Кітруда конц д/інф 25мг/мл 4мл №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КІТРУДА^®

(KEYTRUDA^®)

Склад:

діюча речовина: pembrolizumab;

1 мл концентрату містить 25 мг пембролізумабу;

1 флакон (4 мл) концентрату містить 100 мг пембролізумабу.

Допоміжні речовини: L-гістидин, L-гістидин моногідрохлорид моногідрат, полісорбат 80, сахароза, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: від прозорого до злегка опалесціюючого, від безбарвного до світло-жовтого кольору розчин. Рідина, практично вільна від видимих часток, рН 5,2-5,8.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби, моноклональні антитіла.

Код АТХ L01X C18.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Препарат Кітруда^® є гуманізованим моноклональним антитілом, що блокує взаємодію між рецептором програмованої смерті клітин-1 (PD-1) та його лігандами PD-L1 і PD-L2. Зв’язування PD-1 ліганда (PD-L1 і PD-L2) із рецептором PD-1, що міститься у T-клітинах, інгібує проліферацію Т-клітин і продукцію цитокінів. Активізація PD-1 ліганда відбувається у деяких пухлинах і передача сигналів цим шляхом може сприяти гальмуванню активного Т-лімфоцитарного контролю пухлин. Пембролізумаб є моноклональним антитілом, що зв’язує PD‑1 рецептори і блокує їх взаємодію з PD-L1 і PD-L2, запускаючи інгібування імунної відповіді, опосередкованої PD-1, включаючи протипухлинну імунну відповідь. У моделей пухлин на сингенних мишах блокування активності PD-1 призвело до зменшення росту пухлин.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику (ФК) пембролізумабу аналізували з використанням популяційного ФК-аналізу за даними концентрації, зібраними від 2993 пацієнтів із різними злоякісними пухлинами, які отримували пембролізумаб у дозах від 1 до 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні або від 2 до 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні або 200 мг 1 раз на 3 тижні.

Кліренс пембролізумабу (CV %) приблизно на 23 % нижчий [середнє геометричне, 195 мл/добу (40 %)] при рівноважному стані, ніж після введення першої дози [252 мл/добу (37 %)]; таке зниження кліренсу з часом не розглядається як клінічно важливе. Середній геометричний показник (CV %) об’єму розподілу у рівноважному стані становить 6,0 л (20 %), а кінцевий період напіввиведення (t_1/2) становить 22 дні (32 %).

Рівноважні концентрації пембролізумабу досягаються на 16 тиждень при повторному застосуванні кожні 3 тижні, а системна кумуляція підвищується у 2,1 рази. Максимальна концентрація (C_max), мінімальна концентрація (C_min) і площа під кривою «концентрація у плазмі крові-час», порівняно з кривою залежності від часу у рівноважному стані (AUCss) пембролізумабу, підвищуються пропорційно дозі при діапазоні від 2 до 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні.

Окремі групи пацієнтів.

Не мають клінічно важливого впливу на кліренс пембролізумабу такі фактори: вік (від 15 до 94 років), стать, раса (89 % представників європеоїдної раси), порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) ≥ 15 мл/хв/1,73 м²), порушення функції печінки середнього ступеня тяжкості (загальний білірубін ≤ верхній межі норми (ВМН) і АСТ вище ВМН або загальний білірубін в 1-1,5 раза вище ВМН і АСТ будь-якого рівня), або пухлинне навантаження. Недостатньо інформації для визначення клінічно значущих відмінностей у кліренсі пембролізумабу у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного та тяжкого ступенів. Концентрації пембролізумабу при дозі, розрахованій за масою тіла, 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні у дітей (від 2 до 17 років) зіставні з такими у дорослих при застосуванні такої ж дози.

Дані доклінічних досліджень.

Не проводилися дослідження щодо можливості канцерогенності або генотоксичності пембролізумабу.

Дослідження впливу пембролізумабу на фертильність не проводилися. У 1-місячному та 6-місячному дослідженнях токсичності повторних доз, що проводилися на мавпах, не спостерігалося вираженого впливу на репродуктивні органи у самок і самців; однак більшість тварин у цих дослідженнях не були статевозрілими.

У дослідженнях на тваринах інгібування сигнального шляху PD-1 призводило до посилення відповіді запалення. У мишей, інфікованих збудником туберкульозу, з блокованим PD-1 спостерігалося виражене зниження показника виживання порівняно із групою контролю, що корелює з підвищенням бактеріальної проліферації та реакції запалення у цих тварин. У мишей з блокованим PD-1 також спостерігалося зниження показника виживання при інфікуванні вірусом лімфатичного хоріоменінгіту. Застосування пембролізумабу у шимпанзе з інфекцією природнього гепатиту В у 2-х із 4-х тварин призвело до значущого підвищення рівнів АЛТ, АСТ і ГГТ у сироватці крові, що зберігалися протягом як мінімум 1 місяця після відміни пембролізумабу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Меланома

▪Препарат Кітруда^® (пембролізумаб) показаний для лікування пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою.

Недрібноклітинний рак легень

▪Препарат Кітруда^® у комбінації з хіміотерапією пеметрекседом і препаратом платини показаний як препарат першої лінії для пацієнтів з метастатичним неплоскоклітинним недрібноклітинним раком легень (НДРЛ) при відсутності мутацій в гені епідермального фактора росту (EGFR) або кінази анапластичної лімфоми (ALK).

▪ Препарат Кітруда^® у комбінації з карбоплатином та паклітакселом або наб-паклітакселом показаний як препарат першої лінії для пацієнтів із метастатичним плоскоклітинним НДРЛ.

▪Препарат Кітруда^® як монотерапія є препаратом першої лінії для лікування пацієнтів з метастатичним НДРЛ, з високою експресією PD-L1 [Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 50 %], що підтверджено валідованим тестом, при відсутності мутацій в гені EGFR або ALK.

▪Препарат Кітруда^® як монотерапія показаний для лікування пацієнтів із метастатичним НДРЛ у разі, коли пухлини експресують PD-L1 (TPS ≥ 1 %), що підтверджено валідованим тестом, у разі прогресування захворювання під час або після платиновмісної хіміотерапії. Для пацієнтів з EGFR або ALK геномними абераціями, Кітруда^® може призначатися після прогресії на таргетній терапії у відповідності зі стандартами терапії зазначених аберацій.

Плоскоклітинний рак голови та шиї

▪Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів з рецидивуючим чи метастатичним плоскоклітинним раком голови та шиї, що прогресує при проведенні чи після проведення платиновмісної хіміотерапії.

Класична лімфома Ходжкіна

▪Препарат Кітруда^® показаний для лікування дорослих і дітей зі стійкою до лікування класичною лімфомою Ходжкіна або при виникненні рецидиву після 3 або більше ліній терапії.

Первинна медіастинальна В-крупноклітинна лімфома

▪Препарат Кітруда^® показаний для лікування дорослих та дітей із рефрактерною первинною медіастинальною В-крупноклітинною лімфомою (PMBCL) або при її рецидиві після проведення 2 або більше ліній попередньої терапії.

▪Обмеження застосування: препарат Кітруда^® не рекомендується для лікування пацієнтів з первинною медіастинальною В-крупноклітинною лімфомою, які потребують термінової циторедуктивної терапії.

Уротеліальна карцинома

▪Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів з місцево прогресуючою або метастатичною уротеліальною карциномою, яким не показана цисплатиновмісна хіміотерапія та коли пухлини експресують PD-L1 [Combine Positive Score (CPS) ≥ 10], що підтверджено валідованим тестом, або пацієнтів, яким не підходить будь-яка платиновмісна хіміотерапія, незалежно від статусу експресії білка PD-L1.

▪Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів з місцево прогресуючою або метастатичною уротеліальною карциномою, у яких захворювання прогресувало при проведенні чи після завершення платиновмісної хіміотерапії, або протягом 12 місяців неоад’ювантної чи ад’ювантної платиновмісної хіміотерапії.

Рак з високою мікросателітною нестабільністю

▪Препарат Кітруда^® показаний для лікування дорослих і дітей з нерезектабельним або метастатичним раком при високій мікросателітній нестабільності (MSI-H) або дефіциті механізмів репарації:

o солідні пухлини, що прогресували при попередньому лікуванні, а також при відсутності вибору альтернативного лікування, або

o колоректальний рак, що прогресував після лікування фторпіримідином, оксаліплатином та іринотеканом.

Обмеження застосування: безпеку та ефективність застосування препарату Кітруда^® дітям з раком центральної нервової системи MSI-H не встановлено.

Рак шлунку

▪Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів з рецидивуючою місцево прогресуючою або метастатичною аденокарциномою шлунка або гастроезофагеального з’єднання, коли пухлини експресують PD-L1 (CPS ≥ 1), що підтверджено валідованим тестом, а захворювання прогресує під час або після проведення двох або більше курсів хіміотерапії, що включають фторпіримідин або платину, і терапії, спрямованої на білок HER2/neu.

Рак шийки матки

▪Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів із рецидивним або метастатичним раком шийки матки у разі прогресування цього захворювання під час або після хіміотерапії, коли пухлини експресують PD-L1 (CPS ≥ 1), що підтверджено валідованим тестом.

Гепатоцелюлярна карцинома

▪Препарат Кітруда^® показаний для лікування пацієнтів із гепатоцелюлярною карциномою (HCC), яким раніше проводили лікування сорафенібом.

Протипоказання.

Тяжка гіперчутливість до діючої речовини (пембролізумаб) або будь-якої допоміжної речовини препарату (див. розділ «Склад»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Офіційні дослідження фармакокінетичної взаємодії інших лікарських засобів із пембролізумабом не проводилися. Оскільки пембролізумаб виводиться з системи кровообігу за допомогою катаболізму, метаболічні взаємодії з іншими препаратами не очікуються.

Слід уникати застосування системних кортикостероїдів або імуносупресорів перед початком лікування пембролізумабом з причини потенційного впливу на фармакодинамічну активність і ефективність пембролізумабу. Проте системні кортикостероїди або інші імуносупресори можна призначати після початку застосування пембролізумабу для лікування імунозалежних побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Імуноопосередковані побічні реакції, включаючи серйозні та летальні випадки, спостерігалися у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®. Імуноопосередковані побічні реакції можуть виникати під час або після припинення лікування.

Оцінка статусу PD-L1

PD-L статус пухлини важливо оцінювати за допомогою валідованої і надійної методики з метою мінімізації отримання помилково негативних або помилково позитивних результатів.

Імуноопосередкований пневмоніт

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку імуноопосередкованого пневмоніту, у тому числі летальних випадків. Слід спостерігати за станом пацієнтів стосовно появи ознак і симптомів пневмоніту. При підозрі на пневмоніт слід виконати рентгенографію і призначити кортикостероїди (початкова доза – від 1 до 2 мг/кг/добу преднізону або еквівалента з подальшим постійним зниженням дози) при пневмоніті ступеня 2 або вище. Препарат Кітруда^® слід тимчасово відмінити при пневмоніті помірного ступеня тяжкості (ступінь 2) і остаточно відмінити при тяжкій формі пневмоніту (ступінь 3), формі, що загрожує життю (ступінь 4), або при рецидиві пневмоніту помірного ступеня тяжкості (ступінь 2).

Пневмоніт спостерігався у 94 (3,4 %) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи пневмоніт ступеня тяжкості 1 (0,8 %), 2 (1,3 %), 3 (0,9 %), 4 (0,3 %) і 5 (0,1 %). Середній період часу до появи пневмоніту становив 3,3 місяці (діапазон: від 2 днів до 19,3 місяця), а середня тривалість – 1,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 17,2+ місяця). 63 (67 %) із 94 пацієнтів отримували системні кортикостероїди, 50 із 63 пацієнтів отримували високі дози кортикостероїдів протягом в середньому 8 днів (діапазон: від 1 дня до 10,1 місяця) з подальшою поступовою відміною кортикостероїду. Пневмоніт виникав набагато частіше у пацієнтів із попереднім опроміненням грудної клітки (6,9 %), ніж у пацієнтів, які не отримували радіотерапії (2,9 %). Пневмоніт призвів до відміни препарату Кітруда^® у 36 (1,3 %) пацієнтів. Пневмоніт вилікувано у 55 (59 %) із 94 пацієнтів.

Імуноопосередкований коліт

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку імуноопосередкованого коліту. Слід спостерігати за станом пацієнтів стосовно появи ознак і симптомів коліту. При коліті ступеня 2 або вище слід призначити кортикостероїди (початкова доза – від 1 до 2 мг/кг/добу преднізону або еквівалента з подальшим постійним зниженням дози). Препарат Кітруда^® слід тимчасово відмінити при коліті помірного (ступінь 2) або тяжкого (ступінь 3) ступеня і остаточно відмінити при формі коліту, що загрожує життю (ступінь 4).

Коліт спостерігався у 48 (1,7 %) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи коліт ступенів тяжкості 2 (0,4 %), 3 (1,1 %) і 4 (<0,1 %). Середній період часу до розвитку коліту становив 3,5 місяці (діапазон: від 10 днів до 16,2 місяця), а середня тривалість – 1,3 місяця (діапазон: від 1 дня до 8,7+ місяця). 33 (69 %) із 48 пацієнтів отримували системні кортикостероїди, 27 із 33 пацієнтів отримували високі дози кортикостероїдів протягом в середньому 7 днів (діапазон: від 1 дня до 5,3 місяця) з подальшою поступовою відміною кортикостероїду. Коліт призвів до відміни препарату Кітруда^® у 15 (0,5 %) пацієнтів. Коліт вилікувано у 41 (85 %) із 48 пацієнтів.

Імуноопосередкований гепатит

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку імуноопосередкованого гепатиту. Слід спостерігати за станом пацієнтів стосовно появи ознак і симптомів гепатиту. При підозрі на гепатит слід призначити кортикостероїди (початкова доза – від 0,5 до 1 мг/кг/добу при гепатиті 2 ступеня; і від 1 до 2 мг/кг/добу преднізону або еквівалента при гепатиті 3 ступеня або вище з подальшим постійним зниженням дози); залежно від тяжкості ускладнення і підвищення рівнів ферментів печінки слід тимчасово припинити застосування або відмінити препарат Кітруда^®.

Гепатит спостерігався у 19 (0,7 %) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи гепатит ступеня тяжкості 2 (0,1 %), 3 (0,4 %) і 4 (< 0,1 %). Середній період часу до появи гепатиту становив 1,3 місяця (діапазон: від 8 днів до 21,4 місяця), а середня тривалість – 1,8 місяця (діапазон: від 8 днів до 20,9+ місяців). 13 (68 %) із 19 пацієнтів отримували системні кортикостероїди, 12 із 13 пацієнтів отримували високі дози кортикостероїдів протягом в середньому 5 днів (діапазон: від 1 дня до 26 днів) з подальшою поступовою відміною кортикостероїду. Гепатит призвів до відміни препарату Кітруда^® у 6 (0,2 %) пацієнтів. Гепатит вилікувано у 15 (79 %) із 19 пацієнтів.

Імуноопосередковані ендокринопатії

Гіпофізит

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку гіпофізиту. Слід спостерігати за станом пацієнтів стосовно появи ознак і симптомів гіпофізиту (включаючи гіпофункцію гіпофіза та недостатність функції кори надниркових залоз). При клінічному показанні слід призначити кортикостероїди чи гормонозамісну терапію. Слід тимчасово припинити застосування препарату Кітруда^® при гіпофізиті середньої тяжкості (2 ступеня) і тимчасово припинити чи остаточно відмінити препарат при тяжкій (ступінь 3) чи загрозливій для життя (ступінь 4) формі гіпофізиту.

Гіпофізит спостерігався у 17 (0,6 %) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи гіпофізит ступеня тяжкості 2 (0,2 %), 3 (0,3 %), і 4 (< 0,1 %). Середній період часу до появи гіпофізиту становив 3,7 місяця (діапазон: від 1 дня до 11,9 місяця), а середня тривалість – 4,7 місяця (діапазон: від 8+ днів до 12,7+ місяця). Шістнадцять (94 %) із 17 пацієнтів отримували системні кортикостероїди, 6 із 16 пацієнтів отримували високі дози кортикостероїдів. Гіпофізит призвів до відміни препарату Кітруда^® у 4 (0,1 %) пацієнтів. Гіпофізит вилікувано у 7 (41 %) із 17 пацієнтів.

Порушення функції щитовидної залози

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку порушень щитовидної залози, включаючи гіпертиреоз, гіпотиреоз і тиреоїдит. Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо появи змін функції щитовидної залози (на початку лікування, періодично в ході лікування і коли показано за клінічною оцінкою) і клінічних ознак та симптомів порушення функції щитовидної залози. Слід призначити замісну гормонотерапію при гіпотиреозі і провести лікування при гіпертиреозі тіонамідами та бета-блокаторами, якщо показано. Застосування препарату Кітруда^® слід тимчасово чи остаточно припинити при тяжкій (ступінь 3) або загрозливій для життя (ступінь 4) формі гіпертиреозу.

Гіпертиреоз спостерігався у 96 (3,4 %) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи гіпертиреоз ступеня тяжкості 2 (0,8 %) і 3 (0,1 %). Середній період часу до появи гіпертиреозу становив 1,4 місяця (діапазон: від 1 дня до 21,9 місяця), а середня тривалість –2,1 місяця (діапазон: від 3 днів до 15,0+ місяця). Гіпертиреоз призвів до відміни препарату Кітруда^® у 2 (< 0,1 %) пацієнтів. Гіпертиреоз вилікувано у 71 (74 %) із 96 пацієнтів.

Гіпотиреоз спостерігався у 237 (8,5 %) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи гіпотиреоз ступеня тяжкості 2 (6,2 %) і 3 (0,1 %). Середній період часу до появи гіпотиреозу становив 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 18,9 місяця), а середня тривалість не встановлена (діапазон: від 2 днів до 27,7+ місяця). Гіпотиреоз призвів до відміни препарату Кітруда^® у 1 (< 0,1 %) пацієнта. Гіпотиреоз вилікувано у 48 (20 %) із 237 пацієнтів.

Частота нових випадків або погіршень стану при гіпотиреозі була вищою при плоскоклітинному раку голови та шиї: у 28 (15 %) із 192 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи гіпотиреоз ступеня тяжкості 3 (0,5%). Із цих 28 пацієнтів у 15 не було гіпотиреозу в анамнезі.

Тиреоїдит спостерігався у 16 (0,6 %) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи тиреоїдит ступеня тяжкості 2 (0,3 %). Середній період часу до появи гіпертиреозу становив 1,2 місяця (діапазон: від 0,5 дня до 3,5 місяця).

Цукровий діабет 1 типу

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку цукрового діабету 1 типу, включаючи діабетичний кетоацидоз, про що повідомлялося у 6 (0,2 %) із 2799 пацієнтів, які отримували цей лікарський засіб. Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо появи гіперглікемії або інших ознак та симптомів діабету. Слід призначити інсулін при діабеті 1 типу, також застосування препарату Кітруда^® слід тимчасово припинити і призначити антигіперглікемічні засоби пацієнтам з тяжкою формою гіперглікемії.

Імуноопосередкований нефрит і порушення функції нирок

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку імуноопосередкованого нефриту. Слід спостерігати за станом пацієнтів стосовно появи ознак порушення функції нирок. При нефриті ступеня 2 або вище слід призначити кортикостероїди (початкова доза – від 1 до 2 мг/кг/добу преднізону або еквівалента з подальшим постійним зниженням дози). Препарат Кітруда^® слід тимчасово відмінити при середній тяжкості (ступінь 2) і остаточно відмінити при тяжкій (ступінь 3) чи такій, що загрожує життю (ступінь 4) формі нефриту.

Нефрит спостерігався у 9 (0,3 %) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, включаючи нефрит ступеня тяжкості 2 (0,1%), 3 (0,1 %) і 4 (< 0,1 %). Середній період часу до появи нефриту становив 5,1 місяця (діапазон: від 12 днів до 12,8 місяця), а середня тривалість – 3,3 місяця (діапазон: від 12 днів до 8,9+ місяця). 8 (89 %) із 9 пацієнтів отримували системні кортикостероїди, 7 із 8 пацієнтів отримували високі дози кортикостероїдів протягом в середньому 15 днів (діапазон: від 3 днів до 4,0 місяця) з подальшою поступовою відміною кортикостероїду. Нефрит призвів до відміни препарату Кітруда^® у 3 (0,1 %) пацієнтів. Нефрит вилікувано у 5 (56 %) із 9 пацієнтів.

У дослідженні KEYNOTE-189 із 405 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® в комбінації з пеметрекседом та препаратом платини, нефрит виникав у 1,7 % пацієнтів, у тому числі нефрит 3-го ступеня (1 %) та 4-го ступеня (0,5 %). Середня тривалість періоду до появи нефриту становила 3,2 місяця (діапазон: від 16 днів до 11,1 місяця), а тривалість цього захворювання становила від 1,6 дня до 16,8+ місяця). Шість (86 %) з 7 пацієнтів отримували системні кортикостероїди, причому всі 6 пацієнтів отримували високі дози кортикостероїдів протягом у середньому 3 днів (діапазон: від 1 дня до 17 днів), після чого дозу кортикостероїдного засобу поступово зменшували.

Нефрит призвів до відміни препарату Кітруда^® у 5 (1,2 %) пацієнтів. Нефрит вилікувано у 2 (29%) із 7 пацієнтів.

Тяжкі шкірні реакції

Можуть виникати імуноопосередковані висипи, включаючи випадки синдрому Стівенса-Джонсона (SJS), токсичного епідермального некролізу (ТЕN) (у тому числі з летальним наслідком), ексфоліативний дерматит і бульозний пемфігоїд.

Пацієнти повинні бути під наглядом при підозрі на тяжкі шкірні реакції, а інші причини повинні бути виключені. Залежно від тяжкості побічних реакцій слід призупинити або остаточно припинити застосування препарату Кітруда^® і кортикостероїдів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У разі симптомів SJS або TEN необхідно призупинити застосування препарату Кітруда^® і направити пацієнта на спеціалізовану допомогу для оцінки його стану і лікування. Якщо SJS або TEN підтверджується, слід остаточно припинити застосування препарату Кітруда^® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інші імуноопосередковані побічні реакції

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку клінічно важливих імуноопосередкованих побічних реакцій. Такі імуноопосередковані реакції можуть виникати в будь-якій системі органів. При підозрі на імуноопосередковану реакцію слід забезпечити належну оцінку з метою підтвердження етіології або виключення інших причин. Залежно від тяжкості побічної реакції слід тимчасово припинити застосування препарату Кітруда^® і призначити кортикостероїди. При покращенні до ступеня 1 або нижче слід поступово знизити дозу кортикостероїду (протягом як мінімум 1 місяця). З огляду на обмежені дані, отримані у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, у яких імуноопосередкована реакція не контролювалася кортикостероїдами, можна розглянути питання про призначення іншого системного препарату, що пригнічує імунну систему. Можна відновити застосування препарату Кітруда^®, якщо імуноопосередкована побічна реакція має ступінь 1 або нижче, після завершення поступової відміни кортикостероїду. Застосування препарату Кітруда^® слід остаточно відмінити при імуноопосередкованій побічній реакції 3 ступеня, що виникає повторно або при виникненні побічної реакції, що загрожує життю.

Клінічно значущі, імуноопосередковані побічні реакції, що виникали менше ніж у 1 % (якщо не зазначено інше) із 2799 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®: артрит (1,5 %), увеїт, міозит, синдром Гієна-Барре, міастенічний синдром (включаючи загострення), васкуліт, панкреатит, гемолітична анемія, саркоїдоз та енцефаліт. Також повідомлялося про мієліт і міокардит у ході інших клінічних досліджень, включаючи класичну лімфому Ходжкіна, та під час постмаркетингового застосування.

Побічні реакції, пов’язані з трансплантацією органа

В постреєстраційний період повідомлялося про повне відторгнення трансплантованого органа у пацієнтів, які отримали препарат Кітруда^®. Лікування препаратом Кітруда^® може збільшити ризик повного відторгнення трансплантата у реципієнтів. Необхідно оцінити очікувану користь терапії препаратом Кітруда^® у порівнянні з ризиком можливого відторгнення органів у цих пацієнтів.

Повідомлялося про випадки гострої реакції «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ), включаючи летальні, після лікування препаратом Кітруда^® у пацієнтів з алогенною трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) в анамнезі. Пацієнти з реакцією «трансплантат проти хазяїна» після трансплантації органу можуть мати підвищений ризик розвитку такої реакції після лікування препаратом Кітруда^®. Слід проаналізувати переваги лікування препаратом Кітруда^® і ризики можливого розвитку реакції «трансплантат проти хазяїна» у пацієнтів з алогенною трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин в анамнезі.

Побічні реакції, пов’язані з проведенням інфузії

Препарат Кітруда^® може бути причиною розвитку тяжких або загрозливих для життя побічних реакцій, пов’язаних з проведенням інфузії, включаючи гіперчутливість і анафілаксію, про що повідомлялося у 6 (0,2 %) із 2799 пацієнтів, які отримували цей лікарський засіб. Слід спостерігати за станом пацієнтів стосовно появи ознак та симптомів побічних реакцій, пов’язаних з проведенням інфузії, включаючи ригор, озноб, свистяче дихання, свербіж, гіперемію, висип, гіпотензію, гіпоксемію і лихоманку. При розвитку тяжких (ступінь 3) чи загрозливих для життя (ступінь 4) побічних реакцій, пов’язаних з проведенням інфузії, інфузію слід припинити і остаточно відмінити препарат Кітруда^®.

Підвищена смертність у пацієнтів з множинною мієломою, коли Кітруда^® додається до талідомідного аналога та дексаметазону

У двох рандомізованих клінічних дослідженнях у пацієнтів з множинною мієломою додавання препарату Кітруда^® до аналога талідоміду плюс дексаметазон, застосування для якого не зазначені PD-1 або PD-L1 блокуючі антитіла, призвело до підвищення смертності. Лікування пацієнтів з множинною мієломою за допомогою PD-1 або PD-L1 блокуючих антитіл у поєднанні з аналогом талідоміду та дексаметазоном не рекомендується за межами контрольованих клінічних досліджень.

Ембріофетальна токсичність

З огляду на механізм дії, препарат Кітруда^® може негативно впливати на плід при застосуванні вагітним жінкам. У моделі на тваринах був зв’язок між сигнальними шляхами PD-1/PD-L1 зі збереженням вагітності за допомогою індукції материнської імунної толерантності до тканин плода. Якщо цей препарат застосовується в період вагітності або якщо вагітність настає в період застосування цього препарату, слід пояснити пацієнту потенційні ризики для плода. Жінкам репродуктивного віку рекомендовано використовувати високоефективні засоби контрацепції у період лікування препаратом Кітруда^® і протягом 4 місяців після введення останньої дози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

З огляду на механізм дії, препарат Кітруда^® може негативно впливати на плід при застосуванні вагітним жінкам. Жінкам репродуктивного віку рекомендовано застосовувати ефективні засоби контрацепції під час курсу лікування препаратом Кітруда^® і як мінімум протягом 4 місяців після введення останньої дози.

Вагітність

З огляду на механізм дії, препарат Кітруда^® може негативно впливати на плід при застосуванні вагітним жінкам. У моделях на тваринах сигнальний шлях PD-1/PD-L1 був важливим для збереження вагітності за допомогою індукції материнської імунної толерантності до тканин плода. У людини імуноглобуліни IgG4 проникають через плаценту; тому можлива передача пембролізумабу від матері до плода, що розвивається. Немає даних щодо ризику ембріо-фетальної токсичності у людини. Пацієнтці слід пояснити потенційні ризики для плода.

У загальній популяції США оцінений вихідний ризик розвитку серйозних вроджених вад і невиношування вагітності при клінічно підтвердженій вагітності, що становить 2-4 % і 15-20 %, відповідно.

Годування груддю

Невідомо чи виводиться препарат Кітруда^® із грудним молоком у людини. Не проводилися дослідження щодо оцінки впливу препарату Кітруда^® на продукування грудного молока чи його наявності у грудному молоці. Оскільки багато препаратів виводиться з грудним молоком, слід припинити годування груддю на період лікування та протягом 4 місяців після введення останньої дози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пембролізумаб може мінімально впливати на здатність керувати транспортним засобом і користуватися іншими механізмами. Після застосування пембролізумабу повідомлялося про втому.

Спосіб застосування та дози.

Тільки кваліфіковані лікарі, що мають досвід лікування раку, повинні призначати і контролювати лікування.

Відбір пацієнтів для лікування НДРЛ, уротеліальної карциноми, раку шлунка або раку шийки матки

Відбір пацієнтів для застосування препарату Кітруда^® як монотерапії базується на наявності позитивної PD-L1 експресії у:

·метастатичному НДРЛ;

·метастатичній уротеліальній карциномі;

·метастатичному раку шлунка. Якщо в архівних зразках раку шлунка не виявлено експресії PD-L1, слід оцінити необхідність проведення біопсії пухлини для тестування на PD-L1;

·рецидивному або метастатичному раку шийки матки.

Рекомендована доза при меланомі

Рекомендована доза препарату Кітруда^® становить 200 мг у вигляді внутрішньовенної інфузії, яку проводять протягом 30 хвилин, 1 раз на 3 тижні, до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Рекомендована доза при НДРЛ

Рекомендована доза препарату Кітруда^® становить 200 мг у вигляді внутрішньовенної інфузії, яку проводять протягом 30 хвилин, 1 раз на 3 тижні, до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності, або до 24 місяців у пацієнтів у разі відсутності прогресування захворювання.

При комбінованій хіміотерапії, якщо вона проводиться в один день, препарат Кітруда^® слід вводити перед хіміотерапією. Дивися також інформацію про призначення препаратів для хіміотерапії, що застосовуються у комбінації з препаратом Кітруда^® відповідно.

Рекомендована доза при плоскоклітинному раку голови та шиї

Рекомендована доза препарату Кітруда^® становить 200 мг у вигляді внутрішньовенної інфузії, яку проводять протягом 30 хвилин, 1 раз на 3 тижні, до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності, або до 24 місяців у пацієнтів у разі відсутності прогресування захворювання.

Рекомендована доза при класичній лімфомі Ходжкіна

Рекомендована доза препарату Кітруда^® для дорослих становить 200 мг у вигляді внутрішньовенної інфузії, яку проводять протягом 30 хвилин, 1 раз на 3 тижні, до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності, або до 24 місяців у пацієнтів у разі відсутності прогресування захворювання.

Рекомендована доза препарату Кітруда^® для дітей складає 2 мг/кг (до 200 мг максимально) у вигляді внутрішньовенної інфузії, яку проводять протягом 30 хвилин, 1 раз на 3 тижні, до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності, або до 24 місяців у пацієнтів у разі відсутності прогресування захворювання.

Рекомендована доза при первинній медіастинальній В-крупноклітинній лімфомі (PMBCL)

Рекомендована доза препарату Кітруда^® для дорослих становить 200 мг у вигляді внутрішньовенної інфузії, яку проводять протягом 30 хвилин, 1 раз на 3 тижні, до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності, або до 24 місяців у пацієнтів у разі відсутності прогресування захворювання.

Рекомендована доза препарату Кітруда^® для дітей становить 2 мг/кг (до 200 мг максимально) у вигляді внутрішньовенної інфузії, яку проводять протягом 30 хвилин, 1 раз на 3 тижні, до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності, або до 24 місяців у пацієнтів у разі відсутності прогресування захворювання.

Рекомендована доза при уротеліальній карциномі

Рекомендована доза препарату Кітруда^® становить 200 мг у вигляді внутрішньовенної інфузії, яку проводять протягом 30 хвилин, 1 раз на 3 тижні, до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності, або до 24 місяців у пацієнтів у разі відсутності прогресування захворювання.

Рекомендована доза при пухлинах з високою мікросателітною нестабільністю

Рекомендована доза препарату Кітруда^® становить 200 мг у вигляді внутрішньовенної інфузії, яку проводять протягом 30 хвилин 1 раз на 3 тижні, до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності, або до 24 місяців у пацієнтів у разі відсутності прогресування захворювання.

Рекомендована доза препарату Кітруда^® для дітей становить 2 мг/кг (до 200 мг максимально) у вигляді внутрішньовенної інфузії, яку проводять протягом 30 хвилин 1 раз на 3 тижні до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності, або до 24 місяців у пацієнтів у разі відсутності прогресування захворювання.

Рекомендована доза при раку шлунка

Рекомендована доза препарату Кітруда^® становить 200 мг у вигляді внутрішньовенної інфузії, яку проводять протягом 30 хвилин, 1 раз на 3 тижні, до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності, або до 24 місяців у пацієнтів у разі відсутності прогресування захворювання.

Рекомендована доза при раку шийки матки

Рекомендована доза препарату Кітруда^® становить 200 мг у вигляді внутрішньовенної інфузії, яку проводять протягом 30 хвилин, 1 раз на 3 тижні, до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності, або до 24 місяців у пацієнтів у разі відсутності прогресування захворювання.

Рекомендована доза при гепатоцелюлярній карциномі

Рекомендована доза препарату Кітруда^® становить 200 мг у вигляді внутрішньовенної інфузії, яку проводять протягом 30 хвилин, 1 раз на 3 тижні, до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності, або до 24 місяців у пацієнтів у разі відсутності прогресування захворювання.

Модифікація дози

Зменшувати дозу препарату Кітруда^® не рекомендується. У таблиці 1 наведено рекомендації щодо призупинення або повного припинення застосування препарату Кітруда^® у разі появи побічних реакцій.

Таблиця 1. Рекомендовані зміни дози у разі виникнення побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»)

* Ступінь токсичності оцінювали згідно із загальними термінологічними критеріями побічних реакцій, запропонованими Національним інститутом раку, версія 4.0 (NCI CTCAE, v4)

† Розглянути можливість поновлення введення препарату Кітруда^® пацієнтам з повним або частковим зникненням реакції (до 0-го до 1-го ступеня) після поступової відміни застосування кортикостероїдного засобу

‡ Розглянути можливість поновлення введення препарату Кітруда^® пацієнтам з гепатоцелюлярною карциномою після зменшення рівня АСТ або АЛТ і рівня загального білірубіну до 0-го або 1-го ступеня або до початкового рівня

Спосіб застосування

Препарат Кітруда^® слід вводити внутрішньовенно інфузійно протягом 30 хвилин 1 раз на 3 тижні. Препарат Кітруда^® не можна вводити внутрішньовенно струменево або болюсно.

Підготовка і введення препарату

• Не струшувати флакон.
• Витримати флакон з препаратом Кітруда^® при кімнатній температурі (не вище 25 ° C).
• Перед розведенням флакон з препаратом може знаходитися поза холодильником (при температурі не вище 25 ° C) до 24 годин.
• Парентеральні лікарські засоби перед введенням необхідно візуально перевіряти на наявність твердих часток і зміну кольору. При наявності видимих часток чи у разі зміни кольору флакон з препаратом слід утилізувати.
• Набрати необхідний об’єм до 4 мл (100 мг) препарату Кітруда^® і помістити в мішок (або флакон) для внутрішньовенних інфузій, що містить 0,9 % розчин хлориду натрію або 5 % розчин глюкози (декстрози), щоб приготувати розчин з кінцевою концентрацією в діапазоні від 1 до 10 мг/мл. У кожному флаконі розчину на 0,25 мл більше (загальний об’єм у флаконі – 4,25 мл) для забезпечення відновлення 4 мл концентрату. Змішати слабкий розчин обережним обертанням мішка (або флакону).
• З мікробіологічної точки зору, одноразово розведений препарат слід використати негайно. Розведений розчин не можна заморожувати. Якщо розчин не використаний негайно, хімічна та фізична стабільність препарату Кітруда^® була продемонстрована протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 º C. Таке 24 годинне утримання може включати до 6 годин зберігання при кімнатній температурі (не вище 25 ° C). При зберіганні у холодильнику перед застосуванням флакони і/або мішки для внутрішньовенних інфузій слід витримати до досягнення препаратом кімнатної температури.

Вводити розчин для інфузій внутрішньовенно протягом 30 хвилин, використовуючи стерильний, апірогенний, з низьким рівнем зв’язування білків, прохідний або розширюваний фільтр від 0,2 до 5 мікрон, що вбудований або приєднаний до інфузійної системи.

• Не вводити одночасно з іншими лікарськими засобами через один внутрішньовенний катетер.
• Флакон з препаратом Кітруда^® призначений тільки для одноразового використання.

Весь невикористаний препарат, що залишився у флаконі, або відходи, слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Діти.

Досвід застосування препарату Кітруда^® дітям обмежений. У дослідженні 40 дітей (16 дітей віком від 2 до 12 років і 24 підлітки віком від 12 до 18 років) з прогресуючою меланомою, лімфомою або PD-L1-позитивною, рецидивуючою або рефрактерною солідною пухлиною отримували препарат Кітруда^® у дозі 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні. Пацієнти отримали в середньому 3 дози (діапазон 1-17 доз) препарату Кітруда^®, а 34 пацієнти (85 %) – 2 дози або більше. Концентрація пембролізумабу у дітей була зіставною із такою у дорослих при однаковій схемі дозування – 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні. Профіль безпеки у дітей був аналогічний профілю у дорослих; токсичність розвивалась частіше (різниця ≥ 15 %) у дітей порівняно із дорослими віком до 65 років: втома (45 %), блювання (38 %), біль у животі (28 %), гіпертрансаміназемія (28 %) і гіпонатріємія (18 %). Ефективність у дітей з класичною лімфомою Ходжкіна, медіастинальною В-крупноклітинною лімфомою або пухлиною з високою мікросателітною нестабільністю екстраполюється відповідно до результатів досліджень у дорослих.

Передозування.

Немає інформації про передозування препарату Кітруда^®.

Побічні реакції.

Оскільки клінічні дослідження проводились у різних умовах, частоту побічних реакцій у клінічних дослідженнях неможливо прямо порівняти із частотою у дослідженнях інших препаратів, а також вона може не відображати частоту реакцій при застосуванні препарату. Дані розділу «Особливості застосування» включають інформацію щодо експозиції препарату Кітруда^® в якості монотерапії за участю 2799 пацієнтів у трьох рандомізованих, відкритих клінічних дослідженнях з активним контролем (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 і KEYNOTE-010), із яких 912 пацієнтів із меланомою і 682 пацієнти із НДРЛ, а також у дослідженні KEYNOTE-001 655 пацієнтів з меланомою і 550 пацієнтів із НДРЛ. Додатково, ці дані відображають експозицію препарату Кітруда^® у нерандомізованому, відкритому, багатокогортному дослідженні (KEYNOTE-012) за участю 192 пацієнтів з плоскоклітинним раком голови та шиї, у двох нерандомізованих, відкритих дослідженнях (KEYNOTE-013 і KEYNOTE-087) за участю 241 пацієнта з класичною лімфомою Ходжкіна; в комбінації з хіміотерапією в рандомізованому, клінічному дослідженні з активним контролем (KEYNOTE-189), за участю 405 пацієнтів з неплоскоклітинним НДРЛ; та постмаркетинговому застосуванні.

В усіх дослідженнях препарат Кітруда^® призначали у дозах 2 мг/кг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні, 10 мг/кг внутрішньовенно 1 раз на 2 тижні, 10 мг/кг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні або 200 мг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні. 41 % з 2799 пацієнтів застосовували препарат протягом 6 місяців і довше, 21 % – протягом 12 місяців і довше.

Дані цього розділу отримано у шести рандомізованих, контрольованих клінічних дослідженнях (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006, KEYNOTE-010, KEYNOTE-045, KEYNOTE-189 і KEYNOTE-407), в яких препарат Кітруда^® застосовували 912 пацієнтам із меланомою, 1188 пацієнтам із НДРЛ, 542 пацієнтам з уротеліальною карциномою, і у семи нерандомізованих, відкритих дослідженнях (KEYNOTE-012, KEYNOTE-087, KEYNOTE-170, KEYNOTE-052 і KEYNOTE-059, KEYNOTE-158 та KEYNOTE-224), у яких препарат Кітруда^® застосовували 192 пацієнтам з плоскоклітинним раком голови та шиї, 210 пацієнтам з класичною лімфомою Ходжкіна, 53 пацієнтам з медіастинальною В-крупноклітинною лімфомою, 370 пацієнтам з уротеліальною карциномою, 259 пацієнтам з раком шлунка і 98 пацієнтам з раком шийки матки та 104 пацієнтам з гепатоцелюлярною карциномою.

У цих дослідженнях препарат Кітруда^® призначали у дозах 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні, 200 мг 1 раз на 3 тижні або 10 мг/кг 1 раз на 2 або 3 тижні.

Меланома

Меланома, при якій не проводилося лікування іпілімумабом

Безпеку застосування препарату Кітруда^® пацієнтам з нерезектабельною або метастатичною меланомою, які раніше не отримували лікування іпілімумабом і не більше 1 курсу системної терапії, вивчали у Дослідженні KEYNOTE-006. KEYNOTE-006 – це мультицентрове, відкрите дослідження з активним контролем, в якому пацієнти були рандомізовані (1:1:1) і отримували препарат Кітруда^® у дозі 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні (n=278) або у дозі 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні (n=277) до прогресування захворювання або розвитку несприйнятливої токсичності або отримували іпілімумаб у дозі 3 мг/кг 1 раз на 3 тижні до 4-х доз, якщо препарат не було відмінено раніше з причини прогресування захворювання або розвитку несприйнятливої токсичності (n=256). До досліджень включали пацієнтів з аутоімунним захворюванням, станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресантів; інтерстиціальним захворюванням легень в анамнезі; активною інфекцією, що вимагає лікування, включаючи ВІЛ або гепатит В чи С.

Середня тривалість експозиції препарату Кітруда^® становила 5,6 місяця (діапазон: від 1 дня до 11,0 місяця) і була однаковою в обох групах лікування. 51 % і 46 % пацієнтів отримували препарат Кітруда^® у дозі 10 мг/кг 1 раз на 2 або 3 тижні, відповідно, протягом ≥ 6 місяців. Жоден із пацієнтів не отримував лікування довше 1 року.

Характеристики пацієнтів: середній вік – 62 роки (від 18 до 89 років), 60 % – чоловіки, 98 % –представники європеоїдної раси, у 32 % – підвищений вихідний рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ), 65 % – зі стадією захворювання M1c, 9 % – з метастазами у головний мозок в анамнезі, приблизно 36 % пацієнтів раніше отримували системну терапію, що включала інгібітор BRAF (15 %), хіміотерапію (13 %) та імунотерапію (6 %).

У KEYNOTE-006 профіль побічних реакцій був подібним при застосуванні кожні 2 тижні і кожні 3 тижні, тому висновки щодо безпеки подано в об’єднаному аналізі (n=555) обох груп застосування препарату Кітруда^®. Побічні реакції, що призводили до остаточної відміни препарату Кітруда^®, виникали у 9 % пацієнтів. Побічними реакціями, що призводили до остаточної відміни препарату Кітруда^® у більше 1 пацієнта, були: коліт (1,4 %), аутоімунний гепатит (0,7 %), алергічна реакція (0,4 %), полінейропатія (0,4 %) і серцева недостатність (0,4 %). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату Кітруда^®, спостерігалися у 21 % пацієнтів; найчастішою реакцією (≥ 1 %) була діарея (2,5 %). Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося (як мінімум у 20 % пацієнтів), були втома і діарея. У таблиці 2 і таблиці 3 вказана частота окремих побічних реакцій та змін лабораторних показників, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^®.

Таблиця 2. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-006

* Побічні реакції, що виникали з однаковою або вищою частотою порівняно з групою іпілімумабу

† Ступені за NCI CTCAE v4.0

^‡ Включає висип, еритематозний висип, фолікулярний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип, ексфоліативний висип

^§ Включає гіпопігментацію шкіри

Інші клінічно важливі побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®: діарея (26 %), нудота (21 %) і свербіж (17 %).

Таблиця 3. Окремі* зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з меланомою при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-006

* Побічні реакції, що виникали з однаковою або вищою частотою порівняно з групою іпілімумабу

† Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (520-546 пацієнтів) і іпілімумаб (237-247 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: Кітруда^® n=429 та іпілімумаб n=183; гіперхолестеринемія: Кітруда^® n=484 та іпілімумаб n=205

^‡ Ступені за NCI CTCAE v4.0

Інші патологічні зміни лабораторних показників, що спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^®: посилення гіпоальбумінемії (27 % усіх ступенів; 2,4 % ступенів 3-4), підвищення рівня АЛТ (23 % усіх ступенів; 3,1 % ступенів 3-4) і підвищення рівня лужної фосфатази (21 % усіх ступенів; 2,0 % ступенів 3-4).

Меланома із рефрактерністю до іпілімумабу

Безпеку застосування препарату Кітруда^® пацієнтам із нерезектабельною або метастатичною меланомою і прогресуванням захворювання після лікування іпілімумабом і, якщо мутація BRAF V600 позитивна, інгібітором BRAF оцінювали у Дослідженні KEYNOTE-002. KEYNOTE-002 – це мультицентрове, частково «сліпе» (за дозою препарату Кітруда^®), рандомізоване (1:1:1) дослідження з активним контролем за участю 528 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у дозі 2 мг/кг (n=178) або 10 мг/кг (n=179) 1 раз на 3 тижні або хіміотерапію за вибором дослідника (n=171), що включала дакарбазин (26 %), темозоломід (25 %), паклітаксел і карбоплатин (25 %), паклітаксел (16 %), карбоплатин (8 %). Із дослідження виключались пацієнти з аутоімунним захворюванням, тяжкою імуноопосередкованою токсичністю, пов’язаною із застосування іпілімумабу, визначеною як токсичність 4 ступеня або токсичність 3 ступеня, що вимагає застосування кортикостероїдів (більше 10 мг/добу преднізону або еквівалентна доза) протягом більше 12 тижнів; з медичними станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресорів; інтерстиціальним захворюванням легень в анамнезі; активною інфекцією, що вимагає лікування, включаючи ВІЛ або гепатит В чи С.

Середня тривалість дії препарату Кітруда^® у дозі 2 мг/кг кожні 3 тижні становила 3,7 місяця (діапазон: від 1 до 16,6 місяця), а у дозі 10 мг/кг кожні 3 тижні – 4,8 місяця (діапазон: від 1 до 16,8 місяця).

Наведені нижче дані відображають експозицію препарату Кітруда^® у дозі 2 мг/кг у 36 % пацієнтів, які отримували препарат протягом ≥ 6 місяців і 4 % пацієнтів, які отримували препарат протягом ≥ 12 місяців. У групі застосування препарату Кітруда^® у дозі 10 мг/кг 41 % пацієнтів отримували цей лікарський засіб протягом ≥ 6 місяців і 6 % пацієнтів – протягом ≥ 12 місяців.

Характеристики пацієнтів: середній вік – 62 роки (від 15 до 89 років), 61 % – чоловіки, 98 % – представники європеоїдної раси, у 41 % – підвищений вихідний рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ), 83 % – зі стадією захворювання M1c, приблизно 73 % пацієнтів раніше отримували 2 чи більше курси системної терапії з приводу прогресування захворювання або метастазів (100 % отримували іпілімумаб і 25 % інгібітор BRAF), у 15 % – в анамнезі метастази у головний мозок.

У KEYNOTE-002 профіль побічних реакцій був подібним при застосуванні доз 2 мг/кг і 10 мг/кг, тому висновки щодо результатів безпеки представлено в об’єднаному аналізі (n=357) обох груп застосування препарату Кітруда^®.

Побічні реакції, що призвели до остаточної відміни препарату Кітруда^®, виникли у 12 % пацієнтів. Найчастішими реакціями (≥ 1 %) були погіршення загального стану здоров’я (1 %), астенія (1 %), диспное (1 %), пневмоніт (1 %) і генералізований набряк (1 %). Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення лікування, спостерігалися у 14 % пацієнтів; найчастішими (≥ 1 %) були диспное (1 %), діарея (1 %) і макулопапульозний висип (1 %). Найчастішими побічними реакціями (повідомлялося як мінімум у 20 % пацієнтів) були втома, свербіж, висип, запор, нудота, діарея і зниження апетиту. У таблиці 4 вказана частота побічних реакцій, що спостерігалися як мінімум у 10 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^®.

Таблиця 4. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-002

* Побічні реакції, що виникали з однаковою або більшою частотою порівняно з групою хіміотерапії

† Хіміотерапія: дакарбазин, темозоломід, карбоплатин плюс паклітаксел або карбоплатин

^‡ Ступені за NCI CTCAE v4.0

^§ Включає висип, еритематозний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип

Інші клінічно важливі побічні реакції, що виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^®: втома (43 %), нудота (22 %), зниження апетиту (20 %), блювання (13 %) і периферична невропатія (1,7%).

Таблиця 5. Окремі* зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з меланомою при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-002

* Побічні реакції, що виникали з однаковою або більшою частотою порівняно з групою хіміотерапії

^† Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (320-325 пацієнтів) і хіміотерапія (154-161 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: Кітруда^® n=247 та хіміотерапія n=116; зниження рівня бікарбонату: Кітруда^® n=263 та іпілімумаб n=123

^‡ Ступені за NCI CTCAE v4.0

Інші патологічні зміни лабораторних показників, що спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^®: анемія (44 % усіх степенів; 10 % ступенів 3-4), лімфопенія (40 % усіх ступенів; 9 % ступенів 3-4).

НДРЛ

Перша лінія лікування метастатичного неплоскоклітинного НДРЛ у комбінації з хіміотерапією пеметрекседом і препаратом платини

Безпеку застосування препарату Кітруда^® у комбінації з пеметрекседом та препаратом платини, обраним дослідником (або карбоплатин, або цисплатин), вивчали у Дослідженні KEYNOTE-189, яке було багатоцентровим, подвійно сліпим, рандомізованим (у співвідношенні 2:1), контрольованим за допомогою активного препарату дослідженням за участю пацієнтів із раніше нелікованим метастатичним неплоскоклітинним НДРЛ, у пухлинах яких були відсутні геномні аберації EGFR або ALK. Загалом 607 пацієнтів отримували препарат Кітруда^® у дозі 200 мг, пеметрексед та препарат платини – кожні 3 тижні протягом 4 циклів, а потім – препарат Кітруда^® та пеметрексед (n=405), або пацієнти отримували плацебо, пеметрексед та препарат платини кожні 3 тижні протягом 4 циклів, а потім – плацебо і пеметрексед (n=202). У дослідження не включали пацієнтів з аутоімунним захворюванням, які потребували системної терапії протягом 2 років до початку лікування в цьому дослідженні; пацієнтів із патологічним станом, що вимагав імуносупресивного лікування; або пацієнтів, які отримали більше 30 Гр при опромінюванні органів грудної клітки протягом попередніх 26 тижнів

Середня тривалість застосування препарату Кітруда^® у дозі 200 мг кожні 3 тижні становила 7,2 місяця (діапазон: від 1 дня до 20,1 місяця). У групі застосування препарату Кітруда^® 60 % пацієнтів отримували препарат Кітруда^® протягом ≥ 6 місяців. Карбоплатин отримували 72 % пацієнтів. На початку дослідження учасники мали такі характеристики: середній вік 64 років (діапазон: від 34 до 84 років), 49 % пацієнтів віком 65 років і більше, 59 % пацієнтів були чоловіками, 94 % пацієнтів належали до європеоїдної раси, 3% пацієнтів були азіатами, а у 18 % пацієнтів в анамнезі були метастази у головному мозку.

Лікування препаратом Кітруда^® припинили через побічні реакції у 20 % пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями, що призводили до припинення застосування препарату Кітруда^® були пневмоніт (3 %) та гостре ураження нирок (2 %). Побічні реакції, що призвели до призупинення застосування препарату Кітруда^®, виникали у 53 % пацієнтів; і найчастішими побічними реакціями або змінами лабораторних показників, що призводили до призупинення застосування препарату Кітруда^® (≥ 2 % пацієнтів), були нейтропенія (13 %), астенія/втома (7 %), анемія (7 %), тромбоцитопенія (5 %), діарея (4 %), пневмонія (4 %), підвищення концентрації креатиніну в крові (3 %), задишка (2 %), фебрильна нейтропенія (2 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (2 %), підвищення концентрації АЛТ (2 %) та пірексія (2 %).

У таблиці 6 наведено побічні реакції, які виникали принаймні у 20 % пацієнтів, яким проводили лікування препаратом Кітруда^®.

Таблиця 6. Побічні реакції, які виникали у ³ 20 % пацієнтів у KEYNOTE-189

* Ступені за NCI CTCAE, v4.03

^† Включає астенію та втому

‡ Включає висип на статевих органах, висип, генералізований висип, макулярний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип та пустульозний висип

У таблиці 7 наведено зміни лабораторних показників, які виникали мінімум у 20 % пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^® порівняно з вихідними значеннями.

Таблиця 7. Зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали

у ≥ 20% пацієнтів у KEYNOTE-189

*Частоту порушення кожного параметра розраховували за кількістю пацієнтів, яким проводили відповідний лабораторний аналіз як на початку дослідження, так і принаймні один раз під час дослідження: група застосування препарату Кітруда^®/хіміотерапії пеметрекседом і препаратом платини (діапазон: від 381 до 401 пацієнта) і група застосування плацебо/хіміотерапії пеметрекседом і препаратом платини (діапазон: від 184 до 197 пацієнтів)

^† Ступені за NCI CTCAE, v4.03

Перша лінія лікування метастатичного плоскоклітинного НДРЛ за допомогою хіміотерапії при застосуванні карбоплатину та паклітакселу або наб-паклітакселу

Безпеку препарат Кітруда^® у комбінації з карбоплатином та паклітакселом або наб-паклітакселом, на вибір дослідника, вивчали у Дослідженні KEYNOTE-407, яке було багатоцентровим, подвійно сліпим, рандомізованим (1:1), плацебо-контрольованим дослідженням за участю 558 пацієнтів із раніше нелікованим метастатичним плоскоклітинним недрібноклітинним раком легенів. Дані про безпеку вже були отримані для перших 203 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® та хіміотерапію (n=101) або плацебо та хіміотерапію (n=102).

У дослідження не включали пацієнтів з аутоімунним захворюванням, що вимагало системної терапії, якщо минуло менш ніж 2 роки після такого лікування; пацієнтів з патологічним станом, який вимагав імуносупресивного лікування; або пацієнтів, яким провели радіотерапію органів грудної клітки у дозі більш ніж 30 Гр протягом попередніх 26 тижнів.

Середня тривалість лікування препаратом Кітруда^® становила 7 місяців (діапазон: від 1 до 12 місяців). У групі застосування препарату Кітруда^® для 61 % пацієнтів тривалість лікування препаратом Кітруда^® становила ≥ 6 місяців. Загалом 139 із 203 пацієнтів (68 %) отримували паклітаксел, а 64 пацієнти (32 %) отримували наб-паклітаксел у комбінації з карбоплатином. Учасники дослідження мали такі загальні характеристики: середній вік: 65 років (діапазон: від 40 до 83 років); 52 % пацієнтів мали вік 65 років і більше; 78 % пацієнтів були чоловіками; 83 % пацієнтів належали до європеоїдної раси і 9 % пацієнтів мали в анамнезі метастази у головний мозок.

Застосування препарату Кітруда^® припинили через побічні реакції 15 % пацієнтів, при цьому жодний тип побічної реакції не відмічався у більшості пацієнтів. Побічні реакції, що призвели до призупинення введення препарату Кітруда^®, виникали у 43 % пацієнтів; при цьому найчастішими (≥ 2 %) реакціями були тромбоцитопенія (20 %), нейтропенія (11 %), анемія (6 %), астенія (2 %) та діарея (2 %). Найчастішими (≥ 2 %) серйозними побічними реакціями були фебрильна нейтропенія (6 %), пневмонія (6 %) та інфекція сечовивідних шляхів (3 %).

Побічні реакції, які спостерігались у KEYNOTE-407, були подібними до реакцій, задокументованих у KEYNOTE-189, за винятком того, що у KEYNOTE-407 у групі застосування препарату Кітруда^® та хіміотерапії відмічалося більше випадків алопеції (47 % порівняно з 36 %) та периферичної нейропатії (31 % порівняно з 25 %) у порівнянні з групою застосування плацебо та хіміотерапії.

Пацієнти, які раніше отримували лікування при НДРЛ

Безпеку застосування препарату Кітруда^® вивчали у Дослідженні KEYNOTE-010, мультицентровому, відкритому, рандомізованому (1:1:1) дослідженні з активним контролем за участі пацієнтів із прогресуючим НДРЛ, у яких підтверджено прогресування захворювання після хіміотерапії з препаратом платини і, якщо позитивна генетична аберація EGFR або ALK, пацієнти отримували відповідну терапію при таких абераціях. Загалом 991 пацієнт отримував препарат Кітруда^® у дозі 2 мг/кг (n=339) або 10 мг/кг (n=343) 1 раз на 3 тижні або доцетаксел (n=309) у дозі 75 мг/м² 1 раз на 3 тижні.

Пацієнти з аутоімунним захворюванням, медичними станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресантів, або пацієнти, які отримали більше 30 Гр опромінення грудної клітки протягом останніх 26 тижнів, не допускалися до участі у дослідженні.

Середня тривалість застосування препарату Кітруда^® у дозі 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 22,4 місяця) і у дозі 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні – 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 20,8 місяця).

Наведені нижче дані відображають експозицію препарату Кітруда^® у дозі 2 мг/кг у 31 % пацієнтів, які отримували препарат протягом ≥ 6 місяців. У групі застосування препарату Кітруда^® у дозі 10 мг/кг 34 % пацієнтів отримували препарат протягом ≥ 6 місяців.

Характеристики пацієнтів: середній вік – 63 роки (від 20 до 88 років), 42 % – віком від 65 років і старше, 61 % – чоловіки, 72 % – представники європеоїдної раси, 21 % – монголоїдної раси, 8 % – з локально прогресуючим захворюванням, 91 % – із метастазами і 15 % – із метастазами у головний мозок в анамнезі.

У KEYNOTE-010 профіль побічних реакцій був подібним при застосуванні доз 2 мг/кг і 10 мг/кг, тому висновки щодо результатів безпеки подано в об’єднаному аналізі (n=682). 8 % пацієнтів припинили лікування з причини розвитку побічних реакцій. Найчастішою реакцією, що призводила до остаточної відміни препарату Кітруда^®, був пневмоніт (1,8 %). Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення застосування препарату Кітруда^®, спостерігалися у 23 % пацієнтів; найчастішими (≥ 1 %) побічними реакціями були: діарея (1 %), втома (1,3 %), пневмонія (1 %), зростання рівнів ферментів печінки (1,2 %), ослаблення апетиту (1,3 %) і пневмоніт (1 %). У таблиці 8 вказано частоту побічних реакцій, що спостерігалися як мінімум у 10 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^®.

Таблиця 8. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-010

* Побічні реакції, що виникали з однаковою або більшою частотою порівняно з групою доцетакселу

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

^‡ Включає висип, еритематозний висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип

Інші клінічно важливі побічні реакції, що виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^®: втома (25 %), діарея (14 %), астенія (11 %) і пірексія (11 %).

У таблиці 9 наводяться зміни лабораторних показників, які виникали мінімум у 20% пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^® порівняно з вихідним значенням.

Таблиця 9. Окремі* зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з НДРЛ при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-010

* Побічні реакції, що виникали з однаковою або більшою частотою порівняно з групою доцетакселу

^† Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (631-638 пацієнтів) і доцетаксел (274-277 пацієнтів)

^‡ Ступені за NCI CTCAE v4.0

Інші патологічні зміни лабораторних показників, що спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^®: гіперглікемія (44 % усіх ступенів; 4,1 % ступенів 3-4), анемія (37 % усіх степенів; 3,8 % ступенів 3-4), гіпертригліцеридемія (36 % усіх ступенів; 1,8 % ступенів 3-4), лімфопенія (35 % усіх ступенів; 9 % ступенів 3-4), гіперальбумінемія (34 % усіх ступенів; 1,6 ступенів 3-4) і гіперхолестеринемія (20 % усіх ступенів; 0,7 % ступенів 3-4).

Плоскоклітинний рак голови та шиї

Для 192 пацієнтів з плоскоклітинним раком голови та шиї, які брали участь у Дослідженні KEYNOTE-012, середня тривалість застосування препарату Кітруда^® становила 3,3 місяця (діапазон: від 1 дня до 27,9 місяця). Пацієнти з аутоімунними захворюваннями або з медичними станами, що вимагають застосування імуносупресорів, не допускалися до участі у KEYNOTE-012. Середній вік пацієнтів становив 60 років (діапазон: від 20 до 84 років), 35 % – віком від 65 років і старше, 83 % – чоловіки, 77 % – представники європеоїдної раси, 15 % – монголоїдної раси, 5 % – афроамериканці. 61 % пацієнтів отримували 2 або більше видів лікування з приводу рецидиву чи метастазів, 95 % раніше отримували радіотерапію. Вихідний показник ECOG PS становив 0 (30 %) або 1 (70 %) і у 86 % – M1 стадія захворювання.

Препарат Кітруда^® відмінено 17 % пацієнтів з причини побічних реакцій. Серйозні побічні реакції спостерігались у 45 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®. Найчастішими побічними реакціями, що виникали як мінімум у 2 % пацієнтів, були: пневмонія, диспное, сплутаність свідомості, блювання, плевральний випіт і респіраторна недостатність. Частота побічних реакцій, включаючи серйозні побічні реакції, була аналогічною у групах дозування (10 мг/кг 1 раз на 2 тижні або 200 мг 1 раз на 3 тижні); це об’єднані дані. Найчастішими побічними реакціями (спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів) були втома, зниження апетиту і диспное. Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з плоскоклітинним раком голови та шиї, були, як правило, подібними до реакцій у пацієнтів з меланомою або НДРЛ. За винятком підвищеної частоти набряку обличчя (10 % усіх ступенів; 2,1 % ступінь 3-4) і появою гіпертиреозу або погіршення стану при гіпотиреозі.

Класична лімфома Ходжкіна

У 210 пацієнтів із класичною лімфомою Ходжкіна, які брали участь у Дослідженні KEYNOTE-087, середня тривалість застосування препарату Кітруда^® становила 8,4 місяці (діапазон: від 1 дня до 15,2 місяця). Препарат Кітруда^® відмінено 5 % пацієнтів з причини побічних реакцій і тимчасово припинено 26 % пацієнтів. У 15 % пацієнтів виникали побічні реакції, що вимагали застосування системних кортикостероїдів. Серйозні побічні реакції спостерігались у 16 % пацієнтів. Найчастішими серйозними побічними реакціями (≥ 1 %) були пневмонія, пневмоніт, пірексія, диспное, реакція «трансплантат проти хазяїна», герпес зостер. Двоє пацієнтів померли з причин, що не пов’язані з прогресуванням захворювання; один – з РТПХ після подальшої алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин, другий – від септичного шоку.

У таблиці 10 вказана частота побічних реакцій, що спостерігалися як мінімум у 10 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^®.

Таблиця 10. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів із класичною лімфомою Ходжкіна, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-087

* Ступені за NCI CTCAE v4.0

^† Включає втому, астенію

^‡ Включає кашель, продуктивний кашель

^§ Включає диспное, диспное при навантаженні, свистяче дихання

^¶ Включає біль у спині, міалгію, біль у кістках, скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, скелетно-м’язовий дискомфорт, біль у шиї

^# Включає діарею, гастроентерит, коліт, ентероколіт

^Þ Включає висип, макулопапульозний висип, медикаментозний висип, екзему, екзему астеатозну, дерматит, дерматит акнеформний, контактний дерматит, еритематозний висип, макулярний висип, папульозний висип, сверблячий висип, себорейний дерматит, псоріазоподібний дерматит

^β Включає периферичну невропатію, периферичну сенсорну невропатію, гіпестезію, парестезію, дизестезію, полінейропатію

Інші клінічно важливі побічні реакції, що виникали у менш ніж 10 % пацієнтів у KEYNOTE-087: реакції на проведення інфузії (9 %), гіпертиреоз (3 %), пневмоніт (3 %), увеїт та міозит (1 % для кожної реакції), мієліт та міокардит (0,5 % для кожної реакції).

Таблиця 11. Окремі лабораторні показники, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 15 % пацієнтів із класичною лімфомою Ходжкіна при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-087

* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (208-209 пацієнтів)

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

^‡ Включає підвищення рівнів АЛТ або АСТ

Гіпербілірубінемія спостерігалась у менш ніж 15 % пацієнтів, які брали участь у KEYNOTE-087 (10 % усіх ступенів, 2,4 % ступенів 3-4).

Первинна медіастинальна В-крупноклітинна лімфома

У KEYNOTE-170 за участю 53 пацієнтів із первинною медіастинальною В-крупноклітинною лімфомою, середня тривалість лікування препаратом Кітруда^® становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 22,8 місяця). Через появу побічних реакцій 8 % пацієнтів повністю припинили лікування препаратом Кітруда^®, а для 15 % пацієнтів таке лікування було тимчасово призупинено. Побічні реакції, які вимагали застосування кортикостероїдних засобів, виникали у 25 % пацієнтів. Серйозні побічні реакції з’явились у 26 % пацієнтів і включали аритмію (4 %), тампонаду серця (2 %), інфаркт міокарда (2 %), ексудативний перикардіальний випіт (2 %) і перикардит (2 %). Шість (11 %) пацієнтів померли протягом 30 днів після початку лікування.

У таблиці 12 наводяться побічні реакції, які виникали мінімум у 10 % пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^®. У таблиці 13 узагальнюється частота змін лабораторних показників, які виникали мінімум у 15 % пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^®.

Таблиця 12. Побічні реакції, які виникали у ≥ 10 % пацієнтів із первинною медіастинальною В-крупноклітинною лімфомою у KEYNOTE-170

* Ступені за NCI CTCAE v4.0

^† Включає артралгію, біль у спині, міалгію, біль у скелетно-м’язовій системі, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, біль у кістках, біль у шиї, некардіологічний біль у грудях

^‡ Включає назофарингіт, фарингіт, ринорею, риніт, синусит, інфекцію верхніх дихальних шляхів

^§ Включає втому, астенію

^¶ Включає алергічний кашель, кашель, продуктивний кашель

^# Включає діарею, гастроентерит

^Þ Включає біль у животі, біль у верхній частині живота

^β Включає фібриляцію передсердь, синусову тахікардію, суправентрикулярну тахікардію, тахікардію

Інші клінічно значущі побічні реакції, які виникали менше ніж у 10 % пацієнтів у KEYNOTE-170, включали гіпотиреоз (8 %), гіпертиреоз і перикардит (4 % для кожної реакції), а також тиреоїдит, перикардіальний випіт, пневмоніт, артрит і гостре ураження нирок (2 % для кожної реакції).

Таблиця 13. Зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 15 % пацієнтів із первинною медіастинальною В-крупноклітинною лімфомою при лікуванні препаратом Кітруда^® у KEYNOTE-170

* Частоту зміни кожного показника розраховували на підставі кількості пацієнтів, яким проводили відповідний лабораторний аналіз як на початку дослідження, так і принаймні один раз під час дослідження: група застосування препарату Кітруда^® (діапазон: від 44 до 48 пацієнтів)

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

^‡ Включає підвищення концентрації АСТ або АЛТ

Уротеліальна карцинома

Пацієнти з уротеліальною карциномою, яким не показаний цисплатин

Безпеку препарату Кітруда^® вивчали у Дослідженні KEYNOTE-052 (з однією групою) за участю 370 пацієнтів з місцево прогресуючою або метастатичною уротеліальною карциномою, яким не показана цисплатиновмісна хіміотерапія. Пацієнти з аутоімунним захворюванням або станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресорів, не допускалися до участі у дослідженні. Пацієнти отримували препарат Кітруда^® у дозі 200 мг 1 раз на 3 тижні до того часу, поки не розвивалась неприйнятна токсичність або прогресування захворювання (клінічно або радіографічно). Середня тривалість застосування препарату Кітруда^® становила 2,8 місяця (діапазон: від 1 дня до 15,8 місяця). Найчастішими побічними реакціями (як мінімум у 20 % пацієнтів) були: втома, скелетно-м’язовий біль, зниження апетиту, запор, висип і діарея. Препарат Кітруда^® відмінено 11 % пацієнтів з причини розвитку побічних реакцій. 18 пацієнтів (5 %) померли з причин, не пов’язаних з прогресуванням захворювання. У 5 пацієнтів (1,4 %), які отримували лікування препаратом Кітруда^®, розвинувся сепсис, що призвів до смерті, у 3 пацієнтів (0,8 %) розвинулась пневмонія, що призвела до смерті. Побічні реакції, що призвели до тимчасового припинення лікування препаратом Кітруда^®, виникли у 22 % пацієнтів; найчастішими (≥ 1 %) реакціями були: підвищення рівнів ферментів печінки, діарея, інфекція сечовивідних шляхів, гостре захворювання нирок, втома, біль у суглобах і пневмонія. Серйозні побічні реакції спостерігалися у 42 % пацієнтів. Найчастішими серйозними побічними реакціями (≥ 2 %) були: інфекція сечовивідних шляхів, гематурія, гостре захворювання нирок, пневмонія і уросепсис. Імуноопосередковані побічні реакції, що вимагали застосування системних глюкокортикоїдів, спостерігалися у 8 % пацієнтів; 8 % пацієнтів приймали гормональні препарати з причини імуноопосередкованих побічних реакцій; 5 % пацієнтів потребували як мінімум одну дозу ≥ 40 мг стероїдного препарату (пероральний преднізон або еквівалент).

У таблиці 14 вказано частоту побічних реакцій, що виникали як мінімум у 10 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^®.

Таблиця 14. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-052

* Ступені за NCI CTCAE v4.0

^† Включає діарею, коліт, ентероколіт, гастроентерит, часті позиви до дефекації

^‡ Включає абдомінальний біль, біль у тазовій порожнині, біль у боку, біль у нижній частині живота, біль у пухлині, біль у сечовому міхурі, біль у печінці, біль у надлобковій ділянці, дискомфорт у животі, біль у верхній частині живота

^§ Включає аутоімунний гепатит, гепатит, токсичний гепатит, ураження печінки, підвищення рівнів трансаміназ, гіпербілірубінемію, підвищення рівня білірубіну в плазмі крові, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня ферментів печінки, підвищення рівнів у функціональних пробах

^¶ Включає втому, астенію

^# Включає біль у спині, біль у кістках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, скелетно-м’язовий біль, міалгія, біль у шиї, біль у кінцівках, спінальний біль

^Þ Включає дерматит, бульозний дерматит, екзему, еритему, висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, сверблячий висип, пустулярний висип, реакцію шкіри, акнеформний дерматит, себорейний дерматит, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, генералізований висип

Уротеліальна карцинома, при якій раніше проводилося лікування

Безпеку препарату Кітруда^® вивчали у Дослідженні KEYNOTE-045 за участю пацієнтів з місцево прогресуючою або метастатичною уротеліальною карциномою, які отримували хіміотерапію з препаратом платини. KEYNOTE-045 було багатоцентровим, відкритим, рандомізованим (1:1), з активним контролем, що проводилося за участю 266 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у дозі 200 мг 1 раз на 3 тижні або хіміотерапію за вибором дослідника (n=255), що включала паклітаксел (n=84), доцетаксел (n=84) або вінфлунін (n=87). Пацієнти з аутоімунним захворюванням або станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресорів, не допускалися до участі у дослідженні. Середня тривалість експозиції становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 20 місяця) у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®, і 1,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 14 місяця) у пацієнтів, які отримували хіміотерапію.

Препарат Кітруда^® відмінено 8 % пацієнтів з причини розвитку побічних реакцій. Найчастішою побічною реакцією, що призводила до остаточної відміни препарату Кітруда^®, був пневмоніт (1,9 %). Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення застосування препарату Кітруда^®, спостерігалися у 20 % пацієнтів; найчастішими (≥ 1 %) побічними реакціями були: інфекція сечовивідних шляхів (1,5 %), діарея (1,5 %) і коліт (1,1 %). Найчастішими побічними реакціями (як мінімум у 20 % пацієнтів) були: втома, скелетно-м’язовий біль, свербіж, зниження апетиту, нудота і висип. Серйозні побічні реакції спостерігалися у 39 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®. Найчастішими серйозними побічними реакціями (≥ 2 %) у пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^® були: інфекція сечовивідних шляхів, пневмонія, анемія, пневмоніт.

У таблиці 15 вказано частоту побічних реакцій, що виникали як мінімум у 10 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^®.

У таблиці 16 вказано частоту змін лабораторних показників, що виникали як мінімум у 20 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда^®.

Таблиця 15. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^® у KEYNOTE-045

* Хіміотерапія: паклітаксел, доцетаксел, вінфлунін

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

^‡ Включає діарею, гастроентерит, коліт, ентероколіт

^§ Включає астенію, втому, втрату свідомості

^¶ Включає біль у спині, міалгію, біль у кістках, скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, скелетно-м’язовий дискомфорт, біль у шиї

^# Включає наявність крові у сечі, гематурію, хроматурію

^Þ Включає кашель, продуктивний кашель

^ß Включає диспное, диспное при навантаженні, свистяче дихання

^à Включає макулопапульозний висип, висип у генітальній ділянці, еритематозний висип, папульозний висип, пустулярний висип, еритему, медикаментозний висип, екзему, астеатозну екзему, контактний дерматит, акнеформний дерматит, дерматит, себорейний кератоз, ліхеноїдний кератоз

Таблиця 16. Зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з уротеліальною карциномою при застосуванні препарату Кітруда^® у KEYNOTE-045

* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда^® (240-248 пацієнтів) і хіміотерапія (238-24 пацієнтів); зниження рівня фосфатів: Кітруда^® n=232, хіміотерапія n=222

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

Рак шлунка

У 259 пацієнтів з раком шлунка, зареєстрованих у Дослідженні KEYNOTE-059, середня тривалість експозиції препарату Кітруда^® становила 2,1 місяця (діапазон: від 1 дня до 21,4 місяця). У дослідження не допускалися пацієнти з аутоімунними захворюваннями або з медичними станами, що вимагають застосування імуносупресорів, або з клінічними проявами асциту. Побічні реакції, що виникали у пацієнтів з раком шлунка, були аналогічними таким у пацієнтів з меланомою або НДРЛ.

Рак шийки матки

У 98 пацієнтів з раком шийки матки, яких включали до когорти Е у Дослідженні KEYNOTE-158, середня тривалість лікування препаратом Кітруда^® становила 2,9 місяця (діапазон: від 1 дня до 22,1 місяця). У це дослідження не включали пацієнтів із аутоімунним захворюванням або патологічним станом, який потребував проведення імуносупресивної терапії.

Через побічні реакції лікування препаратом Кітруда^® припинили 8 % пацієнтів. Серйозно побічні реакції виникали у 39 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда^®. Найчастішими повідомленими серйозними побічними реакціями були анемія (7 %), свищ (4,1 %), крововилив (4,1 %) та інфекції [за винятком інфекцій сечових шляхів] (4,1 %).

У таблиці 17 наведено побічні реакції, які виникали мінімум у 10 % пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^®.

Таблиця 17. Побічні реакції, які виникали у ≥ 10 % пацієнтів із раком шийки матки у

KEYNOTE-158

* Ступені за NCI CTCAE v4.0

^†Включає астенію, втому, сонливість, нездужання

^‡ Включає біль у грудях, біль пухлини, дизестезію, дизурію, біль у вусі, біль ясен, біль у паху, біль у лімфатичному вузлі, орофарингеальний біль, загальний біль, біль шкіри, біль у малому тазі, корінцевий біль, біль у місці стоми, зубний біль

^§ Включає периферичний набряк, периферичну набряклість

^¶ Включає артралгію, біль у спині, біль у скелетно-м’язовій системі, скелетно-м’язовий біль, міалгію, міозит, біль у шиї, некардіологічний біль у грудях, біль у кінцівках

^# Включає коліт, діарею, гастроентерит

^Þ Включає дискомфорт у животі, здуття живота, біль у животі, біль у нижній частині живота, біль у верхній частині живота

^ß Включає носову кровотечу, гематурію, кровохаркання, метрорагію, ректальну кровотечу, маткову кровотечу, вагінальну кровотечу

^à Включає бактеріальний пієлонефрит, гострий пієлонефрит, інфекцію сечовивідних шляхів, бактеріальну інфекцію сечовивідних шляхів, синьогнійну інфекцію сечовивідних шляхів, уросепсис

^è Включає целюліт, інфекцію, викликану Clostridium difficile, інфекцію, пов’язану із застосуванням пристрою, емпієму, бешихове запалення, інфекцію, викликану вірусом герпесу, інфікування новоутворення, інфекцію, грип, застій у нижньому відділі дихальних шляхів, інфекцію легенів, кандидоз порожнини рота, грибкову інфекцію порожнини рота, остеомієліт, синьогнійну інфекцію, інфекцію дихальних шляхів, абсцес зуба, інфекцію верхніх дихальних шляхів, абсцес матки, вульвовагінальний кандидоз

^ð Включає дерматит, медикаментозний висип, екзему, еритему, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, висип, генералізований висип, макулопапульозний висип

У таблиці 18 наведено зміни лабораторних показників, які виникали мінімум у 20 % пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^®.

Таблиця 18. Зміни лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів із раком шийки матки у KEYNOTE-158

* Частоту зміни кожного показника розраховували на підставі кількості пацієнтів, яким проводили відповідний лабораторний аналіз як на початку дослідження, так і принаймні один раз під час дослідження: група застосування препарату Кітруда^® (діапазон: від 76 до 79 пацієнтів)

^† Ступені за NCI CTCAE v4.0

Інші зміни лабораторних показників, які виникали у ≥ 10 % пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда^®, включали гіпофосфатемію (19 % усіх ступенів; 6 % ступенів 3-4), збільшення міжнародного нормалізованого відношення (19 % усіх ступенів; 0 % ступенів 3-4), гіперкальціємію (14 % усіх ступенів; 2,6 % ступенів 3-4), зниження кількості тромбоцитів (14 % усіх ступенів; 1,3 % ступенів 3-4), збільшення активованого часткового тромбопластинового часу (14 % усіх ступенів; 0 % ступенів 3-4), гіпоглікемію (13 % усіх ступенів; 1,3 % ступенів 3-4), зниження кількості лейкоцитів (13 % усіх ступенів; 2,6 % ступенів 3-4) і гіперкаліємію (13 % усіх ступенів; 1,3 % ступенів 3-4).

Гепатоцелюлярна карцинома

У 104 пацієнтів із гепатоцелюлярною карциномою, які отримували препарат Кітруда^® у Дослідженні KEYNOTE-224, середня тривалість лікування препаратом Кітруда^® становила 4,2 місяця (діапазон: від 1 дня до 1,5 років). Побічні реакції, що виникали у пацієнтів із гепатоцелюлярною карциномою, загалом не відрізнялися від побічних реакцій у пацієнтів з меланомою або НДРЛ, за винятком збільшення частоти асциту (8 % ступенів 3-4) та опосередкованого імунною системою гепатиту (2,9 %).

Змінами лабораторних параметрів (3-4-го ступеня), які виникли із більшою частотою, були підвищення концентрації АСТ (20 %), АЛТ (9 %) та гіпербілірубінемія (10 %).

Побічні реакції, які спостерігалися в клінічних дослідженнях або про які відомо з постмаркетингового досвіду

У клінічних дослідженнях або протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про такі побічні реакції: еозинофілія, імунна тромбоцитопенічна пурпура, гіпофізит, недостатність кори надниркових залоз, тиреоїдит, цукровий діабет, епілепсія, летаргія, синдром Гієна-Барре, міастенічний синдром, менінгіт (асептичний), відчуття сухості в очах, гіпертензія, сухість у роті, панкреатит, перфорація тонкого кишечнику, зміна кольору волосся, вузлова еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, артрит, синдром Вогта-Коянагі-Харада, тендосиновіїт, грипоподібне захворювання, озноб, підвищення рівня амілази.

Імуногенність

Як і при застосуванні всіх терапевтичних білків, існує потенціал імуногенності. Виявлення утворення антитіл дуже залежало від чутливості та специфічності аналізу. Додатково, на частоту позитивного результату щодо антитіл (включаючи нейтралізуючі антитіла) може впливати декілька факторів, включаючи метомендологію тесту, забір зразків, час забору зразків, препарати, що застосовуються одночасно, і основне захворювання. Із цих причин може бути дезінформативним порівняння рівнів антитіл до препарату Кітруда^® з рівнем антитіл до інших препаратів.

Пембролізумаб у мінімальних концентраціях впливає на результати електрохемілюмінесцентного імуноаналізу; тому аналіз виконувався у пацієнтів з концентрацією пембролізумабу нижче рівня переносимості у тесті на антитіла до препарату. У клінічних дослідженнях у 27 (2,1 %) із 1289 пацієнтів, які отримували пембролізумаб у дозі 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні, 200 мг 1 раз на 3 тижні або 10 мг/кг 1 раз на 2-3 тижні, був позитивним тест на антитіла до пембролізумабу, що виникли внаслідок лікування; з них 6 (0,5 %) пацієнтів мали нейтралізуючі антитіла проти пембролізумабу. Не спостерігалося зміни фармакокінетики або підвищення частоти реакцій при проведенні інфузії у разі розвитку зв’язуючих антитіл до пембролізумабу.

Звітність щодо побічних реакцій

Звітність щодо передбачуваних побічних реакцій після затвердження лікарського засобу важлива. Це дає змогу продовжити моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які передбачувані побічні реакції через національну систему звітності.

Несумісність.

Оскільки дослідження сумісності з іншими препаратами не проводилися, препарат Кітруда^® не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком вказаних у розділі «Спосіб застосування та дози».

Термін придатності.

Невідкритий флакон

2 роки.

Після приготування розчину для інфузій

З мікробіологічної точки зору, розведений препарат слід використати негайно та одноразово. Розведений розчин не можна заморожувати. Якщо розчин не використаний негайно, хімічна та фізична стабільність при використанні препарату Кітруда^® була продемонстрована протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 º C. Таке 24 годинне утримання може включати до 6 годин зберігання при кімнатній температурі (не вище 25 ° C). При зберіганні у холодильнику перед застосуванням флакони і/або мішки для внутрішньовенних інфузій слід витримати до досягнення препаратом кімнатної температури.

Не використовувати препарат після дати, вказаної на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати в холодильнику при температурі від 2 до 8 ° C. Не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці, в захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 4 мл концентрату для розчину для інфузій у флаконі об’ємом 10 мл із безбарвного скла типу І, що містить 100 мг пембролізумабу.

По 1 флакону з препаратом в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Шерінг-Плау Лабо Н.В., Бельгія/

Schering-Plough Labo NV, Belgium.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Індустрієпарк 30, Хейст-оп-ден-Берг, 2220, Бельгія/

Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, 2220, Belgium.