Капецибекс 500 таб в/о 500мг №120

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КАПЕЦИБЕКС 500

(CAPECIBEX 500)

Склад:

діюча речовина: капецитабін;

1 таблетка містить 500 мг капецитабіну;

допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат;

плівкова оболонка: гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки довгастої форми, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою, оранжево-рожевого кольору, з гравіюванням ”500” на одній стороні і рівні на іншій стороні.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти.

Код ATХ. L01B C06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Капецитабін – похідне фторпіримідину карбамату, оральний цитостатик, який активується у тканині пухлини і чинить на неї селективну цитотоксичну дію. Сам капецитабін не чинить цитотоксичної дії, однак перетворюється у цитотоксичну сполуку – фторурацил (5-ФУ). Утворення 5-ФУ відбувається у тканині пухлини під дією пухлинного ангіогенного фактора тимідинфосфорилази, що, таким чином, зводить до мінімуму системний вплив 5-ФУ на здорові тканини організму.

Послідовна ферментна біотрансформація капецитабіну у 5-ФУ утворює у клітинах пухлини його вищі концентрації, ніж у навколишніх здорових тканинах. Після орального прийому капецитабіну хворим на рак товстої кишки концентрація 5-ФУ у тканині пухлини вища, ніж у здорових тканинах, у 3,2 рази. Відношення концентрацій 5-ФУ у тканині пухлини і плазмі – 21,4, відношення його концентрації у здорових тканинах і в плазмі – 8,9. Активність тимідинфосфорилази в первинній колоректальній пухлині в 4 рази вища, ніж у навколишніх здорових тканинах.

У пухлинних клітинах у хворих на рак молочної залози, шлунка, товстої кишки, шийки матки і яєчників міститься більше тимідинфосфорилази, що здатна перетворювати 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) у 5-ФУ, ніж у відповідних здорових тканинах. Як здорові, так і пухлинні клітини метаболізують 5-ФУ у 5-фтор-2-дезоксиуридину монофосфат (ФдУМФ) і 5-фторуридину трифосфат (ФУТФ). Ці метаболіти ушкоджують клітини шляхом двох різних механізмів. По-перше, ФдУМФ і фолатний кофактор N⁵"¹⁰-метилентетрагідрофолат зв’язуються з тимідилатсинтазою (ТС) з утворенням ковалентно зв’язаного третинного комплексу. Цей зв’язок пригнічує утворення тимідилату з урацилу. Тимідилат є необхідним попередником тимідину трифосфату, який, у свою чергу, дуже важливий для синтезу ДНК, тому що недостатність цієї речовини може призвести до пригнічення клітинного поділу. По-друге, в процесі синтезу РНК транскрипційні ферменти ядра можуть помилково включити в неї ФУТФ замість уридину трифосфату (УТФ). Ця метаболічна помилка порушує процесинг РНК і синтез білка.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика капецитабіну була визначена в діапазоні доз 502-3514 мг/м²/добу. Параметри капецитабіну, 5'-дезокси-5-фторцитидину (5'-ДФЦТ) та 5'-дезокси-5-фторуридину (5'-ДФУР) на день 1 і 14 були подібними. На день 14, AUC 5-ФУ була на 30-35 % вище. Зниження дози капецитабіну призводило до зниження експозиції 5-ФУ більше, ніж пропорційно дозі, внаслідок нелінійної фармакокінетики активного метаболіту.

Всмоктування

Після орального прийому капецитабін швидко та повністю всмоктується, після чого проходить його біотрансформація в метаболіти 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) і 5'-ДФУР. Прийом їжі зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, проте не має значного впливу на величину площі під кривою «концентрація-час» (АUС) 5'-ДФУР і наступного метаболіту 5-ФУ. При призначенні препарату після прийому їжі у дозі 1250 мг/м² на 14-й день максимальні концентрації С_max капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становили відповідно 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 і 5,46 мкг/мл. Час досягнення максимальної концентрації Т_мах дорівнює 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 і 3,34 год, а АUС – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 і 36,3 мкг х год/мл відповідно.

Розподіл

Дослідження плазми людини in vitro продемонстрували, що для капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР і 5-ФУ зв’язок з білками (головним чином з альбуміном) становить відповідно 54 %, 10 %, 62 % і 10 %.

Метаболізм

Капецитабін метаболізується у печінці під дією карбоксилестерази до метаболіту 5'-ДФЦТ, який потім трансформується в 5'-ДФУР під дією цитидиндезамінази, що знаходиться, в основному, у печінці та пухлинних тканинах. Подальша каталітична активація 5'-ДФУР відбувається за рахунок тимідинфосфорилази. Ферменти, залучені у каталітичну активацію, знаходяться як у пухлинних тканинах, так і в нормальних тканинах, але зазвичай на нижчому рівні. Подальша ферментна біотрасформація капецитабіну до 5-ФУ призводить до вищих концентрацій у пухлинних тканинах. У випадку колоректальних пухлин значна частина 5-ФУ локалізується в стромальних клітинах пухлини. Після перорального застосування капецитабіну пацієнтами з колоректальним раком відношення концентрації 5-ФУ у колоректальних пухлинах до концентрації у прилеглих тканинах становила 3,2 (діапазон від 0,9 до 8,0). Відношення концентрації 5-ФУ у пухлині до концентрації у плазмі крові становило 21,4 (діапазон від 3,9 до 59,9, N=8), в той час як відношення концентрації у здорових тканинах до концентрації у плазмі крові становило 8,9 (діапазон від 3,0 до 25,8, N=8). При вимірюванні, активність тимідинфосфорилази була у 4 рази вища у первинній колоректальній пухлині порівняно з прилеглими нормальними тканинами. За даними імуногістохімічних досліджень більша частина тимідинфосфорілази локалізується у стромальних клітинах пухлини.

Потім 5-ФУ катаболізується дигідропіримідиндегідрогеназою (ДПД) з утворенням менш токсичного дигідро-5-фторурацилу (ФУН₂). Дигідропіримідиназа розщеплює піримідинове кільце з утворенням 5-фторуреїдопропіонової кислоти (ФУПК). Кінцевою реакцією є розщеплення β-уреїдопропіоназою ФУПК до α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ), що виявляється в сечі. Активність дигідропіримідиндегідрогенази обмежує швидкість реакції. Дефіцит ДПД може призвести до зростання токсичності капецитабіну.

Виведення: Період напіввиведення (Т1/2) капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становить відповідно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 і 3,23 години. Фармакокінетика капецитабіну вивчалася для діапазону доз 502-3514 мг/м²/день. Фармакокінетичні параметри капецитабіну, 5'-ДФЦТ і 5'-ДФУР на 1-й і 14-й день однакові. АUС 5-ФУ збільшується до 14-го дня на 30-35 % і більше не підвищується (22-й день). У діапазоні терапевтичних доз фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів, за винятком 5-ФУ, мають дозозалежний характер.

Після орального прийому метаболіти капецитабіну в основному виводяться із сечею. Екскреція із сечею - 95,5 %, з калом - 2,6 %. Основним метаболітом у сечі є ФБАЛ, який становить 57 % від прийнятої дози. Приблизно 3 % прийнятої дози виводиться із сечею у незміненому стані.

Комбінована терапія

У ході досліджень фармакокінетики не було виявлено впливу Капецибексу 500 на фармакокінетику доцетакселу та паклітакселу (С_mах та АUС) та впливу доцетакселу та паклітакселу на фармакокінетику Капецибексу 500 та 5'-ДФУР (найбільш важливого метаболіту капецитабіну).

Фармакокінетика в особливих клінічних групах.

Популяційний фармакокінетичний аналіз був виконаний після лікування капецитабіном у дозі 1250 мг/м² двічі на добу 505 пацієнтів з колоректальним раком. Стать, наявність чи відсутність метастазів у печінку до початку лікування, індекс загального стану пацієнта за Карновськи, концентрація загального білірубіну, сироваткового альбуміну, активність АЛТ і ACT не мали достовірного впливу на фармакокінетику 5Г-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ.

Хворі з метастатичним ураженням печінки. Згідно даних фармакокінетичних досліджень у хворих із легким і помірним ступенем порушення функції печінки, обумовленим метастазами, біодоступність капецитабіну та експозиція 5-ФУ можуть підвищуватися порівняно з пацієнтами без порушень функції печінки. Дані з фармакокінетики у хворих з тяжким порушенням функції печінки відсутні.

Хворі з порушенням функції нирок. При різному ступені (від легкого до тяжкого) ниркової недостатності в онкохворих фармакокінетика незміненого препарату і 5-ФУ не залежить від кліренсу креатиніну (КК). КК впливає на величину AUC 5'-ДФУР (збільшення AUC на 35 % – при зниженні КК на 50 %) і ФБАЛ (збільшення AUC на 114 % при зниженні КК на 50 %). ФБАЛ – метаболіт, що не має антипроліферативної активності.

Літній вік. Базуючись на даних популяційного фармакокінетичного аналізу, який включав пацієнтів широкого вікового діапазону (27-86 років), з яких 234 пацієнти (46 %) були віком 65 років і старше, вік не впливає на фармакокінетику 5'-ДФУР і 5-ФУ. AUC ФБАЛ збільшується з віком (збільшення віку на 20 % супроводжувалося збільшенням AUC ФБАЛ на 15 %), що, імовірно, зумовлено зміною функції нирок.

Етнічні фактори. Після перорального застосування 825 мг/м² капецитабіну двічі на добу протягом 14 днів у пацієнтів японської національності (N=18) C_max капецитабіну була нижчою на 36 %, а AUC – на 24 % порівняно з пацієнтами європеоїдної раси (N=22). Пацієнти японської національності також мали на 25 % нижчу C_max і на 34 % нижчу AUC ФБАЛ порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Клінічна значимість цієї різниці невідома. Не спостерігається суттєвої різниці в експозиції інших метаболітів (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР і 5-ФУ).

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози:

- місцевий розповсюджений чи метастазуючий рак молочної залози, у поєднанні з доцетакселом після неефективної хіміотерапії, що включає препарати антрациклінового ряду;

- місцевий розповсюджений чи метастазуючий рак молочної залози, після неефективної хіміотерапії, що включає таксани і препарати антрациклінового ряду, або при наявності протипоказання до терапії антрациклінами.

Рак ободової кишки, колоректальний рак:

- рак ободової кишки, в ад’ювантній терапії після хірургічного лікування раку ІІІ стадії (стадія С за Дьюком);

- препарат першого ряду для лікування колоректального раку з метастазами.

Рак стравоходу та шлунка:

препарат першого ряду для лікування розповсюдженого раку стравоходу та шлунка, у комбінації з препаратами на основі платини.

Протипоказання. Тяжкі, у тому числі неочікувані реакції на лікування фторпіримідином. Гіперчутливість до капецитабіну або до будь-якого компонента препарату, або фторурацилу. У пацієнтів з відомою повною відсутністю активності дигідропіримідиндегідрогенази. Вагітність та годування груддю. Тяжка лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія. Тяжкі порушення функції печінки. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Одночасний прийом соривудину або його структурних аналогів типу бривудину. Протипоказання для застосування будь-якого лікарського засобу, що застосовують в комбінації.

Особливі заходи безпеки.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Антикоагулянти кумаринового ряду. Капецитабін посилює ефекти непрямих антикоагулянтів (варфарин і фенпрокумон), що може призвести до порушення показників згортання і виникнення кровотеч через декілька днів або місяців від початку терапії капецитабіном, і в окремих випадках – протягом одного місяця після закінчення лікування капецитабіном. У ході клінічного дослідження після одноразового введення S-варфарину в дозі 20 мг лікування капецитабіном призводило до збільшення АUС варфарину на 57 % і МНВ на 91 %. Оскільки метаболізм R-варфарину не порушувався, вказане свідчить, що капецитабін пригнічує ізофермент 2С9 та не впливає на ізоферменти 1А2 та 3А4. У хворих, які одночасно приймають капецитабін і оральні антикоагулянти - похідні кумарину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (МНВ чи протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянта.

Субстрати цитохрому Р450 2С9. Дослідження щодо взаємодії капецитабіну та інших препаратів, що метаболізуються ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450, не проводились. Необхідно з обережністю призначати капецитабін із цими препаратами.

