багато з яких також мали численні супутні захворювання. Понад 2500 пацієнтів отримували лікування варденафілом протягом 6 місяців або довше. З них 900 осіб отримували варденафіл упродовж 1 року або довше.

У ході клінічних досліджень були представлені такі групи пацієнтів: хворі літнього віку (22 %), пацієнти з артеріальною гіпертензією (35 %), хворі на цукровий діабет (29 %), пацієнти з ішемічною хворобою серця (ІХС) та іншими серцево-судинними захворюваннями (7 %), з хронічними захворюваннями легень (5 %), з гіперліпідемією (22 %), хворі з депресією (5 %) та пацієнти після радикальної простатектомії (9 %). Групи пацієнтів, які не були належним чином представлені у клінічних дослідженнях: хворі літнього віку (> 75 років, 2,4 %), пацієнти із серцево-судинними захворюваннями (див. розділ «Протипоказанння»). Не проводили клінічних досліджень з участю пацієнтів із хворобами центральної нервової системи (ЦНС) (окрім ураження спинного мозку); пацієнтів із тяжкою нирковою чи печінковою недостатністю; хворих, які перенесли оперативні втручання на органах таза (окрім простатектомії зі збереженням чутливості нервових закінчень), пацієнтів із травмами; хворих, які пройшли променеву терапію, та осіб зі зниженням статевого потягу або анатомічними вадами розвитку статевого члена.

У базових дослідженнях на тлі застосування терапії варденафілом (таблетки, вкриті оболонкою) спостерігали поліпшення еректильної функції порівняно з плацебо. У невеликої кількості пацієнтів, які намагалися здійснити статевий акт через 4–5 годин після прийому препарату, частота успішних пенетрацій та підтримання ерекції були також вищими, ніж відзначено у групі плацебо.

У ході досліджень з використанням фіксованої дози (таблетки, вкриті оболонкою) у широкій популяції чоловіків з ЕД протягом 3 місяців у 68 % (5 мг), 76 % (10 мг) та 80 % (20 мг) пацієнтів спостерігали успішні пенетрації, на відміну від 49 % в групі, яка отримувала плацебо. Здатність підтримувати ерекцію у цій широкій популяції хворих з ЕД становила 53 % (5 мг), 63 % (10 мг) і 65 % (20 мг) порівняно з 29 % у групі плацебо.

За результатами аналізу узагальнених даних основних досліджень із вивчення ефективності препарату успішні пенетрації на тлі застосування варденафілу відзначені: у пацієнтів з психогенною ЕД (77–87 %), зі змішаною ЕД (69–89 %), органічною ЕД (64–75 %), у осіб літнього віку (52–75 %), у пацієнтів з ІХС (70–73 %), гіперліпідемією (62–73 %), хронічними захворюваннями легень (74–78 %), депресією (59–69 %) та у хворих, які одночасно приймають антигіпертензивні лікарські засоби (62–73 %).

У ході клінічного дослідження у пацієнтів з цукровим діабетом (ЦД) на тлі застосування варденафілу у дозах 10 мг і 20 мг спостерігалося суттєве поліпшення показників еректильної функції, збільшення здатності досягати та підтримувати ерекцію протягом часу, достатнього для успішного здійснення статевого акту, та поліпшення показників ригідності статевого члена, на відміну від пацієнтів, які отримували плацебо. Частота об’єктивної відповіді щодо здатності досягати та підтримувати ерекцію становила у пацієнтів, які пройшли 3-місячний курс лікування 61 % і 49 % при прийомі дози 10 мг і 64 % та 54 % при прийомі дози 20 мг варденафілу, порівняно з 36 % і 23 % у групі плацебо.

У ході клінічного дослідження у пацієнтів після простатектомії на тлі застосування варденафілу у дозах 10 мг і 20 мг спостерігалося суттєве поліпшення показників еректильної функції, збільшення здатності досягати та підтримувати ерекцію протягом часу, достатнього для успішного здійснення статевого акту, та поліпшення показників ригідності статевого члена, на відміну від пацієнтів, які отримували плацебо. Частота об’єктивної відповіді щодо здатності досягати та підтримувати ерекцію становила у пацієнтів, які пройшли 3-місячний курс лікування 47 % і 37 % при прийомі дози 10 мг і 48 % та 34 % при прийомі дози 20 мг варденафілу, порівняно з 22 % і 10 % у групі плацебо.

У ході клінічного дослідження із застосуванням змінюваної дози у пацієнтів з травматичним ушкодженням спинного мозку варденафіл показав суттєве поліпшення показників еректильної функції, збільшення здатності досягати та підтримувати ерекцію протягом часу, достатнього для успішного здійснення статевого контакту, та поліпшення показників ригідності статевого члена, на відміну від плацебо. Кількість пацієнтів, у яких спостерігалося повернення до норми міжнародного індексу еректильної функції (IIEF) (≥ 26), становила 53 % у групі варденафілу і 9 % у групі плацебо. Рівень відповіді стосовно можливості досягати та підтримувати ерекцію серед пацієнтів, які пройшли 3-місячний курс терапії, становив 76 % і 59 % у групі варденафілу і 41 % та 22 % у групі плацебо та був клінічно й статистично значущим (p < 0,001).

У ході довготривалих досліджень відзначено збереження безпеки та ефективності застосування варденафілу.

Дитяча популяція

Європейська медична агенція відклала зобов’язання стосовно подання результатів досліджень в усіх підгрупах представників дитячої популяції для лікування еректильної дисфункції. Для ознайомлення з інформацією про застосування препарату дітям див. розділ «Діти».

Доклінічні дані з безпеки.

Доклінічні дані стандартних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності при застосуванні повторних доз, генотоксичності, канцерогенності і репродуктивної токсичності не вказують на особливий ризик для людей.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Варденафіл, що входить до складу лікарського засобу Левітра, таблетки, вкриті оболонкою, швидко всмоктується після застосування внутрішньо з досягненням максимальних концентрацій у плазмі крові у деяких чоловіків вже через 15 хвилин. Однак у 90 % випадків максимальні концентрації у плазмі крові досягаються через 30–120 хв (у середньому через 60 хвилин) після перорального прийому натщесерце. Середня абсолютна оральна біодоступність становить приблизно 15 %. Після перорального прийому варденафілу AUC та C_max збільшуються майже дозопропорційно відповідно до рівня рекомендованої дози (5–20 мг).

При прийомі лікарського засобу Левітра, таблетки, вкриті оболонкою, разом з дуже жирною їжею (57 % жирів) швидкість всмоктування знижується, період досягнення максимальної концентрації (t_max) збільшується до 60 хвилин, максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) знижується на 20 %. При прийомі варденафілу з їжею, яка містить 30 % жирів, фармакокінетичні параметри (C_max, t_max та AUC) препарату не змінюються порівняно з показниками при прийомі натщесерце.

Розподіл

Середній об’єм розподілу варденафілу становить 208 л, що відображає розподіл у тканинах. Варденафіл та його основний циркулюючий метаболіт (М1) мають високу спорідненість з білками плазми крові, близько 95 % – з основною субстанцією або М1. Цей зв’язок з білками не залежить від загальної концентрації варденафілу.

З огляду на вимірювання концентрації варденафілу у спермі здорових добровольців через 90 хвилин після прийому препарату не більш ніж 0,00012 % призначеної дози можна визначити у спермі пацієнта.

Біотрансформація

Варденафіл, що входить до складу лікарського засобу Левітра, таблетки, вкриті оболонкою, метаболізується головним чином печінковими ферментами ізоформи 3А4 цитохрому Р450 та частково – ізоформами CYP3А5 та CYP2С9.

М1 (головний циркулюючий метаболіт варденафілу у людини) утворюється в результаті дезетилювання варденафілу та підлягає подальшому перетворенню з періодом напіввиведення з плазми крові близько 4 годин. Певна частина М1 знаходиться в системному кровотоку у формі глюкуроніду. Метаболіт М1 виявляє профіль селективності до фосфодіестерази, подібний до такого варденафілу, активність in vitro щодо ФДЕ-5 становить близько 28 % порівняно з варденафілом, що обумовлює ефективну частку у 7 %.

Середній кінцевий період напіввиведення варденафілу у пацієнтів, які отримують таблетки, що диспергуються, «Левітра® ОДТ» 10 мг, знаходиться у діапазоні від 4 до 6 годин. Період напівелімінації метаболіту М1 становить 3–5 годин, подібно до початкової субстанції препарату.

Виведення

Загальний кліренс препарату становить 56 л/год з кінцевим періодом напіввиведення близько 4–5 годин. Після застосування внутрішньо варденафіл виводиться у вигляді метаболітів переважно з калом (91-95 % введеної дози), меншою мірою – із сечею (2–6 % дози).

Фармакокінетика у окремих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (від 65 років).

У здорових чоловіків віком від 65 років порівняно з особами молодшого віку (18–45 років) відзначалося зниження печінкового кліренсу варденафілу. У середньому чоловіки віком від 65 років, які приймали лікарський засіб Левітра, таблетки, вкриті оболонкою, мали на 52 % і 34 % вищі показники AUC та С_max відповідно, ніж особи молодшого віку (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Показники AUC та С_max варденафілу у пацієнтів літнього віку (від 65 років), які приймали таблетки, що диспергуються, «Левітра® ОДТ», збільшувалися на 31–39 % і 16–21 %, відповідно порівняно з пацієнтами віком від 45 років та молодших. Не виявлено накопичення варденафілу у плазмі крові у пацієнтів віком від 45 років та молодших або у хворих віком від 65 років після прийому таблеток, що диспергуються, «Левітра® ОДТ» 10 мг 1 раз на день протягом 10 днів.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого та середнього (кліренс креатиніну > 30–80 мл/хв) ступеня фармакокінетика варденафілу була подібною до фармакокінетики у контрольній групі з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) середнє значення AUC збільшувалося на 21 %, а середня С_max зменшувалася на 23 % порівняно зі здоровими добровольцями. Не було виявлено статистично достовірної кореляції між кліренсом креатиніну та концентраціями варденафілу у плазмі крові (AUC i C_max) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів, які перебувають на діалізі, фармакокінетику варденафілу не вивчали (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з печінковою недостатністю.

У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня (класи А і В за класифікацією Чайлда – П’ю) кліренс варденафілу був зменшений залежно від ступеня печінкової недостатності. У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю) середні значення AUC i C_max варденафілу збільшувалися (AUC на 17 % та С_max на 22 %) порівняно зі здоровими добровольцями. У пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) середні значення AUC та С_max варденафілу збільшилася на 160 % та 133 % відповідно порівняно зі здоровими добровольцями (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда – П’ю) фармакокінетику варденафілу не вивчали (див. розділ «Протипоказання»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування еректильної дисфункції у дорослих чоловіків. (Еректильна дисфункція – це неспроможність досягти або підтримувати ерекцію, необхідну для здійснення статевого акту).

Протипоказання.

Індивідуальна підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату.

Одночасне застосування варденафілу з нітратами або донаторами оксиду азоту (наприклад амілнітритом) у будь-якій формі (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).

Протипоказано пацієнтам із втратою зору на одне око внаслідок неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва незалежно від того, чи є вона наслідком попереднього впливу інгібітора фосфодіестерази 5 типу (ФДЕ-5) (див. розділ «Особливості застосування»).

Як правило, лікарські засоби для лікування еректильної дисфункції не слід застосовувати чоловікам, для яких статева активність є небажаною [наприклад пацієнтам з тяжкими серцево-судинними захворюваннями, такими як нестабільна стенокардія або тяжка серцева недостатність (ІІІ або IV класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації)].

Через відсутність відомостей щодо безпеки застосування варденафілу для зазначених нижче груп пацієнтів до появи більш детальної інформації з цього приводу не призначати препарат таким хворим:

- із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда – П’ю);

- при захворюваннях нирок у термінальній стадії (коли необхідний гемодіаліз);

- при артеріальній гіпотензії (артеріальний тиск менше 90/50 мм. рт. ст.);

- після перенесеного інсульту або інфаркту міокарда (протягом останніх 6 місяців);

- при нестабільній стенокардії, а також при спадкових дегенеративних захворюваннях сітківки ока (наприклад пігментний ретиніт).

Одночасне застосування варденафілу з потужними інгібіторами CYP3A4 [кетоконазол та інтраконазол (пероральні форми)] протипоказане чоловікам віком від 75 років.

Одночасне застосування варденафілу з інгібіторами ВІЛ-протеаз, такими як індинавір і ритонавір протипоказане, оскільки вони є потужними інгібіторами СYР3А4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування інгібіторів ФДЕ-5, включаючи варденафіл, та стимуляторів гуанілатциклази, таких як ріоцигуат, протипоказане, оскільки може призвести до симптоматичної гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на варденафіл

Дослідження in vitro

Варденафіл метаболізується головним чином печінковими ферментами ізоформи 3А4 цитохрому Р450 (CYP) та частково – ізоформами CYP3А5 та CYP2С. Тому інгібітори цих ферментів можуть знижувати кліренс варденафілу.

Дослідження in vivo

Супутнє застосування варденафілу (Левітра 10 мг, таблетки, вкриті оболонкою) з інгібітором ВІЛ-протеази індинавіром (800 мг тричі на добу), що є потужним інгібітором CYP3A4, призводило до 16-разового зростання AUC варденафілу та семиразового зростання C_max варденафілу. Через 1 добу після супутнього введення плазмові рівні варденафілу знижувалися приблизно до 4 % максимального плазмового рівня варденафілу (C_max).

Ритонавір (600 мг двічі на добу) спричиняв 13-разове зростання C_max варденафілу та 49-разове зростання AUC_0-24 варденафілу при супутньому застосуванні з варденафілом у дозі 5 мг. Взаємодія є наслідком блокування печінкового метаболізму варденафілу ритонавіром, що є потужним інгібітором CYP3A4, який також пригнічує CYP2C9. Ритонавір значно подовжує період напіввиведення варденафілу до 25,7 години (див. розділ «Протипоказання»).

Кетоконазол (200 мг), що є потужним інгібітором CYP3А4, спричиняв десятиразове зростання AUC варденафілу та чотириразове зростання C_max варденафілу при супутньому застосуванні з варденафілом у дозі 5 мг (див. розділ «Особливості застосування»).

Незважаючи на те, що спеціальних досліджень з вивчення медикаментозної взаємодії не проводили, при супутньому застосуванні інших потужних інгібіторів CYP3A4 (таких як ітраконазол) очікується, що рівень варденафілу в плазмі крові досягне значень, аналогічних тим, що спостерігаються на тлі застосування кетоконазолу. Слід уникати одночасного застосування варденафілу з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як ітраконазол та кетоконазол (пероральні форми) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»). Для чоловіків віком від 75 років супутнє призначення варденафілу з ітраконазолом або кетоконазолом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Еритроміцин (500 мг тричі на добу), інгібітор CYP3А4, спричиняв чотириразове зростання AUC варденафілу та триразове зростання C_max варденафілу при супутньому застосуванні з варденафілом у дозі 5 мг. Хоча спеціальних досліджень з вивчення медикаментозної взаємодії не проводили, очікується, що супутнє застосування кларитроміцину спричинить подібний вплив на AUC і C_max варденафілу. У разі призначення у комбінації з помірними інгібіторами CYP3A4, наприклад еритроміцином або кларитроміцином, може виникнути потреба у корекції дози препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»). Циметидин (400 мг двічі на добу), неспецифічний інгібітор цитохрому Р450, не впливає на AUC або C_max варденафілу у здорових добровольців при супутньому застосуванні з варденафілом у дозі 20 мг.

Грейпфрутовий сік, що є слабким інгібітором метаболізму CYP3A4 у стінках кишечнику, може спричинити помірне збільшення рівня варденафілу у плазмі крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика варденафілу (20 мг) не змінювалася при супутньому прийомі антагоніста Н₂-рецепторів ранітидину (150 мг двічі на добу), дигоксину, варфарину, глібенкламіду, при вживанні алкоголю (середній максимальний рівень алкоголю у крові – 73 мг/дл) або одноразових доз антацидів (магнію гідроксид /алюмінію гідроксид).

Незважаючи на те, що спеціальних досліджень з вивчення медикаментозної взаємодії з усіма лікарськими засобами не проводили, фармакокінетичний аналіз показав відсутність впливу на фармакокінетику варденафілу при застосуванні його разом з такими препаратами: ацетилсаліцилова кислота, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, b-блокатори, слабкі інгібітори CYP3A4, діуретики та препарати для лікування діабету (сульфонілсечовина та метформін).

Вплив варденафілу на інші лікарські засоби

Дані щодо взаємодії варденафілу та неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази, таких як теофілін або дипіридамол, відсутні.

Дослідження in vivo

У дослідженні з участю 18 здорових добровольців чоловічої статі не спостерігалося жодного посилення гіпотензивного ефекту нітрогліцерину, який застосовували сублінгвально (0,4 мг), при прийомі варденафілу у дозі 10 мг з різним інтервалом часу (від 1 години до 24 годин) до застосування дози нітрогліцерину. У здорових добровольців середнього віку гіпотензивний ефект нітратів, які застосовували сублінгвально (0,4 мг) через 1 та 4 години після прийому варденафілу, посилювався при застосуванні варденафілу, таблеток, вкритих оболонкою, у дозі 20 мг. Ці ефекти не спостерігалися при прийомі разової дози варденафілу, таблеток, вкритих оболонкою, у дозі 20 мг за 1 добу до застосування нітрогліцерину. Інформація щодо потенційних гіпотензивних ефектів варденафілу при супутньому застосуванні з нітратами відсутня, тому їх одночасне застосування протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Нікорандил є гібридом активатора кальцієвих каналів та нітрату. Через наявність нітратного компонента він здатен вступати у значущу взаємодію з варденафілом.

Оскільки монотерапія a-блокаторами може зумовити виражене зниження артеріального тиску, особливо постуральну гіпотензію та зомління, були проведені дослідження їх медикаментозної взаємодії з варденафілом. У ході двох таких досліджень з участю здорових добровольців із нормальним артеріальним тиском після форсованого титрування α-адреноблокаторів тамсулозину або теразозину до рівня високих доз одночасно з прийомом варденафілу повідомлялося про випадки розвитку артеріальної гіпотензії (іноді симптомної) у значної кількості осіб. У пацієнтів, які отримували теразозин, артеріальна гіпотензія відзначалася частіше при одночасному застосуванні варденафілу та теразозину, ніж коли препарати приймали окремо з інтервалом у 6 годин.

Результати досліджень із вивчення взаємодії, що проводили із застосуванням варденафілу пацієнтам із доброякісною гіперплазією передміхурової залози (ДГПЗ), які отримували стабільну терапію тамсулозином, теразозином або алфузозином, показують:

· при застосуванні варденафілу (таблетки, вкриті оболонкою) у дозах 5, 10 або 20 мг на тлі стабільної терапії тамсулозином не відбувається симптомне зниження артеріального тиску, хоча у 3 з 21 пацієнтів, які отримували лікування тамсулозином, показники артеріального тиску в положенні стоячи тимчасово становили менше 85 мм. рт. ст.

· При застосуванні варденафілу (таблетки, вкриті оболонкою) одночасно з теразозином у дозі 5 або 10 мг у 1 з 21 пацієнта спостерігалася симптомна постуральна гіпотензія. Гіпотензія була відсутня при прийомі варденафілу 5 мг та теразозину з інтервалом у 6 годин.

· При застосуванні варденафілу (таблетки, вкриті оболонкою) у дозах 5 або 10 мг на тлі стабільної терапії алфузозином, на відміну від даних групи плацебо, симптоматичне зниження артеріального тиску не було зафіксоване.

Супутнє лікування слід розпочинати тільки у випадку, якщо стан пацієнта, який отримує терапію a-блокаторами, стабільний. При наявності стабільного стану у пацієнта, який отримує терапію a-блокаторами, лікування слід розпочинати з найнижчої з рекомендованих стартових доз варденафілу, що становить 5 мг. З алфузозином чи тамсулозином лікарський засіб Левітра можна застосовувати у будь-який час. У випадку з іншими a-блокаторами при супутньому призначенні варденафілу слід враховувати необхідність дотримання інтервалів між прийомами (див. розділ «Особливості застосування»).

Не відзначено суттєвої взаємодії при застосуванні варфарину (25 мг), що метаболізується за допомогою CYP2С9, або дигоксину (0,375 мг) одночасно з варденафілом (таблетки 20 мг, вкриті оболонкою). При застосуванні з варденафілом (20 мг) не спостерігалося впливу на відносну біодоступність глібенкламіду (3,5 мг). Під час проведення спеціального дослідження, в якому пацієнти з артеріальною гіпертензією отримували варденафіл (20 мг) одночасно з ніфедипіном із пролонгованим вивільненням (30 мг або 60 мг), відзначене додаткове зниження показників артеріального тиску у положенні лежачи на спині (систолічного – на 6 мм.рт.ст., діастолічного – на 5 мм.рт.ст.), що супроводжувалося збільшенням частоти серцевих скорочень на 4 удари за хвилину.

При застосуванні варденафілу (таблетки 20 мг, вкриті оболонкою) разом з алкоголем (середній максимальний рівень алкоголю у крові – 73 мг/дл) не відзначено посилення впливу алкоголю на артеріальний тиск і частоту пульсу під дією варденафілу, також не спостерігалося будь-яких змін у фармакокінетиці варденафілу.

Варденафіл (10 мг) не потенціює подовження часу кровотечі, спричинене ацетилсаліциловою кислотою (2 × 81 мг).

Ріоцигуат

Дані доклінічних досліджень вказують на адитивне системне зниження артеріального тиску при одночасному застосуванні інгібіторів ФДЕ-5 та ріоцигуату. У ході клінічних досліджень ріоцигуат підвищував гіпотензивний ефект інгібіторів ФДЕ-5. Відсутні ознаки сприятливого клінічного впливу комбінації у досліджуваній популяції. Одночасне застосування ріоцигуату та інгібіторів ФДЕ-5, включаючи варденафіл, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Особливості застосування.

Перед прийняттям рішення про призначення медикаментозної терапії має бути зібраний анамнез та проведене медичне обстеження пацієнта для діагностування еректильної дисфункції та визначення причин розвитку захворювання.

Перед початком лікування еректильної дисфункції лікар повинен перевірити стан серцево-судинної системи пацієнта, оскільки статева активність пов’язана з певним ризиком розвитку ускладнень з боку серцево-судинної системи (див. розділ «Протипоказання»). Варденафіл має властивості вазодилататора, що може призводити до незначного транзиторного зниження артеріального тиску (див. розділ «Фармакодинаміка»). Пацієнти з обструкцією вивідного відділу лівого шлуночка, наприклад зі стенозом аорти та ідіопатичним гіпертрофічним субаортальним стенозом, можуть бути чутливими до дії вазодилататорів, включаючи інгібітори ФДЕ 5 типу.

Препарати, призначені для лікування порушень ерекції, з особливою обережністю слід призначати хворим з анатомічною деформацією статевого члена, наприклад при ангуляції, кавернозному фіброзі або хворобі Пейроні, а також пацієнтам із захворюваннями, що сприяють розвитку пріапізму (серпоподібноклітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).

Безпека та ефективність застосування препарату Левітра, таблетки, вкриті оболонкою, у комбінації з таблетками, що диспергуються, «Левітра® ОДТ», або разом з іншими препаратами, призначеними для лікування порушень ерекції, не досліджені, тому подібні комбінації застосовувати не рекомендується.

У пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) може спостерігатися нижча переносимість максимальної дози препарату – 20 мг (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції»).

Супутнє застосування α-блокаторів

Через вазодилататорний ефект α-блокаторів та варденафілу їх одночасне застосування може спричинити у деяких пацієнтів симптоматичну артеріальну гіпотензію.

Супутнє лікування слід починати тільки у випадку, якщо стан пацієнта, який отримує терапію α-блокатором, стабільний. При наявності стабільного стану у пацієнта, який отримує терапію α-блокаторами, лікування слід розпочинати з найнижчої з рекомендованих стартових доз – 5 мг, використовуючи для цього таблетки Левітра, вкриті оболонкою.

З алфузозином або тамсулозином варденафіл можна застосовувати у будь-який час. У випадку з іншими α-блокаторами при супутньому призначенні варденафілу слід визначити достатній інтервал у прийомі препаратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Для пацієнтів, які вже приймають оптимізовану дозу варденафілу, терапію α-блокаторами слід розпочинати з найнижчої дози. Поступове збільшення дози α-блокаторів може асоціюватися з додатковим зниженням артеріального тиску у пацієнтів, які приймають варденафіл.

Супутнє застосування інгібіторів CYP3A4

Слід уникати одночасного застосування варденафілу з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як ітраконазол та кетоконазол (пероральні форми), через дуже високі концентрації варденафілу у плазмі крові, що спостерігаються на тлі комбінацій цих лікарських засобів (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При супутньому застосуванні таких помірних інгібіторів CYP3A4, як еритроміцин та кларитроміцин, може виникнути потреба у корекції дози варденафілу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Грейпфрут або грейпфрутовий сік при одночасному застосуванні можуть збільшувати концентрацію варденафілу у плазмі крові. Слід уникати такої комбінації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив на коригований інтервал QT (QTc)

При застосуванні варденафілу у разових пероральних дозах 10 мг і 80 мг спостерігали подовження інтервалу QT_c у середньому на 8 мс та 10 мс відповідно. На тлі застосування разової дози 10 мг варденафілу у комбінації з гатифлоксацином 400 мг, що має порівняний вплив на інтервал QT, відзначено адитивний ефект на інтервал QT_c, який становив 4 мс, порівняно із застосуванням кожної з речовин окремо. Клінічний вплив таких змін інтервалу QT невідомий (див. розділ «Фармакокінетика»).

Клінічна значущість вищевказаних фактів невідома і залежить від індивідуальних факторів ризику та від індивідуальної схильності пацієнта. Пацієнтам, які мають відповідні фактори ризику, зокрема гіпокаліємію, вроджену пролонгацію інтервалу QT, які приймають одночасно антиаритмічні препарати класу ІА (хінідин, прокаїнамід) або ІІІ класу (аміодарон, соталол), слід уникати застосування лікарських засобів, що можуть подовжувати інтервал QT_c, включаючи варденафіл.

Вплив на якість зору

Повідомлялося про випадки розладів зору та неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва у зв’язку із застосуванням інгібіторів фосфодіестерази 5 (інгібіторів ФДЕ–5), включаючи препарат Левітра. Аналіз даних спостережень дає підстави очікувати підвищення ризику розвитку передньої неартеріїтної ішемічної невропатії зорового нерва у чоловіків з еректильною дисфункцією після застосування інгібіторів ФДЕ–5, таких як варденафіл, тадалафіл та силденафіл (див. розділ «Побічні реакції»). Оскільки це може стосуватися усіх пацієнтів, які застосовують варденафіл, пацієнтів слід попереджати, що при раптовій появі розладів зору вони повинні припинити застосування препарату і негайно звернутися до лікаря (див. розділ «Протипоказання»).

Вплив на кровотечі

Дослідження in vitro на тромбоцитах людини виявили, що варденафіл не впливає на агрегацію тромбоцитів, однак при високих (супратерапевтичних) концентраціях варденафіл потенціює антиагрегаційний ефект донора оксиду азоту натрію нітропрусиду. У людей варденафіл не впливає на час кровотечі при застосуванні окремо або у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Дані щодо безпеки застосування варденафілу пацієнтам з порушенням згортання крові або пептичною виразкою в активній формі відсутні. Відповідно застосування варденафілу таким пацієнтам слід проводити тільки після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат не застосовувати жінкам. Досліджень із застосування варденафілу вагітним жінкам не проводили. Дані щодо впливу на фертильність відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень з вивчення впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводили.

Зважаючи на відзначені у ході клінічних досліджень із застосуванням варденафілу запаморочення та порушення зору, перш ніж керувати автотранспортом або іншими механізмами, необхідно визначитися з реакцією пацієнта на застосування лікарського засобу Левітра.

Спосіб застосування та дози.

Для досягнення бажаного ефекту при застосуванні препарату Левітра необхідна статева стимуляція.

Дозування

Застосування дорослим чоловікам

Рекомендована доза препарату становить 10 мг, яку слід прийняти за 25–60 хвилин до початку статевого контакту. З урахуванням ефективності та переносимості препарату дозу можна підвищити до 20 мг або зменшити до 5 мг. Максимальна рекомендована доза препарату становить 20 мг, максимальна частота застосування – 1 раз на добу.

Препарат Левітра можна застосовувати незалежно від вживання їжі. Дія препарату може розпочатися із запізненням у разі прийому лікарського засобу Левітра з їжею, що містить велику кількість жирів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Особливі категорії

Літній вік (≥ 65 років)

Корекція дози не потрібна. Однак збільшення дози до максимальної 20 мг слід здійснювати з обережністю, зважаючи на індивідуальну переносимість (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції»).

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня (клас A–В за класифікацією Чайлда – П’ю) рекомендована початкова доза препарату Левітра становить 5 мг на добу. З урахуванням ефективності та переносимості надалі добову дозу можна підвищити. Максимальна рекомендована доза для пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) – 10 мг (див. розділи «Протипоказання», «Фармакокінетика»).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості немає потреби в корекції дози. Для пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) ступеня рекомендована початкова доза становить 5 мг. З урахуванням ефективності та переносимості надалі добову дозу можна підвищити до 10 мг та 20 мг.

Призначення пацієнтам, які застосовують інші лікарські засоби

Одночасне застосування з інгібіторами CYP3A4

При застосуванні у комбінації з інгібіторами CYP3A4, такими як еритроміцин або кларитроміцин, дозу варденафілу 5 мг не слід перевищувати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Діти.

Варденафіл не показаний для застосування особам віком до 18 років. Відповідні показання для призначення лікарського засобу Левітра дітям відсутні.

Передозування.

У ході досліджень з участю добровольців, які отримували одноразову дозу препарату, відзначено добру переносимість доз варденафілу до 80 мг на добу включно (таблетки, вкриті оболонкою) без розвитку будь-яких серйозних побічних реакцій. При застосуванні варденафілу у вищих дозах та частіше, ніж рекомендовано (таблетки 40 мг, вкриті оболонкою, 2 рази на добу), спостерігалися випадки вираженого болю у спині. Однак м’язової або неврологічної токсичності встановлено не було.

У випадках передозування у разі необхідності слід вживати стандартні заходи підтримуючої терапії. Підвищення кліренсу при гемодіалізі є малоймовірним, оскільки варденафіл активно зв’язується з білками плазми крові і практично не виводиться із сечею.

Побічні реакції.

Побічні реакції, відзначені у ході клінічних досліджень із застосуванням лікарського засобу Левітра, таблеток, вкритих оболонкою, та таблеток, що диспергуються, «Левітра® ОДТ» 10 мг, зазвичай мали транзиторний характер і легкий або помірний ступінь тяжкості. Найчастішою побічною реакцією на препарат був головний біль, що виникав у ≥ 10 % пацієнтів.

Зазначені побічні реакції розподілені за частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), поодинокі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000) та частота невідома (не може бути встановлена, виходячи з наявних даних). У межах кожної групи побічні реакції наведені у порядку зменшення їх ступеня тяжкості.

Про кровотечі зі статевого члена, гематоспермію та гематурію, що асоціювалися із застосуванням усіх інгібіторів ФДЕ–5, у тому числі варденафілу, повідомляли у ході клінічних досліджень та у спонтанних повідомленнях протягом періоду постмаркетингового спостереження.

На тлі застосування лікарського засобу Левітра у дозі 20 мг (таблетки, вкриті оболонкою) в осіб літнього віку (≥ 65 років) спостерігали збільшення порівняно з молодшими пацієнтами (< 65 років) частоти виникнення головного болю (16,2 % і 11,8 %) та запаморочення (3,7 % і 0,7 %). Загальна частота розвитку побічних реакцій (особливо запаморочення) була дещо вищою у пацієнтів з артеріальною гіпертензією в анамнезі.

Постмаркетингові дані про інші препарати цього класу

Судинні розлади. Були повідомлення про серйозні кардіоваскулярні реакції, такі як цереброваскулярні геморагії, раптова серцева смерть, транзиторна ішемічна атака, нестабільна стенокардія та вентрикулярна аритмія, які асоціювалися у часі з застосуванням лікарських засобів цього класу.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції у період постмаркетингового спостереження є дуже важливими. Це дає можливість здійснювати контроль за співвідношенням користь/ризик застосування лікарських засобів. Медичні працівники повинні повідомляти про підозрювані побічні реакції

Термін придатності.

3 роки.

Не можна застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати в сухому, недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30 ° C.

Упаковка.

По 1 таблетці 5 мг; по 1 або по 4 таблетки 20 мг в блістері.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Байєр АГ.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина.