Лейковорин-тева р-н д/iн 10мг/мл 10мл №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛЕЙКОВОРИН-ТЕВА (LEUCOVORIN-TEVA)

Склад:

діюча речовина: кислота фолінова;

1 мл розчину містить кислоти фолінової (у вигляді кальцію фолінату) 10 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид 1 N, кислота хлористоводнева розведена 1 N, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: від майже безбарвного до жовтого кольору прозорий розчин, практично вільний від часток.

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що застосовуються для усунення токсичних ефектів протипухлинної терапії.

Код АТХ V03A F03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Кальцію фолінат – кальцієва сіль 5-формілтетрагідрофолієвої кислоти. Він є активним метаболітом фолієвої кислоти і важливим коферментом, необхідним для синтезу нуклеїнових кислот.

Кальцію фолінат часто застосовують для профілактики токсичних ефектів або нейтралізації дії антагоністів фолієвої кислоти (зокрема метотрексату). Кальцію фолінат та антагоністи фолатів конкурують за один мембранний транспортер, завдяки чому стимулюється відтік антагоністів фолатів. Кальцію фолінат також захищає клітини від дії антагоністів фолієвої кислоти завдяки поповненню зниженого резерву фолатів в організмі. Він є джерелом відновленого тетрагідрофолату, завдяки чому може обходити блокаду антагоністів фолатів і виступати в якості джерела різних коферментних форм фолієвої кислоти.

Кальцію фолінат також часто застосовують як біохімічний модулятор для підвищення цитотоксичної активності 5-фторурацилу. 5-фторурацил інгібує тимідилатсинтазу (ключовий фермент, який бере участь у біосинтезі піримідину), а кальцію фолінат посилює інгібування тимідилатсинтази завдяки збільшенню внутрішньоклітинного запасу фолатів, унаслідок чого стабілізується комплекс 5-фторурацил-тимідилатсинтаза і підвищується цитотоксична активність.

Фармакокінетика.

При внутрішньом'язовому введенні водного розчину системна біодоступність кальцію фолінату порівняна з біодоступністю при внутрішньовенному введенні, проте максимальна концентрація у плазмі крові (С_mах) при цьому нижча.

Кальцію фолінат є рацематом. Активним енантіомером є L-форма (L-формілтетрагідрофолат, L-5-формілтетрагідрофолат). Головним метаболітом кислоти фолінової є 5-метилтетрагідрофолієва кислота, трансформація відбувається переважно у печінці і слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту.

Об'єм розподілу кальцію фолінату невідомий. Максимальна концентрація вихідної сполуки (фолінової кислоти, D/L-формілтетрагідрофолієвої кислоти) у плазмі крові досягається через 10 хвилин після внутрішньовенного введення.

Період напіввиведення становить 32-35 хвилин для активної L-форми та 352-485 хвилин для неактивної D-форми.

Період напіввиведення активних метаболітів становить близько 6 годин (при внутрішньовенному і внутрішньом'язовому введенні).

80-90 % дози екскретується з сечею (у вигляді 10-формілтетрагідрофолату та інших неактивних метаболітів), 5-8 % дози екскретується з калом.

Клінічні характеристики.

Показання.

· Як захисний засіб для профілактики токсичної дії метотрексату при його застосуванні у середніх і високих дозах;

· як антидот при передозуванні та інтоксикації метотрексатом та іншими антагоністами фолієвої кислоти;

· у складі комбінованої терапії з 5-фторурацилом (як біохімічний модулятор активності 5-фторурацилу);

· для лікування мегалобластної анемії, зумовленої дефіцитом фолієвої кислоти, а також профілактики і лікування дефіциту фолатів при неможливості перорального прийому фолієвої кислоти.

Протипоказання.

· Гіперчутливість до кальцію фолінату або до іншого компонента препарату.

· Злоякісна анемія та інші види анемій, зумовлені дефіцитом вітаміну В₁₂.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лейковорин-Тева у високих дозах може послаблювати протисудомну дію фенобарбіталу, фенітоїну, сукциніміду та примідону та збільшувати частоту епілептичних нападів, особливо у дітей (оскільки фолати належать до кофакторів, що інтенсифікують печінковий метаболізм, рівні ферментних індукторів протисудомних препаратів у плазмі крові можуть знижуватися). Лейковорин-Тева може посилювати токсичні ефекти 5-фторурацилу, що потребує корекції дози останнього. Лейковорин-Тева у високих дозах може знижувати ефективність метотрексату при його інтралюмбальному введенні.

У випадку одночасного введення кальцію фолінату з антагоністом кислоти фолієвої (наприклад, ко-тримоксазол, піриметамін) дія останнього може бути знижена або повністю нейтралізована.

Особливості застосування.

Кальцію фолінат потрібно вводити лише внутрішньом'язово або внутрішньовенно.

Забороняється інтратекальне застосування препарату. Повідомлялося про летальні випадки при інтратекальному передозуванні фолієвої кислоти.

Загальні застереження

Кальцію фолінат слід застосовувати з метотрексатом або 5-фторурацилом лише під безпосереднім наглядом лікаря, який має досвід застосування онкологічних хіміотерапевтичних препаратів.

Застосування кальцію фолінату може маскувати симптоми злоякісної анемії або інших анемій, зумовлених дефіцитом вітаміну В₁₂.

Багато цитотоксичних лікарських засобів – прямих або непрямих інгібіторів синтезу ДНК – призводять до макроцитозу (гідроксикарбамід, цитарабін, меркаптопурин, тіогуанін). Подібний макроцитоз не варто лікувати фолієвою кислотою.

У пацієнтів з епілепсією, яких лікують фенобарбіталами, дифенілом, примідоном та сукцинімідами, існує ризик збільшення частоти нападів у зв'язку зі зниженням концентрацій антиепілептичних препаратів у плазмі крові. Рекомендовано клінічний моніторинг, можливо, контроль концентрацій у плазмі крові та, у разі необхідності, регулювання дозування антиепілептичних препаратів під час введення кальцію фолінату та після його припинення.

Кальцію фолінат/5-фторурацил

Кальцію фолінат може збільшити ризик токсичності 5-фторурацилу, особливо у пацієнтів літнього віку або ослаблених хворих. Найчастішими проявами є лейкопенія, запалення слизових оболонок, стоматити та/або діарея, які можуть обмежувати дозування препарату. Якщо кальцію фолінат та 5-фторурацил застосовувати у комбінації, дозу останнього потрібно зменшувати більше, ніж при монотерапії 5-фторурацилом.

Не потрібно ані розпочинати, ані продовжувати комбіноване лікування 5-фторурацилом/кальцієм фолінатом пацієнтів з симптомами гастроінтестинальної токсичності, незважаючи на її тяжкість, до повного зникнення всіх симптомів. Оскільки діарея може бути ознакою гастроінтестинальної токсичності, за такими хворими слід спостерігати до повного зникнення симптомів, оскільки можливе швидке клінічне погіршення, що призводить до летального наслідку. При наявності діареї та/або стоматиту рекомендується зменшити дозу 5-фторурацилу до повного зникнення симптомів. Особливо до подібних видів токсичності схильні люди літнього віку та пацієнти з низькою фізичною працездатністю у зв'язку з захворюванням. Тому під час лікування подібних пацієнтів їм потрібно приділяти особливу увагу.

Лікування пацієнтів літнього віку та хворих, які раніше пройшли попередню радіотерапію, рекомендовано розпочинати зі зниженої дози 5-фторурацилу.

Не рекомендується змішувати кальцій фолінат та 5-фторурацил в одній внутрішньовенній ін'єкції або інфузії.

Потрібно контролювати рівні кальцію у пацієнтів, які проходять комбіноване лікування 5-фторурацилом/кальцієм фолінатом, та, в разі необхідності, якщо рівень кальцію низький, потрібно його вводити додатково.

Кальцію фолінат/метотрексат

Кальцію фолінат не впливає на негематологічну токсичність метотрексату, а саме - нефротоксичність, що виникає в результаті виділення метотрексату та/чи метаболіту в нирках. У хворих з відстроченою екскрецією метотрексату може розвинутися оборотна ниркова недостатність та всі токсичні реакції, пов'язані з метотрексатом. Наявність існуючої раніше або спровокованої введенням метотрексату ниркової недостатності потенційно пов'язана із відстроченою екскрецією метотрексату та може посилити потребу у підвищеному дозуванні або пролонгованому застосуванні кальцію фолінату.

Потрібно уникати надмірних доз кальцію фолінату, оскільки це може порушити протипухлинну активність метотрексату, особливо у пухлинах ЦНС, де кальцію фолінат накопичується після повторних курсів введення.

При розвитку резистентності до метотрексату унаслідок погіршення мембранного транспорту також розвивається резистентність до кальцію фолінату, оскільки обидві речовини переносяться однією і тією ж транспортною системою.

При передозуванні антагоністів кислоти фолієвої лікування Лейковорином-Тева потрібно розпочинати якомога раніше, оскільки ефективність антитоксичної дії препарату при призначенні у пізній строк передозування знижується.

Коли спостерігається клінічна токсичність або відхилення лабораторних показників від норми, завжди потрібно брати до уваги те, що пацієнт приймає інші лікарські засоби, які вступають у взаємодію з метотрексатом (наприклад, препарати, які можуть перешкоджати виведенню метотрексату або зв'язуванню з альбуміном сироватки крові).

Уповільнення елімінації метотрексату може бути пов'язане із затримкою рідини (набряки, асцит, плеврит), нирковою недостатністю або неадекватною гідратацією під час лікування. У таких випадках показане триваліше застосування Лейковорину-Тева у високих дозах. При призначенні Лейковорину-Тева в дозах, що перевищують рекомендовані для перорального прийому, препарат слід вводити внутрішньовенно.

Для деталізації щодо зниження токсичності метотрексату див. інструкцію до медичного застосування метотрексату.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Клінічні дослідження у період вагітності або годування груддю не проводили. Також не проводили офіційних досліджень репродуктивної токсичності кальцію фолінату. Немає відомостей про стимуляцію фолієвою кислотою шкідливого впливу у разі її прийому у період вагітності.

Якщо метотрексат або інші антагоністи фолієвої кислоти призначати у період вагітності або годування груддю (що можливо лише за суворими показаннями, коли очікувана користь від терапії для матері явно переважує потенційний ризик для плода), то немає обмежень щодо застосування кальцію фолінату для профілактики побічних ефектів або нейтралізації токсичної дії метотрексату.

Застосування 5-фторурацилу протипоказане у період вагітності або годування груддю; також це стосується комбінованого застосування кальцію фолінату та 5-фторурацилу.

Детальніша інформація з цього приводу наведена в інструкціях для медичного застосування метотрексату, інших антагоністів фолієвої кислоти і 5-фторурацилу.

На даний час немає відомостей, чи проникає кальцію фолінат у грудне молоко. Його можна застосовувати у період годування груддю відповідно до терапевтичних показань.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Немає відомостей про здатність кальцію фолінату впливати на керування автотранспортом або роботу з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Винятково для внутрішньовенного та внутрішньом'язового введення.

Не допускається інтратекальне застосування препарату.

У випадку внутрішньовенного введення дозволяється вводити не більше 160 мг кальцію фолінату за хвилину у зв'язку з наявністю у розчині кальцію.

Для внутрішньовенної інфузії перед застосуванням кальцію фолінат можна розвести 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози.

Кальціумфолінатний захист при терапії метотрексатом

Оскільки доза і схема використання кальцію фолінату безпосередньо залежать від дози і способу застосування метотрексату (в середніх чи високих дозах), схема застосування кальцію фолінату встановлюється згідно з протоколом лікування метотрексатом. Нижчезазначені вказівки можуть слугувати прикладом режиму дозування для дітей, дорослих та людей літнього віку.

Кальцію фолінат потрібно вводити парентерально пацієнтам із синдромом мальабсорбції або іншими порушеннями з боку шлунково-кишкового тракту, коли неможливо гарантувати ентеральну абсорбцію. Дози понад 25-50 мг потрібно вводити парентерально, враховуючи ефект насичення при абсорбції кальцію фолінату у шлунково-кишковому тракті.

Кальціумфолінатний захист є необхідним при введенні метотрексату в дозах вище 500 мг/м² площі поверхні тіла і доцільним при застосуванні доз метотрексату в діапазоні 100 – 500 мг/м² площі поверхні тіла.

Оскільки опір антагоністам кислоти фолієвої залежить від різних факторів, немає чітких вказівок щодо дозування кальцію фолінату залежно від дози метотрексату.

Дози та тривалість терапії кальцію фолінатом переважно залежить від типу та дози метотрексату та/або проявів симптомів токсичності. Загалом першу дозу кальцію фолінату 15 мг (6-12 мг/м²) слід вводити протягом 12-24 годин (не пізніше через 24 години) після початку інфузії метотрексату.

Таку саму дозу вводити кожні 6 годин протягом 72 годин. Після введення декількох парентеральних доз можна перейти на пероральний прийом препарату.

На додаток до терапії кальцію фолінатом, необхідно також вживати заходів для забезпечення швидкої екскреції метотрексату (підтримання високого рівня діурезу та олужнення сечі) як невід'ємної частини резервної терапії кальцієм фолінатом. Моніторинг функції нирок проводити шляхом щоденного контролю рівня креатиніну в сироватці крові.

Через 48 годин після початку інфузії метотрексату потрібно виміряти його залишковий рівень у крові. Якщо він більше 0,5 мкмоль/л, дозу кальцію фолінату потрібно відкоригувати відповідно до таблиці нижче.

У комбінації з 5-фторурацилом

Застосовувати різні режими та дозування; немає визначеного оптимального дозування.

Нижченаведені режими застосовували дорослим, у т.ч. людям літнього віку, для лікування прогресуючого або метастазуючого колоректального раку та наведені як приклад. Даних стосовно використання подібних комбінацій дітям немає.

Режим введення кожні 2 тижні: кальцію фолінату 200 мг/м² методом внутрішньовенної інфузії протягом 2 годин, потім болюсно 5-фторурацилу 400 мг/м² та методом інфузії протягом 22 годин 5-фторурацилу 600 мг/м² протягом 2 послідовних днів, кожні 2 тижні на 1 та 2 добу.

Режим введення щотижнево: кальцію фолінату 20 мг/м² методом болюсної внутрішньовенної ін'єкції чи 200-500 мг/м² як внутрішньовенна інфузія протягом більше 2 годин, плюс 5-фторурацилу 500 мг/м² як внутрішньовенна болюсна ін'єкція в середині чи в кінці інфузії кальцію фолінату.

Режим введення 1 раз на місяць: кальцію фолінату 20 мг/м² методом болюсної внутрішньовенної ін'єкції чи 200-500 мг/м² як внутрішньовенна інфузія протягом більше 2 годин, після закінчення якої негайно ввести 5-фторурацилу 425 або 370 мг/м² як внутрішньовенну болюсну ін'єкцію протягом 5 послідовних днів.

Для комбінованої терапії 5-фторурацилом необхідні коригування дозування 5-фторурацилу та періоду між введеннями препарату, які можуть залежати від стану пацієнта, клінічної реакції та обмежуючої дозу токсичності, як вказано в даних щодо 5-фторурацилу. Зменшення дозування кальцію фолінату не потрібне.

Кількість циклів повторення встановлює лікар.

Застосування кальцію фолінату як антидоту антагоністів фолієвої кислоти, триметрексату, триметоприму і піриметаміну

Профілактика токсичних ефектів триметрексату: кальцію фолінат потрібно вводити щоденно протягом курсу лікування триметрексатом та ще протягом 72 годин після введення його останньої дози. Кальцію фолінат можна вводити внутрішньовенно в дозі 20 мг/м² протягом 5-10 хвилин кожні 6 годин до загальної добової дози 80 мг/м² або перорально 4 рази на добу по 20 мг/м² через рівні проміжки часу. Добову дозу кальцію фолінату потрібно коригувати залежно від гематологічної токсичності триметрексату.

Лікування передозування триметрексату: у разі передозування (яке можливе при дозах триметрексату понад 90 мг/м² без супутнього застосування кальцію фолінату) терапію триметрексатом припинити і ввести внутрішньовенно кальцію фолінат у дозі 40 мг/м² кожні 6 годин протягом 3 днів.

Профілактика токсичних ефектів триметоприму: після припинення терапії триметопримом вводять кальцію фолінат у дозі 3-10 мг/добу до нормалізації гематологічних показників.

Профілактика токсичних ефектів піриметаміну: при терапії високими дозами піриметаміну або тривалому лікуванні низькими дозами призначати супутню терапію кальцію фолінатом у дозах 5-50 мг/добу, залежно від кількості формених елементів у периферичній крові.

Ін'єкційну форму кальцію фолінату застосовувати для лікування мегалобластної анемії, зумовленої дефіцитом фолієвої кислоти, а також для профілактики і лікування дефіциту фолатів, коли неможливий або неефективний пероральний прийом фолієвої кислоти (наприклад, при парентеральному харчуванні або при наявності тяжкого синдрому мальабсорбції).

Діти.

Кальцію фолінат застосовувати дітям як захисний засіб для профілактики токсичної дії метотрексату, а також як антидот при передозуванні та інтоксикації метотрексатом та іншими антагоністами фолієвої кислоти.

Передозування.

Не було повідомлень про ускладнення у пацієнтів, які отримали значно більше рекомендованої дози. Надлишкова кількість кальцію фолінату може звести нанівець результат хіміотерапії антагоністами фолієвої кислоти.

Антидот лікарських засобів – антагоністів фолієвої кислоти (триметрексату, триметоприму, піриметаміну).

При передозуванні 5-фторурацилу у поєднанні з кальцію фолінатом необхідно вживати заходів, рекомендованих при передозуванні 5-фторурацилу.

Побічні реакції.

З боку імунної системи: алергічні реакції, у тому числі анафілактоїдні/анафілактичні реакції та уртикарія.

Психічні порушення: безсоння, ажитація та депресія після прийому високих доз.

З боку травного тракту: порушення з боку травного тракту після прийому високих доз.

Неврологічні порушення: збільшення частоти нападів у хворих на епілепсію.

Ускладнення загального характеру та реакції у місці введення: жар після введення кальцію фолінату у вигляді розчину для ін'єкцій.

Комбіноване введення з 5-фторурацилом

Загалом профіль безпеки залежить від режиму дозування у комбінації з 5-фторурацилом, оскільки 5-фторурацил збільшує токсичність.

З боку метаболізму і розлади харчування: гіперамоніемія.

З боку системи крові та лімфатичної системи: недостатність кісткового мозку, в тому числі з летальним наслідком.

Ускладнення загального характеру та реакції у місці введення: запалення слизової оболонки, в тому числі стоматит і хейліт. Летальні випадки в результаті мукозиту.

Зміни з боку шкіри та підшкірної клітковини: долонно-підошовна еритродизастезія.

Введення 1 раз в місяць.

З боку травного тракту: нудота та блювання.

Ускладнення загального характеру та реакції у місці введення: виражені запалення слизових оболонок.

5-фторурацил не посилює інші несприятливі реакції (наприклад, нейротоксичність).

Введення 1 раз в тиждень

З боку травного тракту: тяжка діарея і дегідратації, що потребують госпіталізації пацієнта, у поодиноких випадках навіть з летальним наслідком. Кожен симптом, що вказує на діарею або запалення слизових оболонок (навіть І ступеня), потребує негайного припинення хіміотерапії до повного зникнення симптомів. Найбільш вразливі до цих побічних ефектів пацієнти літнього віку та ослаблені хворі. Таким пацієнтам необхідно приділяти особливу увагу.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2-8 °С у захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Препарат не слід змішувати з дроперидолом, фторурацилом, фоскарнетом та метотрексатом (була виявлена несумісність – випадання осаду). Кальцію фолінат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка.

По 5 мл або по 10 мл, або по 20 мл, або по 30 мл, або по 50 мл препарату у флаконі.

По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

АТ Фармацевтичний завод ТЕВА.

Фармахемі Б.В.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Дільниця 2; H-2100 Годолло, вул. Танчич Міхалі 82, Угорщина.

вул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нідерланди.