Фенітоїн. При одночасному застосуванні капецитабіну та фенітоїну спостерігалися окремі випадки підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові, що супроводжувалися виникненням симптомів інтоксикації фенітоїном. У хворих, які приймають капецитабін одночасно з фенітоїном, рекомендується регулярно контролювати концентрацію фенітоїну у плазмі. Дослідження щодо взаємодії капецитабіну та фенітоїну не проводились, однак допускається, що в його основі лежить пригнічення ізоферменту СYР2С9 під впливом капецитабіну.

Лейковорин (фолінова кислота). Лейковорин суттєво не впливає на фармакокінетику капецитабіну та його метаболітів. Однак лейковорин впливає на фармакодинаміку Капецибексу 500, що може призвести до збільшення токсичності капецитабіну: максимальна переносима доза Капецибексу 500 в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м² на добу, а при комбінованому застосуванні з лейковорином (30 мг орально двічі на день) – лише 2000 мг/м² на добу.

Соривудин і його аналоги. Описано клінічно значущу взаємодію між соривудином та 5-ФУ в результаті пригнічення дигідропіримідиндегідрогенази соривудином. Така взаємодія потенційно може призвести до летального посилення токсичності фторпіримідинів. Тому Капецибекс 500 не можна одночасно застосовувати із соривудином або його структурними аналогами на зразок бривудину (див. розділ «Протипоказання»). Період між початком лікування Капецибексом 500 та закінченням лікування соривудином або його структурними аналогами повинен становити щонайменше 4 тижні.

Антациди. Вплив антацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, на фармакокінетику капецитабіну вивчався у пацієнтів з пухлинами. Антациди, що містять алюмінію та магнію гідроксид (Маалокс), незначно підвищують концентрації капецитабіну і одного метаболіту (5'-ДФЦР) в плазмі; на три основних метаболіти (5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБА) капецитабіну вони не впливають.

Алопуринол. Спостерігалася взаємодія між алопуринолом та 5-фторурацилом з можливим зниженням ефективності 5-фторурацилу. У зв’язку з цим слід уникати одночасного застосування капецитабіну та алопуринолу.

Інтерферон альфа. Максимальна переносима доза Капецибексу 500 становить 2000 мг/м² на добу при комбінованому застосуванні з інтерфероном альфа-2а (3 млн МО/м² на добу) порівняно з 3000 мг/м² на добу при застосуванні Капецибексу 500 в режимі монотерапії.

Променева терапія. Максимальна переносима доза Капецибексу 500 в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м² на добу, при комбінованому застосуванні з променевою терапією раку прямої кишки – 2000 мг/м² на добу при безперервному курсі променевої терапії чи щоденному 6-тижневому курсі променевої терапії у період з понеділка по п’ятницю.

Оксаліплатин. При комбінованому застосуванні капецитабіну і оксаліплатину з чи без бевацизумабу не відзначено клінічно значимої різниці в експозиції капецитабіну чи його метаболітів, вільної платини і сумарної платини.

Бевацизумаб. Не відзначено клінічно значущої дії бевацизумабу на фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів.

Взаємодія лікарський засіб – їжа. Під час клінічних досліджень пацієнти були проінструктовані про прийом капецитабіну протягом 30 хв після вживання їжі. Оскільки наявні дані щодо безпеки та ефективності базуються на застосуванні капецитабіну з їжею, рекомендується приймати капецитабін з їжею. Прийом Капецибексу 500 з їжею призводить до сповільнення швидкості всмоктування капецитабіну.

Особливості застосування.

Терапію капецитабіном проводять під пильним контролем лікаря. Не можна проводити лікування Капецибексом 500 у комбінації з іншим лікарським засобом, якщо такий протипоказаний.

Токсична дія, що залежить від дози: діарея, біль у животі, нудота, стоматит, долонно-підошовний синдром (синоніми: долонно-підошовна еритродизестезія або периферична еритема, спричинена хіміотерапією). Більшість небажаних ефектів оборотні і не потребують повної відміни препарату, хоча може виникнути необхідність у корекції дози або тимчасовій відміні препарату.

Діарея. Капецитабін може спричинити діарею, іноді тяжку. Хворих з тяжкою діареєю слід ретельно спостерігати, проводячи їм регідратацію і відновлення втрати електролітів при дегідратації. За показанням якомога раніше рекомендується призначати стандартні протидіарейні препарати (наприклад лоперамід). Діарея II ступеня за критеріями Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТС, версія 2) визначається як збільшення кількості дефекацій до 4-6 разів на добу чи дефекації вночі; діарея III ступеня – як збільшення кількості дефекацій до 7-9 разів на добу чи нетримання калу і мальабсорбція; діарея IV ступеня – як збільшення кількості дефекацій ≥ 10/добу або масивна діарея з домішками крові, або необхідність призначення парентеральних вливань. При необхідності дозу препарату слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дегідратація. Необхідно попереджувати розвиток дегідратації та здійснювати корекцію дегідратації у разі її виникнення. Дегідратація може швидко розвинутись у хворих з анорексією, астенією, нудотою, блюванням чи діареєю. При появі дегідратації II ступеня (або вище) лікування Капецибексом 500 необхідно негайно припинити та провести корекцію дегідратації. Відновлення лікування можливе при адекватній корекції дегідратації та корекції/контролі причин преципітації (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Корекція дози у разі виникнення преципітуючих побічних явищ проводиться у разі необхідності.

Долонно-підошовний синдром (синоніми: долонно-підошовна еритродизестезія або периферична еритема, спричинена хіміотерапією). Проявом шкірної токсичності є розвиток долонно-підошовного синдрому І-III ступенів токсичності. Час до появи синдрому при монотерапії становить від 11 до 360 днів, у середньому – 79 днів.

Долонно-підошовний синдром І ступеня не порушує щоденної активності хворого і проявляється онімінням, парестезіями, дизестезіями, поколюванням або почервонінням долонь і/або підошов, дискомфортом.

Долонно-підошовний синдром II ступеня проявляється болісним почервонінням і набряками кисті рук і/або підошов; спричинений цими проявами дискомфорт порушує щоденну активність хворого.

Долонно-підошовний синдром III ступеня визначається як волога десквамація, утворення виразок, поява пухирів і гострий біль долонь та/або підошов та/або тяжкий дискомфорт, що не дає можливості пацієнтам пересуватися.

У разі появи долонно-підошовного синдрому II або III ступеня прийом капецитабіну слід припинити до зникнення симптомів або їх зменшення до І ступеня; при наступній появі синдрому III ступеня дозу капецитабіну потрібно зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Хворим, які одночасно отримують Капецибекс 500 і цисплатин, застосування вітаміну В₆ (піридоксин) з метою симптоматичного чи вторинного профілактичного лікування долонно-підошовного синдрому не рекомендується, оскільки це може призвести до зниження ефективності цисплатину.

Кардіотоксичність. Спектр кардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такому при застосуванні інших фторпіримідинів і включає інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, кардіогенний шок, раптову смерть, зупинку серця, серцеву недостатність і зміни ЕКГ. Ці побічні ефекти частіше характерні для пацієнтів з ішемічною хворобою серця. При застосуванні капецитабіну повідомлялося про випадки серцевих аритмій, стенокардії, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, кардіоміопатії. При призначенні Капецибексу 500 пацієнтам із клінічно значущим захворюванням серця, аритміями і стенокардією необхідно виявляти обережність.

Гіпо- чи гіперкальціємія. Під час лікування капецитабіном повідомлялося про гіпо- чи гіперкальціємію.

Захворювання центральної чи периферичної нервової системи. При призначенні Капецибексу 500 пацієнтам із захворюванням центральної чи периферичної нервової системи, наприклад метастазами в головний мозок чи невропатією, необхідно виявляти обережність.

Цукровий діабет або порушення рівня електролітів. При призначенні Капецибексу 500 пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням рівня електролітів необхідно виявляти обережність, оскільки застосування капецитабіну може призводити до погіршення їх перебігу.

Антикоагулянти – похідні кумарину. У ході дослідження взаємодії спостерігалося суттєве збільшення середньої величини площі під кривою «концентрація-час» (АUС) S-варфарину (на 57 %), що свідчить про наявність взаємодії, вірогідно, в результаті пригнічення капецитабіном цитохрому Р450 2С9 ізоферменту. Хворим, які одночасно приймають капецитабін і оральні антикоагулянти – похідні кумарину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (міжнародне нормалізоване співвідношення чи протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянту.

Порушення функції печінки. У зв’язку з відсутністю даних з безпеки та ефективності для хворих з порушенням функції печінки застосування капецитабіну необхідно ретельно моніторувати у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості незалежно від наявності чи відсутності метастазів у печінку. Якщо в результаті лікування капецитабіном спостерігається гіпербілірубінемія, що перевищує верхню межу норми більш ніж у 3 рази, або підвищується активність печінкових амінотрансфераз (АЛТ, АСТ) більше ніж у 2,5 рази порівняно з верхньою межею норми, застосування капецитабіну слід припинити. Лікування капецитабіном можна відновити при зниженні рівня білірубіну і активності печінкових трансаміназ нижче за вказані межі.

Порушення функції нирок. Частота виникнення побічних реакцій III та IV ступеня у хворих з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну – 30-50 мл/хв) підвищена порівняно з такою у загальній групі пацієнтів.

Дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД): Іноді внаслідок дефіциту активності ДПД спостерігалася неочікувана тяжка токсичність (наприклад стоматит, діарея, запалення слизових оболонок, нейтропенія та нейротоксичність), пов’язана з 5-фторурацилом (5-ФУ).

У пацієнтів з низькою активністю ДПД або відсутністю активності ДПД, ферменту, який бере участь у розщепленні фторурацилу, існує підвищений ризик виникнення тяжких, небезпечних для життя або летальних побічних реакцій, спричинених фторурацилом. Хоча дефіцит ДПД неможливо встановити точно, відомо, що у пацієнтів з певними гомозиготними або деякими комбінованими гетерозиготними мутаціями в генетичному локусі DPYD, які можуть спричинити повну або практично повну відсутність ферментної активності ДПД (за визначенням лабораторних аналізів), спостерігається найвищий ризик небезпечної для життя або летальної токсичності, і таких пацієнтів не слід лікувати препаратом Капецибекс 500 (див. розділ «Протипоказання»). Для пацієнтів з повною відсутністю активності ДПД немає дози з доведеною безпекою.

Пацієнтів з частковим дефіцитом ДПД (зокрема з гетерозиготними мутаціями гена DPYD) і якщо вважають, що користь застосування препарату Капецибекс 500 переважає ризики (враховуючи доцільність призначення альтернативних режимів хіміотерапії не на основі фторпіримідину), слід лікувати з надзвичайною обережністю та проводити частий моніторинг із корекцією дози залежно від токсичності. Існує недостатньо даних, щоб рекомендувати певну дозу пацієнтам з частковою активністю ДПД за результатами проведення специфічного тесту.

У пацієнтів з нерозпізнаним дефіцитом ДПД, яких лікували капецитабіном, можуть спостерігатися прояви загрозливої для життя токсичності, подібні до гострого передозування (див. розділ «Передозування»). У разі гострої токсичності ІІ-IV ступеня лікування слід негайно відмінити. Слід розглянути питання про остаточну відміну лікування, базуючись на клінічній оцінці виникнення, тривалості та тяжкості спостережуваної токсичності.

Офтальмологічні ускладнення: стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо офтальмологічних ускладнень, таких як кератит або порушення з боку рогової оболонки, особливо при наявності порушень з боку органів зору в анамнезі. При клінічній необхідності слід розпочати лікування порушень зору.

Тяжкі шкірні реакції: лікування капецитабіном може спричинити тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Слід остаточно припинити застосування Капецибекс 500 у пацієнтів, у яких розвинулися тяжкі шкірні реакції протягом застосування препарату.

Оскільки препарат містить лактозу як допоміжну речовину, пацієнтам із вродженою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа, порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід застосовувати Капецибекс 500.

Застосування пацієнтам літнього віку.

У хворих з метастазуючим колоректальним раком віком 60-79 років, які отримували капецитабін у режимі монотерапії, частота виникнення шлунково-кишкової токсичності була подібною такій у групі пацієнтів у цілому. У хворих віком понад 80 років явища шлунково-кишкової токсичності (діарея, нудота та блювання) III та IV ступенів розвивалися частіше, ніж у молодих пацієнтів. При застосуванні капецитабіну в комбінації з іншими лікарськими засобами у хворих літнього віку (≥ 65 років) відзначалася більша частота небажаних ефектів III та IV ступенів токсичності, які призвели до відміни лікування, порівняно з такою у хворих молодшого віку. При лікуванні капецитабіном у комбінації з доцетакселом у хворих віком понад 60 років відзначалося збільшення частоти небажаних ефектів III та IV ступенів токсичності, серйозних побічних явищ, пов’язаних з лікуванням, та ранньої відміни лікування у зв’язку з побічними явищами порівняно з такою у хворих віком до 60 років.

Хворі літнього віку з порушеннями функції нирок

Хворих з порушенням функції нирок, яким призначено капецитабін, необхідно ретельно спостерігати. Частота побічних явищ III та IV ступеня тяжкості, пов’язаних із застосуванням 5-ФУ, була вищою у хворих з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв).

Хворі літнього віку з порушеннями функції печінки

Хворих з порушенням функції печінки, яким призначено капецитабін, необхідно ретельно спостерігати. Влив порушення функції печінки, не зумовленого метастазами в печінку чи тяжким порушенням функції нирок, на розподіл капецитабіну невідомий.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Капецитабін слід вважати потенційним тератогеном для людини. Застосування капецитабіну вагітним не вивчалося, однак, базуючись на фармакологічних та токсикологічних властивостях капецитабіну, можна припустити, що застосування капецитабіну вагітним може бути шкідливим для плода. Під час досліджень репродуктивної токсичності у тварин капецитабін спричиняв ембріолетальність та тератогенність, які є очікуваними ефектами похідних фторпіримідину. У період вагітності застосовувати капецитабін не слід. Якщо капецитабін призначають у період вагітності чи вагітність настає у пацієнтки, яка вже приймає цей препарат, її слід попередити про можливу небезпеку для плода. Жінкам репродуктивного віку необхідно рекомендувати уникати вагітності під час лікування капецитабіном.

Невідомо, чи проникає капецитабін у грудне молоко. У грудному молоці лактуючих тварин були виявлені значні кількості метаболітів капецитабіну. Тому при лікуванні капецитабіном не рекомендується годувати груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Капецибекс 500 може спричинити запаморочення, слабкість і нудоту.

Спосіб застосування та дози.

Препарат Капецибекс 500 може призначати лише кваліфікований лікар, який має досвід застосування антинеопластичних лікарських засобів. Для всіх пацієнтів рекомендований ретельний моніторинг протягом першого циклу лікування.

Лікування слід відмінити при прогресуванні захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Стандартне дозування

Препарат приймають орально, не пізніше ніж через 30 хвилин після вживання їжі, запиваючи водою.

Монотерапія

Рак ободової кишки, колоректальний рак та рак молочної залози: рекомендована добова доза Капецибексу 500 становить 2500 мг/м² поверхні тіла і застосовується у вигляді тритижневих циклів: приймають щодня протягом 2 тижнів, після чого роблять тижневу перерву. Сумарну добову дозу Капецибексу 500 розподіляють на два прийоми (по 1250 мг/м² поверхні тіла зранку і ввечері). Рекомендована загальна тривалість ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців.

Комбінована терапія

Рак молочної залози: по 1250 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою у комбінації з доцетакселом (75 мг/м² 1 раз на 3 тижні). Премедикація проводиться перед введенням доцетакселу відповідно до інструкції для застосування доцетакселу.

Рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка та стравоходу: у режимі комбінованого лікування початкову дозу Капецибексу 500 необхідно зменшити до 800-1000 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою чи до 625 мг/м² 2 рази на добу при безперервному застосуванні. Включення біологічного препарату у схему комбінованого застосування не вплинуло на початкову дозу Капецибексу 500. Загальна рекомендована тривалість ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком ободової кишки III стадії становить 6 місяців.

Протиблювотні засоби та премедикацію для забезпечення адекватної гідратації призначають пацієнтам, які отримують Капецибекс 500 у комбінації з цисплатином чи оксаліплатином, перед введенням цисплатину відповідно до інструкції для застосування цисплатину та оксаліплатину.

Дозу Капецибексу 500 розраховують за площею поверхні тіла. У таблицях 1, 2 наведено розрахунки стандартної та зниженої дози (див. «Корекція дози у процесі лікування») для початкової дози Капецибексу 500 1250 мг/м² чи 1000 мг/м².

Таблиця 1

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози Капецибексу 500 1250 мг/м² залежно від площі поверхні тіла

Таблиця 2

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози Капецибексу 500 1000 мг/м²

залежно від площі поверхні тіла

Корекція дози у процесі лікування

Загальні рекомендації

Явища токсичності при лікуванні Капецибексом 500 можна усунути за допомогою симптоматичної терапії чи зміни дози Капецибексу 500 (перервавши лікування чи зменшивши дозу препарату). Якщо дозу довелося зменшити, надалі її не збільшують.

При явищах токсичності, які, на думку лікаря, малоймовірно, стануть серйозними чи будуть загрожувати життю, застосування препарату можна продовжувати в тій самій дозі, не перериваючи лікування та не зменшуючи дозу препарату.

При токсичності І ступеня корегувати дозу не потрібно. При токсичності II або IIІ ступеня прийом Капецибексу 500 слід припинити до зникнення токсичності або зменшення симптоматики до І ступеня. Прийом Капецибексу 500 можна відновити у повній дозі чи з корекцією відповідно до нижченаведених рекомендацій (таблиця 3). При розвитку ознак токсичності IV ступеня лікування слід припинити до зменшення симптоматики (до І ступеня), після чого застосування препарату відновлюють у дозі, що становить 50 % від початкової. Пацієнтів, які отримують лікування Капецибексом 500, необхідно попередити, що лікування потрібно припинити у разі розвитку помірних або тяжких токсичних реакцій. Якщо через токсичні явища було пропущено кілька прийомів капецитабіну, то пропущені дози не потрібно застосовувати додатково, а слід продовжувати заплановані цикли терапії.

Гематологічна токсичність

Хворим із вихідним рівнем нейтрофілів < 1,5 х 10⁹/л та/або тромбоцитів <100 х 10⁹/л не можна призначати терапію капецитабіном. Терапію слід призупинити при виникненні гематологічної токсичності III та IV ступеня тяжкості.

Нижче наводяться рекомендації для зміни дози у разі токсичних явищ. Критерії розроблені Національним онкологічним інститутом Канади (NCIC СТС, версія 1).

Таблиця 3

Схема зниження дози

* Національний онкологічний інститут Канади

Загальна комбінована терапія

Зміну дози при виникненні явищ токсичності при застосуванні Капецибексу 500 у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів.

На початку курсу лікування при необхідності відстрочення терапії Капецибексом 500 чи іншим лікарським засобом слід відстрочити також призначення інших препаратів до періоду можливості призначення всіх компонентів схеми.

При виникненні токсичних явищ під час лікування, які, на думку лікаря, не пов’язані із застосуванням капецитабіну, терапію Капецибексом 500 необхідно продовжувати та провести корекцію дози інших лікарських засобів-компонентів схеми відповідно до інструкцій для медичного застосування.

У разі необхідності відміни інших лікарських засобів-компонентів схеми лікування Капецибексом 500 можна продовжити при досягненні необхідних умов для повторного призначення Капецибексу 500.

Указані рекомендації стосуються всіх показань для застосування та всіх груп пацієнтів.

Корекція дози в особливих випадках

Хворі з порушеннями функції печінки, зумовленими метастазами

Для хворих із метастазами в печінці та легким або помірним порушенням функції печінки змінювати початкову дозу не потрібно. Однак таких пацієнтів слід ретельно спостерігати. У пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки препарат не вивчався.

Хворі з порушеннями функції нирок

Для хворих з вихідною помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) рекомендовано зменшити початкову дозу до 75 % від стандартної (1250 мг/м²). Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну 51-80 мл/хв) корекція дози не потрібна.

При виникненні побічних явищ II, III чи IV ступеня рекомендований ретельний моніторинг, негайна відміна лікування та зміна дози відповідно до таблиці 3. При зниженні рівня креатиніну до менше 30 мл/хв лікування Капецибексом 500 необхідно припинити. Рекомендації щодо корекції дози при помірній нирковій недостатності однакові як при монотерапії капецитабіном, так і при комбінованій терапії. Рекомендації щодо розрахунку дози наведені в таблицях 1 та 2.

Хворі літнього віку

Коригування початкової дози при монотерапії капецитабіном не потрібне. Проте у хворих віком понад 80 років явища III та IV ступенів токсичності розвивалися частіше, ніж у молодих пацієнтів.

Рекомендується ретельний моніторинг стану хворих літнього віку. При застосуванні капецитабіну в комбінації з іншими лікарськими засобами у хворих літнього віку (≥ 65 років) відзначалася більша частота небажаних ефектів III та IV ступенів токсичності, які призвели до відміни лікування, порівняно з хворими молодшого віку.

При лікуванні капецитабіном у комбінації з доцетакселом у хворих віком понад 60 років відзначалося збільшення частоти небажаних ефектів III та IV ступенів токсичності. Пацієнтам цієї вікової категорії при комбінованому лікуванні капецитабіном та доцетакселом рекомендується зменшити початкову дозу Капецибексу 500 до 75 % (950 мг/м² двічі на добу). Розрахунки наведено у таблиці 2.

При лікуванні Капецибексом 500 у комбінації з іринотеканом для хворих віком понад 65 років рекомендується зменшити початкову дозу Капецибексу 500 до 800 мг/м² двічі на добу.

Діти.

Безпека і ефективність капецитабіну для дітей не вивчалися.

Передозування. Симптоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, мукозит, подразнення шлунково-кишкового тракту та кровотечі, а також пригнічення кісткового мозку. Лікування симптоматичне.

Побічні реакції.

Загальний профіль безпеки базується на основі даних більше 3000 пацієнтів, які отримували лікування капецитабіном у режимі монотерапії чи в комбінації з різними схемами хіміотерапії для різних показань для застосування. Профіль безпеки монотерапії капецитабіном при метастазуючому раку молочної залози, метастазуючому колоректальному раку та раку ободової кишки в ад’ювантній терапії є порівнянним.

Найбільш частими та/чи клінічно значимими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, були реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), слабкість, астенія, анорексія, кардіотоксичність, прогресування порушення ниркової функції у пацієнтів з нирковою недостатністю, тромбоз/емболія.

Побічні реакції, які, на думку дослідника, розглядались як можливо, ймовірно чи віддалено пов’язані із застосуванням капецитабіну, були отримані у ході клінічних досліджень монотерапії капецитабіном (у режимі ад’ювантної терапії раку ободової кишки, лікування метастазуючого колоректального раку та метастазуючого раку молочної залози) та в ході клінічних досліджень застосування капецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії для різних комбінацій. Для визначення частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до <1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до<1/100).

Монотерапія

Профіль безпеки монотерапії капецитабіном порівнянний у хворих, які отримували ад’ювантну терапію раку ободової кишки, та у хворих, які отримували лікування метастазуючого колоректального раку та метастазуючого раку молочної залози.

Критерії токсичності наведені відповідно до рекомендацій Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТС, версія 1).

Інфекції та інвазії: побічні реакції, пов’язані з пригніченням кісткового мозку, порушенням функції імунної системи і/або розривами слизових оболонок, так як місцеві та летальні системні інфекції (в тому числі бактеріальної, вірусної та грибкової етіології). Часті – герпес (вірусна інфекція), назофарингіт, інфекції нижніх дихальних шляхів; нечасті – сепсис, інфекції сечових шляхів, целюліт (запалення пухкої клітковини), тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожнини, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес зубів.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: нечасті – ліпома.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часті – анемія, нейтропенія; нечасті – фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНО)/подовження протромбінового часу.

З боку імунної системи: нечасті – реакції підвищеної чутливості.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часті – анорексія (3-4 ступеня: 1 %), часті – дегідратація (3-4 ступеня: 3 %), зниження апетиту (3-4 ступеня: <1 %), зменшення маси тіла; нечасті - цукровий діабет, гіпокаліємія, розлади апетиту, гіпертригліцеридемія.

Психічні розлади: часті – безсоння, депресія; нечасті – сплутаність свідомості, гострий тривожний стан з реакцією паніки, депресивний настрій, зниження лібідо.

Неврологічні розлади: часті - головний біль, загальмованість, запаморочення, парестезії, спотворення смаку; нечасті – афазія, порушення пам’яті, атаксія, синкопе, розлади балансу, чутливі розлади, периферична невропатія.

З боку органів зору: часті – сльозотеча, кон’юнктивіт, подразнення органів зору; нечасті – зниження гостроти зору, диплопія.

З боку органів слуху: нечасті – запаморочення, біль у вухах.

Кардіальні порушення: нечасті – нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, відчуття серцебиття. Також реєструвалися набряки нижніх кінцівок, біль у грудній клітці, кардіоміопатія, серцева недостатність, раптова смерть, передсердні аритмії, включаючи фібриляцію передсердь, шлуночкові екстрасистоли.

Судинні розлади: часті – тромбофлебіт; нечасті – тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії, артеріальна гіпотензія, приливи, периферичне відчуття холоду.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часті – задишка, носові кровотечі, кашель, ринорея; нечасті – легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, астма, задишка при фізичному навантаженні.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті – діарея, блювання, нудота, стоматит, біль у животі; часті – шлунково-кишкові кровотечі, запори, біль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті; нечасті – кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижніх відділах живота; езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт, кров у фекаліях.

З боку гепатобіліарної системи: часті – гіпербілірубінемія, відхилення рівня функціональних печінкових тестів; нечасті – жовтяниця.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті – долонно-підошовний синдром; часті – висипання, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація шкіри, макулярне висипання, злущення шкіри, дерматит, порушення пігментації, порушення з боку нігтів; нечасті – утворення пухирів та виразок на шкірі, висипання, кропив’янка, реакції фоточутливості, еритема долонь, набряк обличчя, пурпура, зворотний променевий синдром.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті – біль у кінцівках, біль у спині, артралгія; нечасті – набряк суглобів, біль у кістках, біль обличчя, ригідність опорно-рухової системи, слабкість у м’язах.

З боку нирок та сечовидільної системи: нечасті – гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення рівня креатиніну.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: нечасті – вагінальні кровотечі.

Загальні розлади: дуже часті – слабкість, астенія; часті – підвищення температури, загальмованість, периферичні набряки, нездужання, біль у грудній клітці; нечасті – набряк, озноб, грипоподібні симптоми, підвищення температури.

Пошкодження (травми, рани), отруєння: нечасті – пухирі.

У даному контексті під «часті побічні реакції» у підрозділі «Монотерапія» вказані тяжкі побічні реакції та/або побічні реакції, що загрожують життю (III-IV ступеня), або медично значущі побічні реакції.

Нижчезазначені побічні реакції є відомими токсичними явищами внаслідок терапії фторпіримідином та були повідомлені як щонайменше віддалено пов’язані із застосуванням капецитабіну у менш ніж 5 % хворих.

З боку шлунково-кишкового тракту: сухість у роті, здуття живота, побічні реакції, пов’язані із запаленням/укриванням виразками слизових мембран (езофагіт, гастрит, дуоденіт, коліт, шлунково-кишкові кровотечі).

Кардіальні порушення: набряки нижніх кінцівок, біль у грудній клітці, в тому числі стенокардія, кардіоміопатія, ішемія міокарда/інфаркт міокарда, серцева недостатність, тахікардія, передсердні аритмії, включаючи фібриляцію передсердь, шлуночкові екстрасистоли, раптова смерть.

Неврологічні розлади: порушення смаку, безсоння, запаморочення, енцефалопатія, мозочкова симптоматика: атаксія, дизартрія, порушення балансу, порушення координації.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, пригнічення кісткового мозку/панцитопенія.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: свербіж, вогнищеве лущення, гіперпігментація шкіри, порушення структури і знебарвлення нігтів, реакції фотосенсибілізації, синдром, подібний до променевого дерматиту.

Загальні розлади: астенія, біль у кінцівках, загальмованість, біль у грудній клітці (некардіальний).

З боку органів зору: подразнення слизової оболонки очей.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка, кашель.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: біль у спині, артралгії, міалгії.

Психічні розлади: депресія.

Під час дослідження та постмаркетингового застосування повідомлялося про печінкову недостатність та холестатичний гепатит. Причинний зв’язок із лікуванням капецитабіном не встановлений.

Комбінована терапія

Нижче наведено побічні реакції, зареєстровані при застосуванні капецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях до застосування додатково до вже зареєстрованих при монотерапії та/або які спостерігалися з вищою частотою. Профіль безпеки був подібним при всіх показаннях до застосування та схемах комбінованого лікування. Деякі побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад периферична чутлива невропатія при застосуванні доцетакселу чи оксаліплатину, реакції підвищеної чутливості при застосуванні бевацизумабу). Однак не можна виключити можливість посилення вказаних побічних явищ при застосуванні капецитабіну.

Інфекції та інвазії: часті – оперізувальний лишай, інфекції сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекції*, герпес ротової порожнини.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часті – нейтропенія*, лейкопенія*, фебрильна гарячка*, тромбоцитопенія*, анемія*; часті – пригнічення кісткового мозку, фебрильна нейтропенія.

З боку імунної системи: часті – реакції підвищеної чутливості.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часті – зниження апетиту; часті – гіпокаліємія, зниження маси тіла, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія.

Психічні розлади: часті – безсоння, неспокій.

Неврологічні розлади: дуже часті – порушення смаку, парестезії та дизестезії, периферична нейропатія, периферична чутлива нейропатія, спотворення смаку, головний біль, нейропатія; часті – нейротоксичність, тремор, невралгія, реакції підвищеної чутливості, гіпестезія.

З боку органів зору: дуже часті – сльозотеча; часті – порушення зору, сухість очей, біль в очах, порушення зору, розпливчатий зір.

З боку органів слуху: нечасті – дзвін у вухах, неповна глухота.

Кардіальні порушення: часті – фібриляція передсердь, ішемія/інфаркт.

Судинні розлади: дуже часті – набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, тромбоз/емболія*; часті – припливи, артеріальна гіпотензія, гіпертензивний криз, гіперемія, флебіт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часті – ангіна, дизестезія глотки; часті – гикавка, фаринголарингеальний біль, дисфонія, носова кровотеча, ринорея, задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті – запор, диспепсія; часті – кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки слизової оболонки ротової порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижніх відділах живота, дизестезії ротової порожнини, парестезії ротової порожнини, гіпестезія ротової порожнини, дискомфорт у животі.

З боку гепатобіліарної системи: часті – відхилення рівня функціональних печінкових тестів.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті – алопеція, порушення структури і знебарвлення нігтів; часті – гіпергідроз, еритематозні висипання, кропив’янка, нічна підвищена пітливість.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часті – артралгії, міалгії, біль у кінцівках; часті – біль у щелепах, біль у спині, м’язові спазми, тризм, слабість у м’язах.

З боку сечовидільної системи: часті – гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну, дизурія.

Загальні розлади: дуже часті – підвищення температури тіла, слабість, загальмованість*, чутливість до підвищеної температури, астенія; часті - запалення слизових оболонок, біль у кінцівках, больові відчуття, озноб, біль у грудній клітці, грипоподібні симптоми, гарячка*.

Пошкодження (травми, рани), отруєння: часті – забій.

* Частота включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відзначених знаком «*», що включали лише побічні реакції III-IV ступеня.

Реакції підвищеної чутливості (2 %) та кардіальна ішемія/інфаркт міокарда (3 %) спостерігалися часто при застосуванні капецитабіну в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами менш ніж у 5 % хворих.

Зміна лабораторних показників (незалежно від зв’язку з прийомом капецитабіну): підвищення активності АЛТ/АСТ, підвищення активності лужної фосфатази, гіпокальціємія, гіперкальціємія, гранулоцитопенія, зниження рівня гемоглобіну, лімфоцитопенія, нейтропенія, нейтропенія/гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, гіпокаліємія, гіперкреатинінемія, гіпонатріємія, гіпербілірубінемія, гіперглікемія.

Досвід постмаркетингового застосування

Дуже рідко – стеноз слізної протоки.

Дуже рідко під час дослідження та постмаркетингового застосування повідомлялося про печінкову недостатність та холестатичний гепатит. Причинний зв’язок із лікуванням капецитабіном не встановлений.

Окремі побічні реакції

Долонно-підошовний синдром

При застосуванні капецитабіну у дозі 1250 мг/м² двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості в дослідженнях монотерапії (ад’ювантна терапія раку ободової кишки, лікування метастазуючого колоректального раку, лікування раку молочної залози) реєструвався у 53-60 % пацієнтів та у 63 % хворих із метастазуючим раком молочної залози у групі лікування капецитабіном/доцетакселом. При застосуванні капецитабіну в дозі 1000 мг/м² двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості спостерігався у 22-30 % хворих, які отримували комбіноване лікування з капецитабіном.

Долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості при застосуванні капецитабіну у режимі монотерапії або комбінованого лікування з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування (рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка, рак молочної залози) виникав у 43 % хворих у середньому через 239 днів після початку лікування капецитабіном. З підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому статистично достовірно були пов’язані такі коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), зменшення кумулятивної дози капецитабіну (0,1 *кг), збільшення відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування, збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать, добрий початковий загальний статус пацієнта (0 проти ≥ 1).

Діарея

Виникнення діареї під час лікування капецитабіном спостерігалося у 50 % хворих. За результатами метааналізу 14 клінічних досліджень, з підвищеним ризиком розвитку діареї статистично достовірно були пов’язані такі коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї статистично достовірно були пов’язані такі коваріанти: зростання кумулятивної дози капецитабіну (0,1 *кг) та відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування.

Кардіотоксичність

Окрім вказаних кардіальних побічних реакцій, були зареєстровані такі побічні реакції з частотою менше 0,1%: кардіоміопатія, серцева недостатність, шлуночкові екстрасистоли, раптова смерть.

Енцефалопатія

Окрім указаних побічних реакцій, монотерапія капецитабіном асоціювалась із виникненням енцефалопатії з частотою менше 0,1 %.

Побічні реакції в особливих групах пацієнтів

Хворі літнього віку: у пацієнтів віком ≥ 60 років, які отримували монотерапію капецитабіном та комбіноване лікування капецитабіном та доцетакселом, спостерігався підвищений ризик частоти виникнення побічних реакцій III та IV ступеня та серйозних побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, порівняно з таким у пацієнтів віком <60 років. Більш раннє припинення лікування у результаті побічних реакцій спостерігалось у більшої кількості пацієнтів віком ≥ 60 років, які отримували комбіноване лікування капецитабіном та доцетакселом порівняно з пацієнтами віком <60 років.

У дослідженнях було відзначено, що з віком (збільшення віку на 10 років) спостерігалося статистично достовірне збільшення ризику розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниження ризику розвитку нейтропенії.

Стать

Жіноча стать статистично достовірно асоціюється з підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зі зниженням ризику розвитку нейтропенії.

Хворі з порушенням функції нирок

У хворих з порушенням функції нирок до початку лікування, які отримували монотерапію капецитабіном (з приводу колоректального раку), спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій III і IV ступеня, пов’язаних із лікуванням, порівняно з хворими з нормальною функцією нирок (36 % – у хворих без порушення функції нирок, 41 % – у хворих з нирковою недостатністю легкого ступеня та 54 % – у хворих з помірною нирковою недостатністю). У хворих з помірною нирковою недостатністю частіше виникала необхідність у зниженні дози (44 %) порівняно з 33 % та 32 % хворих без ниркової недостатності та нирковою недостатністю легкого ступеня відповідно та частіше спостерігалася передчасна відміна лікування (у 21% хворих під час перших двох курсів) порівняно з 5 % та 8 % у хворих з відсутністю порушення функції нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30°С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері. По 3, 6 або 12 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Аккорд Хелскеа Лімітед / Accord Healthcare Limited.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності. Перший поверх, Сейдж Хаус, 319 Піннер Роуд, Херроу, НА1 4HF, Велика Британія / Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom.