КАПЕЦИТАБІН-ВІСТА ТАБ В/О 150МГ №60

для медичного застосування лікарського засобу

Капецитабін-Тева

(Capecitabine-Teva)

Склад:

діюча речовина: капецитабін;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 150 мг або 500 мг капецитабіну;

допоміжні речовини:

ядро: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;

оболонка: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол (ПЕГ 400), заліза оксид жовтий

(Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 150 мг: овальні двоопуклі, світло-персикові таблетки з написом «С» з одного боку та «150» з іншого боку;

таблетки по 500 мг: овальні двоопуклі, світло-персикові таблетки з написом «С» з одного боку та «500» з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01B С06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Капецитабін – нецитотоксичне похідне фторпіримідину карбамату, пероральний попередник цитотоксичної сполуки – 5-фторурацилу (5-ФУ). Капецитабін активують декілька ферментних етапів. Фінальне перетворення до 5-ФУ відбувається під дією тимідинфосфорилази у тканині пухлини, а також у здорових тканинах організму, проте, як правило, на низькому рівні. На моделях ракових ксенотрансплантатів людини капецитабін продемонстрував синергічний ефект у комбінації з доцетакселом, що може бути пов’язано з підвищенням активності тимідинфосфорилази доцетакселом.

Докази свідчать, що метаболізм 5-ФУ анаболічним шляхом блокує реакцію метилювання дезоксиуридилової кислоти до тимідилової кислоти, таким чином перешкоджаючи синтезу дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Вбудовування 5-ФУ також пригнічує синтез РНК та протеїнів. Оскільки ДНК та РНК необхідні для ділення та росту клітин, 5-ФУ може спричиняти дефіцит тимідину, що сприяє незбалансованому росту та загибелі клітин. Впливи на ДНК та РНК більш виражені у клітинах з більш інтенсивною проліферацією і з вищим рівнем метаболізму 5-ФУ.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика капецитабіну була визначена в діапазоні доз 502-3514 мг/м²/добу. Параметри капецитабіну, 5'-дезокси-5-фторцитидину (5'-ДФЦТ) та 5'-дезокси-5-фторуридину (5'-ДФУР) на день 1 і 14 були подібними. На день 14, AUC 5-ФУ була на 30-35% вища. Зниження дози капецитабіну призводило до зниження експозиції 5-ФУ більше ніж пропорційно дозі, внаслідок нелінійної фармакокінетики активного метаболіту.

Всмоктування

Після перорального прийому капецитабін швидко та повністю всмоктується, після чого проходить його біотрансформація в метаболіти 5'-ДФЦТ і 5'-ДФУР. Прийом їжі зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, проте не має значного впливу на величину площі під кривою «концентрація-час» (AUC) 5'-ДФУР і наступного метаболіту 5-ФУ. При призначенні препарату після прийому їжі у дозі 1250 мг/м² на 14-й день максимальні концентрації С_mах капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становили відповідно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 і 5,46 мкг/мл. Час досягнення максимальної концентрації Т_mах дорівнює 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 і 3,34 год, a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 і 36,3 мкг × год/мл відповідно.

Розподіл

Дослідження плазми людини in vitro продемонстрували, що для капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР і 5-ФУ зв’язок з білками (головним чином, з альбуміном) становить відповідно 54%, 10%, 62% і 10%.

Метаболізм

Метаболізується у печінці під дією карбоксилестерази до метаболіту 5'-ДФЦТ, який потім трансформується в 5'-ДФУР під дією цитидиндезамінази, що знаходиться переважно у печінці та пухлинних тканинах. Подальша каталітична активація 5'-ДФУР відбувається за рахунок тимідинфосфорилази. Ферменти, залучені у каталітичну активацію, знаходяться як у пухлинних тканинах, так і в нормальних тканинах, але зазвичай на нижчому рівні. Подальша ферментна біотрансформація капецитабіну до 5-ФУ призводить до вищих концентрацій у пухлинних тканинах. У випадку колоректальних пухлин значна частина 5-ФУ локалізується в стромальних клітинах пухлини. Після перорального застосування капецитабіну пацієнтами з колоректальним раком відношення концентрації 5-ФУ у колоректальних пухлинах до концентрації у прилеглих тканинах становило 3,2 (діапазон від 0,9 до 8,0). Відношення концентрації 5-ФУ у пухлині до концентрації у плазмі крові становило 21,4 (діапазон від 3,9 до 59,9, N=8), тоді як відношення концентрації у здорових тканинах до концентрації у плазмі крові становило 8,9 (діапазон від 3,0 до 25,8, N=8). При вимірюванні, активність тимідинфосфорилази була у 4 рази вища у первинній колоректальній пухлині порівняно з прилеглими нормальними тканинами. За даними імуногістохімічних досліджень більша частина тимідинфосфорилази локалізується у стромальних клітинах пухлини.

Потім 5-ФУ катаболізується дигідропіримідиндегідрогеназою (ДПД) з утворенням менш токсичного дигідро-5-фторурацилу (ФУН₂). Дигідропіримідиназа розщеплює піримідинове кільце з утворенням 5-фторуреїдопропіонової кислоти (ФУПК). Кінцевою реакцією є розщеплення β-уреїдопропіоназою ФУПК до α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ), що виявляється в сечі. Активність дигідропіримідиндегідрогенази обмежує швидкість реакції. Дефіцит ДПД може призвести до зростання токсичності капецитабіну.

Виведення

Період напіввиведення (Т_1/2) капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становить відповідно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 і 3,23 години. Капецитабін та метаболіти капецитабіну в основному виводяться із сечею. Екскреція із сечею – 95,5%, з калом – 2,6%. Основним метаболітом у сечі є ФБАЛ, який становить 57% від прийнятої дози. Приблизно 3% прийнятої дози виводиться із сечею у незміненому стані.

Комбінована терапія

Не було виявлено впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та паклітакселу (C_max та AUC) та впливу доцетакселу та паклітакселу на фармакокінетику капецитабіну та 5'-ДФУР.

Фармакокінетика в особливих клінічних групах

Стать, наявність чи відсутність метастазів у печінку до початку лікування, індекс загального стану пацієнта за Карновськи, концентрація загального білірубіну, сироваткового альбуміну, активність АЛТ і ACT не мали достовірного впливу на фармакокінетику 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ.

Хворі з метастатичним ураженням печінки. Повідомлялося, що у хворих із легким і помірним ступенем порушення функції печінки, обумовленим метастазами, біодоступність капецитабіну та експозиція 5-ФУ можуть підвищуватися порівняно з такими у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Дані з фармакокінетики у хворих з тяжким порушенням функції печінки відсутні.

Хворі з порушенням функції нирок. При різному ступені (від легкого до тяжкого) ниркової недостатності в онкохворих фармакокінетика незміненого препарату і 5-ФУ не залежить від кліренсу креатиніну (КК). КК впливає на величину AUC 5'-ДФУР (збільшення AUC на 35% при зниженні КК на 50%) і ФБАЛ (збільшення AUC на 114% при зниженні КК на 50%). ФБАЛ – метаболіт, що не має антипроліферативної активності.

Літній вік. Повідомлялося, що вік не впливає на фармакокінетику 5'-ДФУР і 5-ФУ. AUC ФБАЛ збільшується з віком (збільшення віку на 20% супроводжувалося збільшенням AUC ФБАЛ на 15%), що, імовірно, зумовлено зміною функції нирок.

Етнічні фактори. Після перорального застосування 825 мг/м² капецитабіну двічі на добу протягом 14 днів у пацієнтів японської національності (N=18) C_max капецитабіну була нижчою на 36%, а AUC – на 24% порівняно з відповідними показниками у пацієнтів європеоїдної раси (N=22). Пацієнти японської національності також мали на 25% нижчу C_max і на 34% нижчу AUC ФБАЛ порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Клінічна значимість цієї різниці невідома. Не спостерігається суттєвої різниці в експозиції інших метаболітів (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР і 5-ФУ).

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак ободової кишки, колоректальний рак:

– рак ободової кишки, в ад’ювантній терапії після хірургічного лікування раку ІІІ стадії (стадія С за Дьюком);

– метастатичний колоректальний рак.

Рак шлунка:

– препарат для першої лінії лікування розповсюдженого раку шлунка, у комбінації з препаратами на основі платини.

Рак молочної залози:

– місцевий розповсюджений чи метастатичний рак молочної залози, у поєднанні з доцетакселом після неефективної хіміотерапії, що включає препарати антрациклінового ряду;

– місцевий розповсюджений чи метастатичний рак молочної залози, як монотерапія після неефективної хіміотерапії, що включає таксани і препарати антрациклінового ряду, або при наявності протипоказання до терапії антрациклінами.

Протипоказання.

· Тяжкі, у тому числі неочікувані реакції на лікування фторпіримідином в анамнезі.

· Гіперчутливість до капецитабіну або до будь-якого компонента препарату, або фторурацилу.

· Відома повна відсутність активності дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) (див. розділ «Особливості застосування»).

· Вагітність та годування груддю.

· Тяжка лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

· Тяжкі порушення функції печінки.

· Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

· Нещодавнє або одночасне застосування бривудину (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Особливості застосування»).

· Протипоказання для застосування будь-якого лікарського засобу, який застосовують в комбінації.

Особливі заходи безпеки.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності. Надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії були виконані лише у дорослих пацієнтів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Антикоагулянти кумаринового ряду. Капецитабін посилює ефекти непрямих антикоагулянтів (варфарин і фенпрокумон), що може призвести до порушення показників згортання і виникнення кровотеч через декілька днів або місяців від початку терапії капецитабіном, а в окремих випадках – протягом одного місяця після закінчення лікування капецитабіном. Повідомлялося про збільшення AUC варфарину і MHС після одноразового введення капецитабіну та S-варфарину в дозі 20 мг. Оскільки метаболізм R-варфарину не порушувався, вказане свідчить, що капецитабін пригнічує ізофермент 2С9 та не впливає на ізоферменти 1А2 та 3А4. У хворих, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти – похідні кумарину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (МНС чи протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянту.

Субстрати цитохрому Р450 2С9. Дослідження щодо взаємодії капецитабіну та інших препаратів, що метаболізуються ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450, за винятком варфарину, не проводились. Необхідно з обережністю призначати капецитабін із цими препаратами (наприклад фенітоїном).

Фенітоїн. При одночасному застосуванні капецитабіну та фенітоїну повідомлялося про окремі випадки підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові, що супроводжувалися виникненням симптомів інтоксикації фенітоїном. У хворих, які приймають капецитабін одночасно з фенітоїном, рекомендується регулярно контролювати концентрацію фенітоїну у плазмі.

Фолінова кислота/фолієва кислота. Фолінова кислота суттєво не впливає на фармакокінетику капецитабіну та його метаболітів. Однак фолінова кислота впливає на фармакодинаміку капецитабіну, що може призвести до збільшення токсичності капецитабіну: максимальна переносима доза капецитабіну в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м² на добу, а при комбінованому застосуванні з фоліновою кислотою (30 мг перорально двічі на день) – лише 2000 мг/м² на добу. Підвищена токсичність можлива при переході з 5-FU/LV на схему лікування капецитабіном. Це також може спостерігатися при застосуванні фолієвої кислоти з метою усунення дефіциту фолієвої кислоти через схожість між фоліновою та фолієвою кислотами.

Бривудин. У публікаціях описано клінічно значущу взаємодію між бривудином і фторпіримідинами (наприклад, капецитабіном, 5-фторурацилом, тегафуром) в результаті пригнічення дигідропіримідиндегідрогенази бривудином. Така взаємодія потенційно може призвести до летального посилення токсичності фторпіримідинів. Тому капецитабін не можна одночасно застосовувати із соривудином або його структурними аналогами на зразок бривудину (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»). Період між закінченням застосування бривудину і початком застосування капецитабіну має становити щонайменше 4 тижні. Застосовувати бривудин можна через 24 години після застосування останньої дози капецитабіну.

Антациди. Вивчався вплив антацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, на фармакокінетику капецитабіну. Антациди, що містять алюмінію та магнію гідроксид, незначно підвищують концентрації капецитабіну і одного метаболіту (5'-ДФЦТ) в плазмі; на три основних метаболіти (5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ) капецитабіну вони не впливають.

Алопуринол. Спостерігалася взаємодія між алопуринолом та 5-фторурацилом з можливим зниженням ефективності 5-фторурацилу. У зв’язку з цим слід уникати одночасного застосування капецитабіну та алопуринолу.

Інтерферон альфа. Максимальна переносима доза капецитабіну становить 2000 мг/м² на добу при комбінованому застосуванні з інтерфероном альфа-2а (3 млн МО/м² на добу) порівняно з 3000 мг/м² на добу при застосуванні капецитабіну в режимі монотерапії.

Променева терапія. Максимальна переносима доза капецитабіну в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м² на добу, при комбінованому застосуванні з променевою терапією раку прямої кишки – 2000 мг/м² на добу при безперервному курсі променевої терапії чи щоденному 6-тижневому курсі променевої терапії у період з понеділка по п’ятницю.

Оксаліплатин. При комбінованому застосуванні капецитабіну і оксаліплатину з чи без бевацизумабу не відзначено клінічно значимої різниці в експозиції капецитабіну чи його метаболітів, вільної платини і сумарної платини.

Бевацизумаб. Не відзначено клінічно значущої дії бевацизумабу на фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів присутності за наявності оксаліплатину.

Взаємодія лікарський засіб – їжа

Рекомендується приймати капецитабін з їжею. Прийом капецитабіну з їжею призводить до сповільнення швидкості всмоктування капецитабіну.

Особливості застосування.

Токсична дія, що залежить від дози. Токсична дія, що залежить від дози, виражається у діареї, болю у животі, нудоті, стоматиті, долонно-підошовному синдромі (долонно-підошовні шкірні реакції, долонно-підошовна еритродизестезія). Більшість побічних ефектів оборотні і не потребують повної відміни препарату, хоча може виникнути необхідність в корекції дози або тимчасовій відміні препарату.

Діарея. Хворих з тяжкою діареєю слід ретельно спостерігати, проводячи їм регідратацію і відновлення втрати електролітів при дегідратації. Можуть бути призначені стандартні протидіарейні препарати (наприклад лоперамід). Діарея ІІ ступеня за критеріями Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТС, версія 2) визначається як збільшення кількості дефекацій до 4-6 разів на добу чи дефекації вночі; діарея ІІІ ступеня – як збільшення кількості дефекацій до 7-9 разів на добу чи нетримання калу і мальабсорбція. Діарея IV ступеня визначається як збільшення кількості дефекацій ≥10/добу або масивна діарея з домішками крові, або необхідність призначення парентеральних вливань. При необхідності дозу препарату слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дегідратація. Необхідно попереджувати розвиток дегідратації та здійснювати корекцію дегідратації у разі її виникнення. Дегідратація може швидко розвинутись у хворих з анорексією, астенією, нудотою, блюванням чи діареєю. Дегідратація може спричинити гостру ниркову недостатність, особливо у пацієнтів з вже існуючим порушенням функції нирок або коли капецитабін застосовується одночасно з лікарськими засобами з відомою нефротоксичною дією. Гостра ниркова недостатність у результаті дегідратації може бути потенційно летальною. При появі дегідратації ІІ ступеня (або вище) лікування капецитабіном необхідно негайно припинити та провести корекцію дегідратації. Відновлення лікування можливе при адекватній корекції дегідратації та корекції/контролі причин преципітації (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Корекція дози у разі виникнення преципітуючих побічних явищ проводиться у разі необхідності.

Долонно-підошовний синдром (синоніми – долонно-підошовні шкірні реакції або долонно-підошовна еритродизестезія, або периферична еритема, спричинена хіміотерапією). Долонно-підошовний синдром І ступеня не порушує щоденної активності хворого і проявляється онімінням, парестезіями, дизестезіями, поколюванням, безболісним набряком або почервонінням долонь і/або підошов і/або дискомфортом.

Долонно-підошовний синдром ІІ ступеня проявляється болісним почервонінням і набряками кисті рук і/або підошов; викликаний цими проявами дискомфорт порушує щоденну активність хворого.

Долонно-підошовний синдром ІІІ ступеня визначається як волога десквамація, утворення виразок, поява пухирів і гострий біль долонь і/або підошов, і/або тяжкий дискомфорт, що не дає можливості пацієнтам працювати або виконувати повсякденні дії. Персистуючий або тяжкий долонно-підошовний синдром (ступеня II або вище) може зрештою призвести до втрати відбитків пальців, що може вплинути на ідентифікацію пацієнта. У разі появи долонно-підошовного синдрому ІІ або ІІІ ступеня прийом капецитабіну слід припинити до зникнення симптомів або їх зменшення до І ступеня; при наступній появі синдрому ІІІ ступеня дозу капецитабіну потрібно зменшити. Хворим, які одночасно отримують капецитабін і цисплатин, не рекомендується застосування вітаміну B₆ (піридоксин) з метою симптоматичного чи вторинного профілактичного лікування долонно-підошовного синдрому, оскільки опубліковані дані свідчать, що це може призвести до зниження ефективності цисплатину. Існує ряд доказів, що декспантенол ефективний для профілактики долонно-підошовного синдрому у пацієнтів, які отримували капецитабін.

Кардіотоксичність. Спектр проявів кардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такому при застосуванні інших фторпіримідинів і включає інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, кардіогенний шок, раптову смерть, зупинку серця, серцеву недостатність і зміни ЕКГ (включаючи дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT). Ці побічні ефекти частіше спостерігаються у пацієнтів з ішемічною хворобою серця. При застосуванні капецитабіну повідомляється про випадки серцевих аритмій (включаючи фібриляцію шлуночків, піруетну шлуночкову тахікардію, брадикардію), стенокардії, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, кардіоміопатії. При призначенні капецитабіну пацієнтам із клінічно значущим захворюванням серця, аритміями і стенокардією необхідно виявляти обережність.

Гіпо- чи гіперкальціємія. Під час лікування капецитабіном повідомлялося про гіпо- чи гіперкальціємію.

Захворювання центральної чи периферичної нервової системи. При призначенні капецитабіну пацієнтам із захворюванням центральної чи периферичної нервової системи, наприклад метастазами в головний мозок чи нейропатією, необхідно виявляти обережність.

Цукровий діабет або порушення рівня електролітів. При призначенні капецитабіну пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням рівня електролітів необхідно виявляти обережність, оскільки застосування капецитабіну може призводити до погіршання їх перебігу.

Антикоагулянти – похідні кумарину. У дослідженні взаємодії з одноразовим застосуванням варфарину спостерігалося суттєве збільшення середньої величини площі під кривою «концентрація-час» (AUC) S-варфарину (на 57%), що свідчить про наявність взаємодії, вірогідно, в результаті пригнічення капецитабіном цитохрому Р450 2С9 ізоферменту. У хворих, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти – похідні кумарину, необхідно проводити ретельний моніторинг показників згортання крові (міжнародне нормалізоване співвідношення чи протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянту.

Порушення функції печінки. У зв’язку з відсутністю даних з безпеки та ефективності у хворих з порушенням функції печінки застосування капецитабіну необхідно ретельно моніторувати у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості, незалежно від наявності чи відсутності метастазів у печінку. Якщо в результаті лікування капецитабіном спостерігається гіпербілірубінемія, що перевищує верхню межу норми більш ніж у 3 рази, або підвищується активність печінкових амінотрансфераз (АЛТ, ACT) більше ніж у 2,5 раза порівняно з верхньою межею норми, застосування капецитабіну слід припинити. Лікування капецитабіном як монотерапію можна відновити при зниженні рівня білірубіну і активності печінкових трансаміназ нижче за вказані межі.

Порушення функції нирок. Частота виникнення побічних реакцій ІІІ та ІV ступеня у хворих з порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну – 30-50 мл/хв) підвищена порівняно з такою в загальній групі пацієнтів.

Дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД). Іноді внаслідок дефіциту активності ДПД спостерігалася неочікувана тяжка токсичність (наприклад стоматит, діарея, нейтропенія та нейротоксичність), пов’язана з 5-фторурацилом (5-ФУ).

У пацієнтів з низькою активністю ДПД або відсутністю активності ДПД, ферменту, який бере участь у розщепленні фторурацилу, існує підвищений ризик виникнення тяжких, небезпечних для життя або летальних побічних реакцій, спричинених фторурацилом. Хоча дефіцит ДПД неможливо встановити точно, відомо, що у пацієнтів з певними гомозиготними або деякими комбінованими гетерозиготними мутаціями в генетичному локусі DPYD (наприклад, варіанти DPYD*2A, c.1679T> G, c.2846A> T та c.1236G> A/HapB3), які можуть спричинити повну або практично повну відсутність ферментної активності ДПД (за визначенням лабораторних аналізів), спостерігається найвищий ризик небезпечної для життя або летальної токсичності, і таких пацієнтів не слід лікувати капецитабіном (див. розділ «Протипоказання»). Для пацієнтів з повною відсутністю активності ДПД немає дози з доведеною безпекою.

Пацієнти з певними гетерозиготними варіантами DPYD (включаючи варіанти DPYD*2A, c.1679T> G, c.2846A> T і c.1236G> A/HapB3) мають підвищений ризик тяжкої токсичності при лікуванні капецитабіном.

Частота гетерозиготного генотипу DPYD*2A в гені DPYD у пацієнтів європеоїдної раси становить близько 1%, 1,1% для c.2846A> T, 2,6-6,3% для варіантів c.1236G> A/HapB3 і від 0,07 до 0,1% для c.1679T> G. Рекомендується проведення генотипування цих алелей з метою визначення пацієнтів з підвищеним ризиком тяжкої токсичності. Дані про частоту цих варіантів DPYD в інших популяціях, ніж представники європеоїдної раси, обмежені. Не можна виключити, що інші рідкісні варіанти також можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком розвитку тяжкої токсичності.

Пацієнтів з частковим дефіцитом ДПД (зокрема з гетерозиготними мутаціями гена DPYD) і якщо вважають, що користь застосування капецитабіну переважає ризики (враховуючи доцільність призначення альтернативних режимів хіміотерапії не на основі фторпіримідину), слід лікувати з надзвичайною обережністю та проводити частий моніторинг із корекцією дози залежно від токсичності. Для таких пацієнтів слід розглянути можливість зниження початкової дози з метою запобігання серйозної токсичності. Існує недостатньо даних, щоб рекомендувати певну дозу пацієнтам з частковою активністю ДПД за результатами проведення специфічного тесту. Повідомляли, що варіанти DPYD*2A, c.1679T> G призведуть до більшого зниження ферментативної активності, ніж інші варіанти з більш високим ризиком виникнення небажаних ефектів. Наслідки зменшення дози для ефективності в даний час невизначені. Тому при відсутності серйозної токсичності дозу можна збільшити при встановленні ретельного спостереження за станом пацієнта. У пацієнтів з негативним результатом тестування на вищезазначені алелі все-таки може бути наявний ризик розвитку тяжких небажаних явищ.

У пацієнтів з нерозпізнаним дефіцитом ДПД, яких лікували капецитабіном, так само, як у пацієнтів з негативними результатами тесту на наявність специфічних мутацій гена DPYD, можуть спостерігатися прояви загрозливої для життя токсичності, подібні до гострого передозування (див. розділ «Передозування»). У разі гострої токсичності ІІ-IV ступеня лікування слід негайно відмінити до вирішення ситуації, що виникла. Слід розглянути питання про остаточну відміну лікування, базуючись на клінічній оцінці виникнення, тривалості та тяжкості спостережуваної токсичності.

Офтальмологічні ускладнення. Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо офтальмологічних ускладнень, таких як кератит або порушення з боку рогової оболонки, особливо при наявності порушень з боку органів зору в анамнезі. При клінічній необхідності слід розпочати лікування порушень зору.

Тяжкі шкірні реакції. Лікування капецитабіном може спричинити тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Слід остаточно припинити застосування капецитабіну пацієнтам, у яких розвинулися тяжкі шкірні реакції протягом застосування препарату.

Взаємодія з бривудином. Бривудин не можна застосовувати одночасно з капецитабіном. Повідомляли про летальні випадки внаслідок взаємодії цих лікарських засобів. Період між закінченням застосування бривудину і початком застосування капецитабіну має становити щонайменше 4 тижні. Застосовувати бривудин можна через 24 години після застосування останньої дози капецитабіну (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі випадкового введення бривудину пацієнтам, які отримують лікування капецитабіном, необхідно вжити ефективних заходів для зниження токсичності капецитабіну. Рекомендується негайна госпіталізація. Потрібно вжити всіх необхідних заходів для запобігання системних інфекцій та зневоднення.

Оскільки препарат як допоміжну речовину містить лактозу, пацієнтам із вродженою непереносимістю фруктози, галактози, галактоземією, дефіцитом лактази Лаппа, порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід застосовувати препарат Капецитабін‑Тева.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок

Жінкам репродуктивного віку слід порадити запобігати вагітності протягом лікування капецитабіном. При настанні вагітності протягом лікування слід роз’яснити пацієнтці потенційний негативний вплив на плід. Слід застосовувати ефективні методи контрацепції протягом лікування.

Вагітність

Застосування капецитабіну вагітним не вивчалося, однак можна припустити, що застосування капецитабіну може бути шкідливим для плода при застосуванні вагітним. У дослідженнях репродуктивної токсичності у тварин капецитабін спричиняв ембріолетальність та тератогенність, які є очікуваними ефектами похідних фторпіримідину. У період вагітності протипоказано застосовувати капецитабін.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає капецитабін у грудне молоко людини. У грудному молоці лактуючих мишей були виявлені значні кількості капецитабіну та його метаболітів. Тому при лікуванні капецитабіном протипоказано немовлят годувати груддю.

Фертильність

Відсутні дані про вплив капецитабіну на фертильність. У базові дослідження застосування капецитабіну були включені тільки ті жінки репродуктивного віку та чоловіки, які погоджувалися застосовувати прийнятні методи контролю народжуваності для запобігання вагітності протягом дослідження та відповідний термін потому. У дослідженнях на тваринах спостерігався вплив на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Капецитабін може спричинити запаморочення, слабкість і нудоту.

Спосіб застосування та дози.

Капецитабін може призначати лише кваліфікований лікар, який має досвід застосування антинеопластичних лікарських засобів. Для всіх пацієнтів рекомендований ретельний моніторинг протягом першого циклу лікування.

Лікування слід відмінити при прогресуванні захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Препарат приймають перорально, не пізніше ніж через 30 хвилин після вживання їжі, запиваючи водою.

Монотерапія

Рак ободової кишки, колоректальний рак та рак молочної залози: рекомендована початкова добова доза капецитабіну як ад’ювантної терапії становить 2500 мг/м² поверхні тіла і застосовується у вигляді тритижневих циклів: приймати щодня протягом 2 тижнів, після чого роблять тижневу перерву. Сумарну добову дозу капецитабіну розподіляють на два прийоми (по 1250 мг/м² поверхні тіла зранку і ввечері). Рекомендована загальна тривалість ад’ювантної терапії пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців.

Комбінована терапія

Рак молочної залози: у комбінації з доцетакселом рекомендована початкова доза для лікування метастатичного раку молочної залози становить по 1250 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою (у поєднанні з доцетакселом 75 мг/м² 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії). Премедикація пероральними кортикостероїдами, такими як дексаметазон, проводиться перед введенням доцетакселу відповідно до інструкції для застосування доцетакселу пацієнтам, які отримують комбінацію капецитабін плюс доцетаксел.

Рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка: у режимі комбінованого лікування початкову дозу капецитабіну необхідно зменшити до 800-1000 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою чи до 625 мг/м² 2 рази на добу при безперервному застосуванні. При комбінації з іринотеканом (200 мг/м² в день 1) рекомендована початкова доза становить 800 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою. Включення бевацизумабу у схему комбінованого лікування не впливає на початкову дозу капецитабіну.

Протиблювотні засоби та премедикацію для забезпечення адекватної гідратації призначають пацієнтам, які отримують капецитабін у комбінації з цисплатином чи оксаліплатином, перед введенням цисплатину відповідно до інструкції для застосування цисплатину та оксаліплатину. Загальна рекомендована тривалість ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців.

Дозу капецитабіну розраховують за площею поверхні тіла. У таблицях 1, 2 наведено розрахунки стандартної та зниженої дози (див. «Корекція дози у процесі лікування») для початкової дози капецитабіну 1250 мг/м² чи 1000 мг/м².

Таблиця 1

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози капецитабіну 1250 мг/м²

залежно від площі поверхні тіла

Таблиця 2

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози капецитабіну 1000 мг/м²

залежно від площі поверхні тіла

Корекція дози у процесі лікування

Загальні рекомендації

Явища токсичності при лікуванні капецитабіном можна усунути симптоматичною терапією і/або зміною дози капецитабіну (перервавши лікування чи зменшивши дозу препарату). Якщо дозу довелося зменшити, надалі її не збільшують.

При явищах токсичності, які, на думку лікаря, малоймовірно стануть серйозними чи будуть загрожувати життю, таких як алопеція, зміна смакових відчуттів, зміни нігтів, застосування препарату можна продовжувати в тій самій дозі, не перериваючи лікування та не зменшуючи дозу препарату.

Пацієнтів, які отримують лікування капецитабіном, необхідно попередити, що лікування потрібно припинити у разі розвитку помірних або тяжких токсичних реакцій. Якщо через токсичні явища було пропущено кілька прийомів капецитабіну, то пропущені дози не потрібно застосовувати додатково.

Гематологічна токсичність

Хворим із вихідним рівнем нейтрофілів <1,5×10⁹/л і/або тромбоцитів <100×10⁹/л не можна призначати капецитабін. Терапію слід призупинити, якщо під час незапланованого лабораторного дослідження виявлено зниження рівня нейтрофілів <1,0×10⁹/л або тромбоцитів <75×10⁹/л.

Нижче наведено рекомендації щодо зміни дози у разі токсичних явищ відповідно до критеріїв ознак токсичності, що часто зустрічаються у клініці. Критерії розроблено Національним онкологічним інститутом Канади (NCIC СТС, версія 1).

Таблиця 3

Схема зниження дози капецитабіну (3-тижневий цикл або безперервне лікування)

Зміна дози у разі виникнення явищ токсичності при застосуванні капецитабіну протягом 3-тижневого циклу у комбінації з іншими лікарськими засобами

Зміну дози при виникненні явищ токсичності при застосуванні капецитабіну протягом 3-тижневого циклу у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів.

На початку курсу лікування при необхідності відстрочення терапії капецитабіном чи іншим лікарським засобом слід відстрочити також призначення інших препаратів до періоду можливості призначення всіх компонентів схеми.

При виникненні токсичних явищ під час лікування, які, на думку лікаря, не пов’язані із застосуванням капецитабіну, терапію капецитабіном необхідно продовжувати та провести корекцію дози інших лікарських засобів-компонентів схеми відповідно до інструкцій для медичного застосування.

У разі необхідності відміни інших лікарських засобів-компонентів схеми, лікування капецитабіном можна продовжити при досягненні необхідних умов для повторного призначення капецитабіну.

Указані рекомендації стосуються всіх показань для застосування та всіх груп пацієнтів.

Зміна дози у разі виникнення явищ токсичності при безперервному режимі застосування капецитабіну у комбінації з іншими лікарськими засобами

Зміну дози при виникненні явищ токсичності при безперервному режимі застосування капецитабіну у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів.

Корекція дози в особливих випадках

Хворі з порушеннями функції печінки

Даних з безпеки та ефективності застосування препарату пацієнтам з порушенням функції печінки недостатньо для надання рекомендацій з корекції дози. Немає інформації про порушення функції печінки внаслідок цирозу або гепатиту.

Хворі з порушеннями функції нирок

Капецитабін протипоказаний хворим з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв за Кокрофтом-Голтом на початковому рівні). Частота виникнення побічних реакцій ІІІ або ІV ступеня у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв на початковому рівні) підвищується порівняно з таким у загальній популяції. Для хворих з вихідною помірною нирковою недостатністю рекомендовано зменшити початкову дозу до 75% від стандартної (1250 мг/м²). Для хворих з вихідною помірною нирковою недостатністю зниження початкової дози 1000 мг/м² не потрібне. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 51-80 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна.

Рекомендується ретельний моніторинг та негайне переривання лікування при виникненні побічних явищ ІІ, ІІІ або ІV ступенів, а також подальше коригування дози відповідно до таблиці 3. При зниженні рівня креатиніну менше 30 мл/хв лікування капецитабіном необхідно припинити. Рекомендації щодо корекції дози при помірній нирковій недостатності однакові як при монотерапії капецитабіном, так і при комбінованій терапії.

Хворі літнього віку

Коригування початкової дози при монотерапії капецитабіном не потрібне. Проте у хворих віком від 60 років явища ІІІ та ІV ступенів токсичності розвивалися частіше, ніж у молодших пацієнтів.

Рекомендується ретельний моніторинг стану хворих віком від 60 років. При застосуванні капецитабіну в комбінації з іншими лікарськими засобами у хворих літнього віку (≥65 років) відзначалася більша частота небажаних ефектів ІІІ та ІV ступенів токсичності, які призвели до відміни лікування, порівняно з хворими молодшого віку.

При лікуванні капецитабіном у комбінації з доцетакселом у хворих віком понад 60 років відзначалося збільшення частоти небажаних ефектів ІІІ та ІV ступенів токсичності. Пацієнтам цієї вікової категорії при комбінованому лікуванні капецитабіном та доцетакселом рекомендується зменшити початкову дозу капецитабіну до 75% (950 мг/м² двічі на добу). У разі відсутності явищ токсичності при лікуванні пацієнтів віком від 60 років зниженою початковою дозою капецитабіну у комбінації з доцетакселом, дозу капецитабіну можна поступово збільшити до 1250 мг/м² двічі на добу.

Діти. Безпека і ефективність застосування капецитабіну дітям не вивчалися.

Передозування.

Симптоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, мукозит, подразнення шлунково-кишкового тракту та кровотечі, а також пригнічення кісткового мозку. Лікування повинно включати стандартні терапевтичні та підтримуючі заходи з метою корекції клінічних проявів та запобігання можливим ускладненням.

Побічні реакції.

Найбільш частими і/або клінічно значимими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, були реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), слабкість, астенія, анорексія, кардіотоксичність, прогресування порушення ниркової функції у пацієнтів з нирковою недостатністю, тромбоз/емболія.

Для визначення частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часті (≥1/10), часті (від ≥1/100 до <1/10), нечасті (від ≥1/1000 до <1/100), рідкі (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідкі (<1/10000). У кожній групі за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості.

Монотерапія капецитабіном

Нижче наведено побічні реакції, пов’язані з монотерапією капецитабіном, які були визначені на основі об’єднаного аналізу даних безпеки, одержаних в ході трьох основних досліджень за участю 1900 пацієнтів (М66001, SO14695 та SO14796). Побічні реакції внесені у відповідну групу за частотою згідно із загальною частотою в об’єднаному аналізі.

Інфекції та інвазії: часті – герпес (вірусна інфекція), назофарингіт, інфекції нижніх дихальних шляхів; нечасті – сепсис, інфекції сечових шляхів, целюліт (запалення підшкірної клітковини), тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожнини, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес зубів.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: нечасті – ліпома.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часті – анемія, нейтропенія; нечасті – фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС)/подовження протромбінового часу.

З боку імунної системи: нечасті – реакції підвищеної чутливості.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часті – анорексія; часті – дегідратація, зменшення маси тіла; нечасті – цукровий діабет, гіпокаліємія, розлади апетиту, знижене харчування, гіпертригліцеридемія.

З боку психіки: часті – безсоння, депресія; нечасті – сплутаність свідомості, гострий тривожний стан з реакцією паніки, депресивний настрій, зниження лібідо.

З боку нервової системи: часті – головний біль, загальмованість, запаморочення, парестезії; нечасті – афазія, порушення пам’яті, атаксія, синкопе, порушення рівноваги, чутливі розлади, периферична нейропатія; дуже рідко – токсична лейкоенцефалопатія.

З боку органів зору: часті – сльозоточивість, кон’юнктивіт, подразнення органів зору; нечасті – зниження гостроти зору, диплопія; рідко – стеноз слізної протоки, розлади рогівки, кератит, точковий кератит.

З боку органів слуху та лабіринту: нечасті – запаморочення, біль у вухах.

З боку серця: нечасті – нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, відчуття серцебиття; рідко – фібриляція шлуночків, подовження інтервалу QT, піруетна шлуночкова тахікардія, брадикардія, вазоспазм.

З боку судин: часті – тромбофлебіт; нечасті – тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії, артеріальна гіпотензія, припливи, периферичне відчуття холоду.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часті – задишка, носові кровотечі, кашель, ринорея; нечасті – легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, астма, задишка при фізичному навантаженні.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті – діарея, блювання, нудота, стоматит, біль у животі; часті – шлунково-кишкові кровотечі, запори, біль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті; нечасті – кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижніх відділах живота, езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт, кров у фекаліях.

З боку гепатобіліарної системи: часті – гіпербілірубінемія, відхилення рівня функціональних печінкових тестів; нечасті – жовтяниця; рідко – печінкова недостатність та холестатичний гепатит.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті – синдром долонно-підошовної еритродизестезії (на основі постмаркетингового досвіду, персистуючий або тяжкий синдром долонно-підошовної еритродизестезії може зрештою привести до втрати відбитків пальців) (див. розділ «Особливості застосування»); часті – висипання, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація шкіри, макулярне висипання, злущення шкіри, дерматит, порушення пігментації, порушення з боку нігтів; нечасті – утворення пухирів та виразок на шкірі, висипання, кропив’янка, реакції фоточутливості, еритема долонь, набряк обличчя, пурпура, оборотний променевий синдром; рідко – шкірний червоний вовчак; дуже рідко – тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті – біль у кінцівках, біль у спині, артралгія; нечасті – набряк суглобів, біль у кістках, біль обличчя, ригідність опорно-рухової системи, слабкість у м’язах.

З боку нирок та сечовидільної системи: нечасті – гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення рівня креатиніну крові.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасті – вагінальні кровотечі.

Загальні розлади: дуже часті – слабкість, астенія; часті – гіпертермія, периферичні набряки, нездужання, біль у грудній клітці; нечасті – набряк, лихоманка, грипоподібні симптоми, озноб, підвищення температури тіла.

У даному контексті як часті побічні реакції у підрозділі «Монотерапія капецитабіном» вказано тяжкі побічні реакції і/або побічні реакції, що загрожують життю (3-4 ступеня), або медично значущі побічні реакції.

Комбінована терапія

Нижче наведено побічні реакції, зареєстровані при застосуванні капецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях до застосування на основі даних з безпеки, отриманих від більш ніж 3000 пацієнтів додатково до вже зареєстрованих при монотерапії, і/або такі, що спостерігалися з вищою частотою у будь-якому з основних клінічних досліджень.

Деякі побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад периферична чутлива нейропатія при застосуванні доцетакселу чи оксаліплатину, реакції підвищеної чутливості при застосуванні бевацизумабу). Однак не можна виключити посилення вказаних побічних реакцій при застосуванні капецитабіну.

Інфекції та інвазії: часті – оперізувальний лишай, інфекції сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекції*, герпес ротової порожнини.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часті – нейтропенія*, лейкопенія*, нейтропенічна гарячка*, тромбоцитопенія*, анемія*; часті – пригнічення кісткового мозку, фебрильна нейтропенія*.

З боку імунної системи: часті – реакції підвищеної чутливості.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часті – зниження апетиту; часті – гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія.

З боку психіки: часті – розлади сну, неспокій.

З боку нервової системи: дуже часті – парестезії та дизестезії, периферична нейропатія, периферична чутлива нейропатія, спотворення смаку, головний біль; часті – нейротоксичність, тремор, невралгія, реакції підвищеної чутливості, гіпестезія.

З боку органів зору: дуже часті – сльозоточивість; часті – розлади зору, сухість очей, біль в очах, порушення зору, розпливчатість зору.

З боку органів слуху та лабіринту: часті – дзвін у вухах, зниження слуху.

З боку серця: часті – фібриляція передсердь, ішемія/інфаркт міокарда.

З боку судин: дуже часті – набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, тромбоз/емболія*; часті – припливи, артеріальна гіпотензія, гіпертензивний криз, гіперемія, флебіт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часті – ангіна, дизестезія глотки; часті – гикавка, фаринголарингеальний біль, дисфонія.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті – запор, диспепсія; часті – кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки слизової оболонки ротової порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижніх відділах живота, дизестезії ротової порожнини, парестезії ротової порожнини, гіпестезія ротової порожнини, дискомфорт у животі.

З боку гепатобіліарної системи: часті – відхилення рівня функціональних печінкових тестів.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті – алопеція, порушення з боку нігтів; часті – гіпергідроз, еритематозні висипання, кропив’янка, нічна підвищена пітливість.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часті – артралгії, міалгії, біль у кінцівках; часті – біль у щелепах, м’язові спазми, тризм, слабкість у м’язах.

З боку нирок та сечовидільної системи: часті – гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну; дизурія; рідко – гостра ниркова недостатність внаслідок зневоднення (див. розділ «Особливості застосування»).

Загальні розлади: дуже часті – підвищення температури тіла, слабкість, загальмованість*, чутливість до підвищеної температури, астенія; часті – запалення слизових оболонок, біль у кінцівках, больові відчуття, озноб, біль у грудній клітці, грипоподібні симптоми, гарячка*, інфузійні реакції, реакції у місці введення, біль у місці інфузії, біль у місці ін’єкції.

Пошкодження (травми, рани), отруєння: часті – забій.

*Частота включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відзначених знаком «*», що включали лише побічні реакції 3-4 ступеня.

Окремі побічні реакції

Долонно-підошовний синдром

При застосуванні капецитабіну у дозі 1250 мг/м² двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості в дослідженнях монотерапії (ад’ювантної терапії раку ободової кишки, лікування метастатичного колоректального раку, лікування раку молочної залози) реєструвався у 53‑60% пацієнтів та у 63% хворих із метастатичним раком молочної залози у групі лікування капецитабіном/доцетакселом. При застосуванні капецитабіну в дозі 1000 мг/м² двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості спостерігався у 22-30% хворих, які отримували комбіноване лікування з капецитабіном.

Метааналіз даних, отриманих від більш ніж 4700 пацієнтів у ході 14 клінічних досліджень, продемонстрував, що долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості при застосуванні капецитабіну у режимі монотерапії або комбінованого лікування з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування (рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка, рак молочної залози) виникав у 43% (2066) хворих у середньому через 239 днів після початку лікування капецитабіном (95% ДІ 201-288). З підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані такі коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), зменшення кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг), збільшення відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування, збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать, добрий початковий загальний статус пацієнта (0 проти ≥1).

Діарея

Виникнення діареї під час лікування препаратом Капецитабін-Тева спостерігали у майже 50% хворих. За результатами метааналізу даних, отриманих від більш ніж 4700 пацієнтів у ході 14 клінічних досліджень, з підвищеним ризиком розвитку діареї при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані такі коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї статистично достовірно були пов’язані такі коваріанти: зростання кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг) та відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування.

Кардіотоксичність

Окрім зазначених кардіальних побічних реакцій, було зареєстровано такі побічні реакції з частотою менше 0,1% при монотерапії капецитабіном на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки, отриманих від 949 пацієнтів – учасників 7 клінічних досліджень (2 – фази ІІІ і 5 – фази ІІ при метастатичному колоректальному раку та метастатичному раку молочної залози): кардіоміопатія, серцева недостатність, шлуночкові екстрасистоли, раптова смерть.

Енцефалопатія

Окрім зазначених побічних реакцій, монотерапія капецитабіном на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки, отриманих у ході 7 клінічних досліджень, асоціювалась із виникненням енцефалопатії з частотою менше 0,1%.

Побічні реакції в особливих групах пацієнтів

Хворі літнього віку. У пацієнтів віком ≥60 років, які отримували монотерапію капецитабіном та комбіноване лікування капецитабіном та доцетакселом, спостерігався підвищений ризик виникнення побічних реакцій 3 та 4 ступеня та серйозних побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, порівняно з пацієнтами віком <60 років. У більшої кількості пацієнтів віком ≥60 років, які отримували комбіноване лікування капецитабіном та доцетакселом, спостерігалося більш раннє припинення лікування внаслідок побічних реакцій порівняно з пацієнтами віком <60 років.

Метааналіз даних, отриманих від більш ніж 4700 пацієнтів – учасників 14 клінічних досліджень, продемонстрував, що у дослідженнях усіх комбінацій з віком (збільшення віку на 10 років) спостерігали статистично достовірне збільшення ризику розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниження ризику розвитку нейтропенії.

Стать. Метааналіз даних, отриманих від більш ніж 4700 пацієнтів – учасників 14 клінічних досліджень, при об’єднанні даних усіх досліджень продемонстрував, що жіноча стать статистично достовірно пов’язана з підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниженням ризику розвитку нейтропенії.

Хворі з порушенням функції нирок. У хворих з порушенням функції нирок до початку лікування, які отримували монотерапію (з приводу колоректального раку), спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій 3 і 4 ступеня, пов’язаних із лікуванням, порівняно з хворими з нормальною функцією нирок (36% – у хворих з нормальною функцією нирок (N=268), 41% – у хворих з нирковою недостатністю легкого ступеня (N=257) та 54% – у хворих з помірною нирковою недостатністю (N=59)). У хворих з помірною нирковою недостатністю частіше виникала необхідність у зниженні дози (44%) порівняно з 33% та 32% хворих з нормальною функцією нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня відповідно, та частіше спостерігалася передчасна відміна лікування (у 21% хворих під час перших двох курсів) порівняно з 5% та 8% у хворих з відсутністю порушення функції нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня.

Досвід постмаркетингового застосування капецитабіну

З боку органів зору: стеноз слізної протоки, розлади рогівки, кератит, точковий кератит.

З боку серцево-судинної системи: фібриляція шлуночків, подовження інтервалу QT, піруетна шлуночкова тахікардія, брадикардія, вазоспазм.

З боку гепатобіліарної системи: печінкова недостатність та холестатичний гепатит.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: шкірний червоний вовчак; дуже рідко – тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

З боку нирок та сечовидільної системи: гостра ниркова недостатність внаслідок зневоднення.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С та у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; для таблеток по 150 мг: по 6 блістерів у коробці; для таблеток по 500 мг: по 12 блістерів у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Тева Чех Індастріз с.р.о.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вул. Остравска 305/29, Комаров, 747 70 Опава, Чеська Республіка.