Іриновіста концентрат для приготування розчину для інфузій 20мг/мл 15мл флакон №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІРИНОВІСТА

(IRINOVISTA)

Склад:

діюча речовина: іринотекан;

1 мл концентрату містить іринотекану гідрохлориду тригідрату 20 мг;

допоміжні речовини: сорбіт (Е 420), кислота молочна, натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин жовтого кольору, що має забарвлення не більш ніж GY3, вільний від видимих часток.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01X X19.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Іринотекан є напівсинтетичним похідним камптотецину. ІриноВіста ‒ це протипухлинний препарат, який є специфічним інгібітором ДНК-топоізомерази І. Під дією карбоксил-естерази у більшості тканин препарат метаболізується до сполуки SN-38, що є більш активною щодо очищеної топоізомерази І та більш цитотоксичною, порівняно з іринотеканом, відносно ряду ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригнічення ДНК-топоізомерази І під дією іринотекану чи SN-38 призводить до пошкодження одного ланцюга ДНК, що блокує реплікаційну вилку та призводить до цитотоксичної дії. Було встановлено, що такий цитотоксичний ефект є залежним від часу та є специфічним до S-фази клітинного циклу.

Були випадки, коли іринотекан та SN-38 in vitro не розпізнаються значною мірою Р-глікопротеїном мультирезистентним білком та чинять цитотоксичну дію на клітинні лінії, резистентні до впливу доксорубіцину та вінбластину. Більш того, іринотекан має широкий спектр протипухлинної активності in vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарцинома протоку підшлункової залози Р03, аденокарцинома молочної залози МА16/С, аденокарциноми товстої кишки С38 та С51) та ксенотрансплантатів пухлин людини (аденокарцинома товстої кишки Со-4, аденокарцинома молочної залози Мх-1, аденокарциноми шлунка ST-15 та ST-16). Іринотекан також ефективний проти пухлин, що експресують Р-глікопротеїн мультирезистентний білок (вінкристин- та доксорубіцинрезистентні лейкемії Р 388). Крім протипухлинної активності препарату

ІриноВіста, найбільш значущою фармакологічною дією іринотекану є пригнічення активності ацетилхолінестерази.

Дані клінічних досліджень.

- Комбінована терапія першої лінії метастатичної колоректальної карциноми.

· У комбінованій терапії з фолінієвою кислотою та 5-фторурацилом.

Дослідження ІІІ фази було проведено з участю 385 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які раніше не отримували лікування цього захворювання. Лікування проходило за схемами застосування досліджуваного препарату «1 раз на 2 тижні» (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або «1 раз на тиждень». При режимі лікування «1 раз на 2 тижні» на 1-й день після введення іринотекану в дозі 180 мг/м² поверхні тіла (1 раз на кожні 2 тижні) проводити інфузії фолінієвої кислоти (200 мг/м² поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2 годин) та 5-ФУ (400 мг/м² поверхні тіла внутрішньовенно болюсно, після чого ще 600 мг/м² поверхні тіла протягом 22 годин внутрішньовенно у вигляді інфузії). На 2-й день фолінієву кислоту та 5-фторурацил вводити у тих самих дозах та за тією ж схемою. При режимі лікування «1 раз на тиждень» протягом 6 тижнів після введення іринотекану у дозі 80 мг/м² поверхні тіла проводять інфузії фолінієвої кислоти (500 мг/м² поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2 годин) та 5-фторурацилу (2300 мг/м² поверхні тіла протягом 24 годин внутрішньовенно у вигляді інфузії).

У дослідженні комбінованої терапії із застосуванням двох описаних вище режимів лікування ефективність іринотекану оцінювали у 198 пацієнтів.

НЗ: Не значущий.

*: Згідно з аналізом, проведеним у групі виконання вимог протоколу.

При застосуванні схеми «1 раз на тиждень» частота розвитку діареї тяжкого ступеня становила 44,4 % у пацієнтів, які отримували іринотекан, та 25,6 % ‒ у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Частота розвитку нейтропенії тяжкого ступеня (кількість нейтрофілів менша за 500 клітин/мм³) становила 5,8 % у пацієнтів, які отримували іринотекан, та 2,4 % у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Крім того, медіана до остаточного погіршення стану здоров’я у групі комбінованих режимів із застосуванням іринотекан була значно більшою, ніж у групі лікування лише 5-ФУ/ФК (р = 0,046).

Якість життя у цьому дослідженні ІІІ фази оцінювали за допомогою опитувальника EORTC QLQ-C30. Час до остаточного погіршення у групі лікування іринотеканом був стабільно довшим. Поступові зміни показника Глобального Стану Здоров’я/якості життя у групі комбінованої терапії із застосуванням іринотекану були трохи кращими (хоча не значущо), що свідчить про можливість ефективного лікування іринотеканом у складі комбінованої терапії без погіршення якості життя.

· У комбінованій терапії з бевацизумабом.

Оцінку застосування бевацизумабу в комбінації з іринотекан/5-ФУ/ФК як лікування першої лінії метастатичної карциноми товстої або прямої кишки було проведено у рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні фази ІІІ з активним контролем (дослідження AVF2107g). Додавання бевацизумабу до комбінації іринотекан/5-ФУ/ФК призводило до статистично значущого підвищення загальної виживаності. Клінічна користь, оцінювана за показником загальної виживаності, була очевидною у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, включаючи групи, обрані за віком, статтю, станом здоров’я, розташуванням первинної пухлини, кількістю уражених органів та тривалістю метастатичного процесу. Результати оцінки ефективності у дослідженні AVF2107g наведено у таблиці нижче.

^а - 5 мг/кг через кожні 2 тижні;

^б - порівняно з контрольною групою.

· У режимі комбінованої терапії з цетуксимабом.

Рандомізоване дослідження EMR 62 202‒013 з участю 599 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які раніше не отримували лікування, було проведене з метою порівняння комбінації цетуксимабу та іринотекану з або без додаванням інфузій 5-фторурацилу/фолінієвої кислоти (5-ФУ/ФК) (599 пацієнтів). У групі пацієнтів, оцінюваних за станом гена KRAS, пацієнти з пухлинами, що характеризувалися диким типом цього гена, становили 64 %. Результати оцінки ефективності, отримані у цьому дослідженні, наведено у таблиці нижче.

ДІ - довірчий інтервал.

· У комбінованій терапії з капецитабіном.

Результати рандомізованого контрольованого дослідження ІІІ фази (CAIRO) підтверджують застосування капецитабіну в початковій дозі 1000 мг/м² поверхні тіла (протягом кожних 2-х тижнів з 3-х) у комбінації з іринотеканом як терапії терапії першої лінії для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. 820 пацієнтів було рандомізовано у групи послідовного лікування (n=410) або комбінованої терапії (n=410). Послідовне лікування складалося з терапії першої лінії (капецитабін у дозуванні 1250 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів), терапії другої лінії (іринотекан 350 мг/м² поверхні тіла у день 1) та комбінованої терапії третьої лінії (капецитабін 1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатин 130 мг/м² поверхні тіла у день 1). Комбінована терапія складалася з терапії першої лінії (капецитабін у дозуванні 1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів) у поєднанні з іринотеканом (250 мг/м² поверхні тіла у день 1) (XELIRI) та терапії другої лінії (капецитабін 1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатин 130 мг/м² поверхні тіла у день 1). Усі цикли лікування проводили з інтервалом в 3 тижні. Під час лікування першої лінії медіана виживання без прогресування у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становила 5,8 місяця (95 % ДІ: 5,1‑6,2 місяця) для лікування капецитабіном як монотерапією та 7,8 місяця (95 % ДІ: 7,0‑8,3 місяця) для XELIRI (р = 0,0002).

Результати проміжного аналізу багатоцентрового рандомізованого контрольованого дослідження фази ІІ (AIO KRK 0604) підтверджують можливість застосування капецитабіну в початковій дозі 800 мг/м² поверхні тіла (протягом кожних 2-х тижнів з 3-х) у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом як терапії першої лінії для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. 115 пацієнтів було рандомізовано для лікування комбінацією капецитабіну та іринотекану (XELIRI) та бевацизумабом: капецитабін (800 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2 тижнів із 7-денною перервою), іринотекан (200 мг/м² поверхні тіла у вигляді інфузії тривалістю 30 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні) та бевацизумаб (7,5 мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30‒90 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні); загалом 118 пацієнтів було рандомізовано у групу лікування капецитабіном у комбінації з оксаліплатином та бевацизумабом: капецитабін (1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2 тижнів із 7-денною перервою), оксаліплатин (130 мг/м² поверхні тіла у вигляді 2-годинної інфузії у 1 день кожного циклу тривалістю 3 тижні) та бевацизумаб (7,5 мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30‒90 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні). Виживання без прогресування через 6 місяців у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становило 80 % у групі лікування XELIRI та бевацизумабом та 74 % - у групі лікування XELOX та бевацизумабом. Загальна частота відповіді (повна та часткова відповідь) становила 45 % (XELOX та бевацизумаб) проти 47 % (XELIRI та бевацизумаб).

- Монотерапія як терапія другої лінії метастатичної колоректальної карциноми.

Були проведені клінічні дослідження ІІ/ІІІ фази із застосуванням схеми дозування 1 раз на 3 тижні для лікування більш ніж 980 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, у яких попередній курс лікування 5-ФУ виявився неефективним. Ефективність іринотекану оцінювали у 765 пацієнтів, які на момент включення у дослідження мали документально підтверджене прогресування захворювання на при застосуванні 5-ФУ.

НЗ : не застосовно.

* : Статистично значуща різниця.

У дослідженнях ІІ фази, проведених з участю 455 пацієнтів із застосуванням схеми дозування 1 раз на 3 тижні виживання без прогресування через 6 місяців становило 30 %, а медіана виживання становила 9 місяців. Медіана до прогресування становила 18 тижнів.

Також були проведені дослідження ІІ фази без порівняння з участю 304 пацієнтів, яким вводили іринотекан у дозі 125 мг/м² поверхні тіла у вигляді внутрішньовенних інфузій тривалістю 90 хв щотижня протягом 4 тижнів з подальшим періодом відпочинку тривалістю 2 тижні. У цих дослідженнях медіана до прогресування становила 17 тижнів, а медіана виживання становила 10 місяців. Профіль безпечності, що спостерігався у 193 пацієнтів, яким проводили лікування за щотижневою схемою у початковій дозі 125 мг/м² поверхні тіла, був подібним до показників, отриманих у дослідженнях схеми введення іринотекану 1 раз на 3 тижні. Медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 11 днів.

· У комбінованій терапії з цетуксимабом після неефективності цитотоксичної терапії із застосуванням іринотекану.

Ефективність застосування комбінації цетуксимабу та іринотекану досліджували в 2-х клінічних дослідженнях. Загалом комбіновану терапію отримали 356 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, що експресував рецептори до епідермального фактора росту, а саме – пацієнти, для яких цитотоксична терапія із застосуванням іринотекану виявилася неефективною. Мінімальний індекс стану здоров’я за Карновським становив 60 балів, але у більшості пацієнтів – ≥ 80 балам.

У рандомізованому дослідженні EMR 62 202‒007 порівнювали застосування комбінованої терапії цетуксимабом та іринотеканом (218 пацієнтів) із монотерапією цетуксимабом (111 пацієнтів).

У відкритому дослідженні IMCL CP02-9923 з однією групою лікування досліджували комбіновану терапію (138 пацієнтів).

Результати оцінки ефективності, отримані у цих дослідженнях, наведені у таблиці нижче.

ДІ - довірчий інтервал.

¹ - частота контролю хвороби (пацієнти з повною відповіддю, частковою відповіддю або стабільним перебігом захворювання протягом щонайменше 6 місяців).

² - частота об’єктивної відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю).

За показниками частоти об’єктивної відповіді, частоти контролю хвороби та виживання без прогресування комбінація цетуксимабу та іринотекану є більш ефективною, ніж монотерапія цетуксимабом. У рандомізованому дослідженні не було продемонстровано впливу на загальну виживаність (співвідношення ризиків 0,91, значення р = 0,48).

Фармакокінетика/фармакодинаміка.

Вираженість основних проявів токсичності, що мали місце при застосуванні іринотекану (наприклад лейкопенія та діарея), пов’язані з рівнем експозиції (AUC) діючої речовини та метаболіту SN-38. Була встановлена значуща кореляція між вираженістю гематологічної токсичності (мінімальні значення, до яких знижувались рівні лейкоцитів та нейтрофілів) або діареї та значеннями AUC для іринотекану та метаболіту SN-38 при монотерапії.

· Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотекану, з утворенням неактивного SN-38-глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різних варіантів інтенсивності метаболізму у групі. Перший особливий варіант гена UGT1A1 містить поліморфну ділянку у ділянці промотора; цей варіант носить назву UGT1A1*28. Такий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (такі як синдром Жильбера або синдром Кріглера-Найяра) пов’язують зі зниженою активністю цього фермента. Результати мета-аналізу свідчать, що пацієнти із синдромом Кріглера-Найяра (тип 1 та 2) або гомозиготи за алелем UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входять до групи підвищеного ризику виникнення гематологічної токсичності (III та IV ступенів) після введення середніх або високих доз іринотекану (>150 мг/м²). Взаємозв’язок між генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану не встановлено.

Пацієнтам, які є відомими гомозиготами за алелем UGT1A1*28, слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за такими пацієнтами слід спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсичності, слід розглянути можливість зниження початкової дози іринотекану. Точний обсяг зниження початкової дози у цій групі пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити, виходячи з того, як пацієнт переносить лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

На даний час недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1.

Фармакокінетика.

У дослідженні І фази з участю 60 пацієнтів, які отримували іринотекан у дозах від 100 до 750 мг/м² поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії, було продемонстровано, що профіль виведення іринотекану має двофазний характер. Середній кліренс іринотекану з плазми крові становив 15 л/год/м², а об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss) дорівнював 157 л/м² поверхні тіла. Середній період напіввиведення з плазми у першій фазі трифазної моделі дорівнював 12 хвилин, у другій фазі – 2,5 години, а період напіввиведення дорівнював 14,2 години. Виведення SN-38 носить двофазний характер, а середня тривалість періоду напіввиведення цієї сполуки дорівнює 13,8 години. Наприкінці інфузії при введенні рекомендованої дози 350 мг/м² поверхні тіла середні значення максимальної концентрації у плазмі становили 7,7 мкг/мл для іринотекану та 56 г/мл для SN-38, а середні значення площі під фармакокінетичною кривою (AUC) становили 34 мкг•год/мл та 451 нг•год/мл відповідно. Для SN-38 зазвичай характерні виражені індивідуальні зміни фармакокінетичних характеристик.

Аналіз популяційної фармакокінетики іринотекану був проведений у вибірці 148 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. Ці пацієнти отримували іринотекан у різних дозах та за різними схемами дозування у дослідженнях ІІ фази. Фармакокінетичні параметри, встановлені за допомогою трикамерної моделі, були подібними до параметрів, отриманих під час досліджень І фази. Результати всіх досліджень свідчать, що експозиція іринотекану (СРТ-11) та SN-38 зростає пропорційно до дози СРТ-11. Фармакокінетика цих сполук не залежить від кількості попередніх циклів лікування та схеми дозування.

Зв’язування з білками плазми in vitro становило приблизно 65 % для іринотекану та приблизно 95 % для SN-38.

Дослідження балансу маси та метаболізму із застосуванням іринотекану, міченого ізотопом ¹⁴С, продемонстрували, що більше 50 % введеної внутрішньовенно дози іринотекану виводиться у незміненому вигляді, причому 33 % дози виводиться з калом (переважно за допомогою жовчі) та 22 %‒із сечею.

Кожен з двох наступних шляхів метаболізму забезпечує перетворення мінімум 12 % дози:

- гідроліз під дією карбоксилестерази з утворенням активного метаболіту SN-38, що виводиться з організму переважно за рахунок глюкуронізації з подальшим виведенням глюкуронового кон'югату за допомогою печінки та нирок (менше 0,5 % дози іринотекану). Вважається, що SN-38-глюкуронід у подальшому зазнає гідролізу у кишковому тракті;

- окислення за допомогою цитохромів P450 3A призводить до розриву зовнішнього піперидинового кільця з утворенням похідного амінопепнатоєвої кислоти та похідного первинного аміну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Незмінений іринотекан становить основну фракцію препарату у плазмі крові. Далі у порядку зниження кількості йдуть похідне амінопепнатоєвої кислоти, SN-38-глюкуронід та SN-38. Лише SN-38 проявляє значущу цитотоксичну дію.

У пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5‑3 рази кліренс іринотекану знижується на 40 %. У пацієнтів цієї групи введення 200 мг/м² поверхні тіла іринотекану призводить до такої ж експозиції препарату у плазмі крові, як і при введенні 350 мг/м² поверхні тіла іринотекану пацієнтам з нормальними показниками функції печінки.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування пацієнтів з поширеним колоректальним раком:

· у комбінації з 5-фторурацилом та фолінієвою кислотою пацієнтам, які не отримували попередньої хіміотерапії для лікування поширеного захворювання;

· як монотерапія пацієнтам, яким встановлений режим лікування із застосуванням 5-фторурацилу виявився неефективним.

У комбінації з цетуксимабом ІриноВісту можна застосовувати для лікування метастатичного колоректального раку з диким типом гена KRAS, що експресує рецептори до епідермального фактора росту пацієнтам, які раніше не отримували лікування від метастатичного раку або для яких цитотоксичне лікування із застосуванням іринотекану виявилося неефективним.

У комбінації з 5-фторурацилом, фолінієвою кислотою та бевацизумабом ІриноВісту можна застосовувати як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.

У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) ІриноВісту можна застосовувати як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.

Протипоказання.

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику (див. розділ «Особливостіо застосування»).

Наявність в анамнезі тяжких реакцій гіперчутливості до іринотекану гідрохлориду тригідрату або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату ІриноВіста.

Період годування груддю.

Рівень білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази.

Тяжка недостатність кісткового мозку.

Стан здоров’я за індексом ВОЗ >2.

Супутнє лікування звіробоєм.

Живі атенуйовані вакцини.

Повна інформація щодо протипоказань цетуксімабу або бевацизумабу або капецитабіну наведена у інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказане одночасне застосування наступних лікарських засобів із препаратом ІриноВіста (див. розділ «Протипоказання»).

- Вакцина проти жовтої гарячки‒через ризик розвитку генералізованої реакції на вакцину із летальним наслідком.

- Звіробій знижує рівень SN-38 у плазмі крові. У невеликому дослідженні фармакокінетики (n = 5), де іринотекан у дозі 350 мг/м2 поверхні тіла вводили у комбінації зі звіробоєм (Hypericum perforatum) у дозі 900 мг, спостерігалося зниження концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану, у плазмі крові на 42 %. Тому не слід застосовувати звіробій одночасно з іринотеканом.

- Живі атенуйовані вакцини – через ризик розвитку системних захворювань з можливим летальним наслідком (наприклад інфекційних захворювань). Такий ризик збільшується у пацієнтів із пригніченим імунітетом внаслідок основного захворювання. Одночасне застосування живих атенуйованих вакцин протипоказано під час лікування іринотеканом та на протязі 6-ти місяців після закінчення хіміотерапії. Можливе застосовування інактивованих вакцин (вакцина поліомієліту), але відповідь на такі вакцини може бути знижена.

Не рекомендовано одночасно застосовувати наступні лікарські засоби з препаратом ІриноВіста.

Одночасне застосування іринотекану та індукторів/інгібіторів цитохром P450 3A4 (CYP3A4) може призводити до зміни інтенсивності метаболізму іринотекану, слід його уникати. (див. розділ «Особливості застосування»).

Сильні індуктори CYP3A4 та/або UGT1A1(наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн:

Слід дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори (наприклад кетоконазол) або індуктори (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) метаболізму лікарських препаратів через цитохром P450 3A4.

Результати декількох досліджень продемонстрували, що одночасне застосування протисудомних препаратів-індукторів CYP3A (наприклад карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) знижує рівень експозиції іринотекану, SN-38 та SN-38-глюкуроніду, та призводить до зменшення фармакодинамічного ефекту. Дія таких протисудомних препаратів полягала у зниженні AUC для SN-38 та SN-38-глюкуроніду на 50 % або навіть більше. Крім індукції цитохрому P450 3A, зниження рівня експозиції іринотекану та його метаболітів може бути обумовлене також посиленою глюкуронізацією та більш інтенсивним виведенням із жовчю.

Фенітоїн – через ризик загострення судом внаслідок зниження інтенсивності поглинання фенітоїну у травному тракті під впливом цитотоксичного препарату або через ризик посилення токсичності внаслідок зростання інтенсивності печінкового метаболізму під впливом фенітоїну.

Сильні інгібітори CYP3A4(наприклад, кетоконазол, ітроконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори протеази, кларитроміцин, еритроміцин, телитроміцин):

У результаті дослідження було встановлено, що одночасне застосування кетоконазолу призводило до зниження AUC метаболіту APC на 87 %, а AUC метаболіту SN-38 знижувалася на 109 % порівняно з застосуванням іринотекану як монотерапії.

Інгібітори UGT1A1(наприклад, атазанавір, кетоконазол, регорафеніб):

Одночасне застосування іринотекану з атазанавіру сульфатом (потужний інгібітор CYP3A4 та UGT1A1) може підвищувати системну експозицію активного метаболіту іринотекану SN-38. Лікарям слід враховувати цю можливість при одночасному призначенні цих двох препаратів.

Інші інгібітори CYP3A4(наприклад, крізотініб,іделалізіб):

Ризик збільшення токсичності іринотекану внаслідок зниження його метаболізму при одночасном застосуванні з крізотінібом або іделалізібом.

Наступні лікарські засоби застосовувати разом із препаратом ІриноВіста слід з обережністю.

У пацієнтів з пухлинами існує підвищений ризик розвитку тробмоемболічних явищ. Тому таким пацієнтам зазвичай слід застосовувати антикоагулянти. При наявності показань до застосування антикоагулянтів-антагоністів вітаміну К, необхідно частіше, ніж зазвичай, контролювати показник Міжнародного нормалізованого відношення. Це пов’язано з вузьким терапевтичним діапазоном цих препаратів, високою індивідуальною варіабельністю показників тромбогенності крові та можливістю взаємодії антикоагулянтів для внутрішнього застосування та протиракових хіміотерапевтичних препаратів.

Імунодепресанти (наприклад, циклоспорин, такролімус) – через ризик надмірного пригнічення імунної системи з ризиком розвитку проліферації лімфоцитів.

Блокатори нейром’язової взаємодії: неможливо виключити взаємодію між іринотеканом та блокаторами нейром’язової взаємодії. Оскільки іринотекан чинить антихолінестеразну дію, препарати, що також чинять антихолінестеразну дію, можуть збільшувати тривалість нейром’язового блокування сульфаметонію, та протидіяти нейром’язовому блокуванню недеполяризуючих препаратів.

Інші комбінації.

5-фторурацил/фолінова кислота: одночасне застосування 5-ФУ/ФК у складі комбінованої терапії не змінює фармакокінетику іринотекану.

Бевацизумаб: Результати специфічного дослідження взаємодії між лікарськими засобами не продемонстрували значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту SN-38. Однак це не виключає будь-якого підвищення токсичності внаслідок їхніх фармакологічних властивостей.

Цетуксимаб: інформація щодо впливу цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня.

Особливості застосування.

Враховуючи характер та частоту розвитку побічних реакцій, у наступних випадках ІриноВісту необхідно застосовувати лише після оцінки співвідношення очікуваної користі та можливих ризиків від лікування:

- для лікування пацієнтів із факторами ризику, зокрема пацієнтів із показником загального стану за індексом ВООЗ ‒ 2.

- В окремих рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватись рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікування діареї у поєднанні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої діареї). Таким пацієнтам рекомендується ретельний нагляд в умовах стаціонару.

Відстрочена діарея.

Слід попередити пацієнтів про можливий ризик розвитку відстроченої діареї, що виникає більш ніж через 24 години після застосування іринотекану, та в будь-який момент до початку нового циклу лікування. При монотерапії медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5 днів з моменту введення іринотекану. Пацієнти повинні не зволікаючи повідомити лікарю про розвиток діареї та негайно розпочати відповідну терапію. До групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше отримували променеву терапію зони живота або таза, пацієнти, у яких на початковому рівні має місце гіперлейкоцитоз, пацієнти з індексом стану здоров’я ³ 2 та жінки. У разі відсутності належного лікування діарея може становити загрозу для життя, особливо якщо вона супроводжується нейтропенією.

Після першого епізоду рідких випорожнень пацієнту слід негайно розпочинати прийом великої кількості рідини, що містить електроліти, та проводити відповідне протидіарейне лікування. Проводити протидіарейне лікування необхідно у відділенні, де пацієнту вводили ІриноВісту. Після виписки з лікарні пацієнту слід отримати призначені препарати, щоб мати можливість почати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім того, пацієнти повинні повідомити про виникнення діареї свого лікаря з відділення, в якому пацієнту вводили ІриноВісту.

Рекомендоване на даний час протидіарейне лікування полягає у застосуванні великих доз лопераміду (4 мг на перше застосування та по 2 мг через кожні 2 години). Лікування слід проводити протягом 12 годин після останнього епізоду рідких випорожнень. Схема лікування не підлягає модифікаціям. Лоперамід у таких дозах ні в якому разі не слід застосовувати довше 48 годин у зв’язку з ризиком розвитку паралітичної кишкової непрохідності; водночас лікування не повинно тривати менше 12 годин.

У випадках, коли діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів нижча за 500 клітин/мм³), додатково до протидіарейного лікування слід з профілактичною метою застосовувати антибіотики широкого спектра.

Додатково до застосування антибіотиків для лікування діареї рекомендовано госпіталізувати пацієнтів у наступних випадках:

- діарея, що супроводжується гарячкою;

- діарея тяжкого ступеня (пацієнт необхідно проводити регідратацію внутрішньовенним шляхом);

- діарея, що зберігається протягом 48 годин після початку лікування високими дозами лопераміду.

Лоперамід не слід застосовувати з профілактичною метою навіть пацієнтам, у яких протягом попередніх циклів лікування розвивалась відстрочена діарея.

Пацієнтам із діареєю тяжкого ступеня рекомендовано зменшити дозу у подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на систему крові.

У клінічних дослідженнях частота нейтропенії III– IV ступеня відповідно до Шкали оцінки загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку (NCI CTC) була значно вищою у пацієнтів, яким раніше проводили опромінення органів малого таза/черевної порожнини порівняно з пацієнтами, які такого опромінення не отримували. Пацієнти з початковим рівнем загального сироваткового білірубіну 1,0 мг/дл або більше також мали значно вищу імовірність виникнення нейтропенії III– IV ступеня під час першого циклу терапії порівняно з пацієнтами, у яких рівень білірубіну був менше 1,0 мг/дл.

Протягом лікування препаратом ІриноВіста рекомендовано щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові. Пацієнтів слід попереджати про ризик розвитку нейтропенії та про значущість гарячки. Необхідно негайно розпочинати лікування фебрильної нейтропенії (температура > 38 ° C та кількість нейтрофілів ≤ 1000 клітин/мм³) в умовах стаціонару із внутрішньовенним введенням антибіотиків широкого спектра дії.

Пацієнтам з ускладненнями тяжкого ступеня з боку системи крові рекомендовано зменшити дозу у подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з діареєю тяжкого ступеня підвищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологічної токсичності. Таким пацієнтам необхідно проводити клінічний аналіз крові.

Порушення з боку печінки.

На початковому рівні та перед початком кожного циклу слід проводити печінкові проби.

Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5‑3 рази слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові у зв’язку зі зниженням кліренсу іринотекану (див. розділ «Фармакокінетика») та підвищеним ризиком гематотоксичності. Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази - див. розділ «Протипоказання».

Нудота та блювання.

Перед початком кожного курсу лікування препаратом ІриноВіста рекомендується з профілактичною метою застосовувати антиблювальні препарати. При застосуванні іринотекану часто повідомляли про виникнення нудоти та блювання. Пацієнти з блюванням, що супроводжується відстроченою діареєю, потребують госпіталізації у найкоротший термін для проведення належного лікування.

Гострий холінергічний синдром.

При відсутності клінічних протипоказань (див. розділ «Побічні реакції») у випадку розвитку гострого холінергічного синдрому (рання діарея у комбінації з різними іншими ознаками та симптомами, такими як підвищена пітливість, спазми у животі, міоз та підвищене слиновиділення) слід вводити 0,25 мг атропіну сульфату підшкірно.

Появу цих симптомів, які можуть спостерігатися протягом або одразу після інфузії іринотекану, пов’язують з антихолістеразною активністю початкової сполуки іринотекану. Передбачається, що при застосуванні більш високих доз іринотекану частота їх виникнення зростатиме.

Лікувати пацієнтів з астмою слід з обережністю. Пацієнтам з гострим холінергічним синдромом тяжкого ступеня перед застосуванням наступних доз препарату ІриноВіста рекомендовано проводити профілактичне лікування атропіну сульфатом.

Розлади дихання.

Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Інтерстиціальна хвороба легенів може призводити до летального наслідку. До факторів ризику, можливо, пов’язаних із розвитком інтерстиціальної хвороби легенів, відносять застосування препаратів, токсичних щодо легень, променеву терапію та колонієстимулюючі фактори. За пацієнтами з наявними факторами ризику до початку та під час лікування іринотеканом слід ретельно спостерігати щодо виникнення симптомів з боку дихальної системи.

Екстравазація.

Хоча іринотекан не належить до препаратів, що призводять до утворення шкірних пухирців, препарат слід вводити з обережністю та контролювати стан місця інфузії щодо ознак запалення. У випадку потрапляння препарату за межі судини рекомендовано промити місце інфузії та прикласти лід.

Пацієнти літнього віку.

У зв’язку з більшою частотою зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, пацієнтам літнього віку дозу препарату ІриноВіста слід підбирати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику.

Пацієнтам не слід застосовувати ІриноВісту до зникнення обструкції кишечнику (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

Спостерігалося підвищення рівня сироваткового креатиніну або азоту сечовини крові. Були випадки гострої ниркової недостатності. Ці явища зазвичай були пов’язані з ускладненнями інфекцій або зневодненням організму внаслідок нудоти, блювання чи діареї. Крім того, надходили повідомлення про поодинокі випадки порушення функції нирок внаслідок синдрому лізису пухлини.

Розлади з боку серця.

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію (див. розділ «Побічні реакції»). Відповідно, пацієнти з відомими факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слід вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулюванню (наприклад паління, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Розлади з боку судин.

У пацієнтів, які мали множинні фактори ризику на додаток до основного новоутворення, застосування іринотекану в рідкісних випадках пов’язували з виникненням тромбоемболічних ускладнень (легенева емболія, венозний тромбоз та артеріальна тромбоемболія).

Вплив імунодепресантів/підвищена схильність до інфекцій.

Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам з ослабленим внаслідок впливу препаратів для хіміотерапії (у тому числі іринотекану) імунітетом може призвести до розвитку серйозних інфекцій та навіть до інфекцій з летальним наслідком. Слід уникати проведення вакцинації живими вакцинами пацієнтів, які застосовують іринотекан. Дозволяється застосування убитих або інактивованих вакцин, проте реакція на такі вакцини може бути послабленою.

Променева терапія.

Пацієнти, які раніше отримували опромінення тазової ділянки або черевної порожнини, входять до групи підвищеного ризику розвитку мієлосупресії на тлі лікування іринотеканом. Лікарі мають з обережністю застосовувати даний лікарський засіб пацієнтам, які в минулому отримували екстенсивну променеву терапію (наприклад опромінення > 25 % кісткового мозку протягом 6 тижнів до початку лікування іринотеканом). Цій групі пацієнтів може знадобитися коригування дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інші фактори.

Оскільки цей препарат містить D-сорбіт, його не можна застосовувати для лікування пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози.

У пацієнтів зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепсисом мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу.

Протягом лікування та щонайменше протягом 3-х місяців після завершення лікування пацієнтам слід застосовувати методи контрацепції.

Слід уникати застосування іринотекану в комбінації з потужними інгібіторами (наприклад кетоконазол) або індукторами (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій) CYP3A4, оскільки таке поєднання може змінити метаболізм іринотекану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Період вагітності.

Даних щодо застосування іринотекану вагітним жінкам немає. У дослідженнях на тваринах було продемонстровано, що іринотекан має ембріотоксичну та тератогенну дію. Таким чином, беручи до уваги результати досліджень на тваринах та механізм дії іринотекану, не слід застосовувати ІриноВісту у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Жінки, які можуть завагітніти.

Жінкам, які можуть завагітніти, слід вживати ефективні заходи для запобігання вагітності протягом лікування та 1 місяця після лікування, а чоловікам – протягом лікування та 3-х місяців після закінчення курсу лікування.

Вплив на репродуктивну функцію.

Інформація стосовно впливу іринотекану на репродуктивну функцію людини відсутня. У дослідженнях на тваринах були документально зареєстровані побічні реакції іринотекану на репродуктивну функцію потомства тварин.

Період годування груддю.

Мічений ¹⁴С іринотекан був виявлений у молоці самок щурів. Невідомо, чи проникає іринотекан у грудне молоко людини. Відповідно, через можливість виникнення побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, на час лікування препаратом ІриноВіста годування груддю слід призупинити (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або порушень зору протягом 24 годин після застосування препарату ІриноВіста та рекомендувати їм при виникненні зазначених вище симптомів не керувати автотранспортом та не працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений для лікування лише дорослих пацієнтів. Розчин для інфузій необхідно вводити у периферичну або центральну вену.

Приготування до внутрішньовенного введення розчину.

Подібно до інших препаратів, що вводять шляхом ін’єкції, розчин препарату ІриноВіста слід готувати з дотриманням вимог асептики. Якщо у флаконі або після розчинення є помітний преципітат, препарат слід утилізувати з дотриманням стандартних процедур утилізації цитотоксичних препаратів.

Дотримуючись норм асептики, відбирати каліброваним шприцом необхідну кількість розчину препарату ІриноВіста з флакона та вводити дозу в пакет або пляшку об’ємом 250 мл, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози. Ретельно перемішувати розчин, вручну обертаючи ємкість.

Рекомендовані дози препарату.

При монотерапії препарат ІриноВіста зазвичай призначати 1 раз на 3 тижні. Водночас пацієнтам, яким може бути необхідний більш ретельний нагляд або які знаходяться у групі підвищеного ризику розвитку тяжкої нейтропенії, можна розглянути щотижневу схему застосування препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Монотерапія (для пацієнтів, які раніше отримували лікування): рекомендована доза препарату ІриноВіста становить 350 мг/м² поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30‒90 хвилин через кожні 3 тижні (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована терапія (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування): ефективність та безпека застосування ірингтекану в комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фолінієвою кислотою (ФК) оцінювали за наступною схемою дозування (див. розділ «Фармакодинаміка») - іринотекан та 5-ФУ/ФК через кожні 2 тижні. Рекомендована доза препарату ІриноВіста становить 180 мг/м² поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30‒90 хвилин 1 раз на 2 тижні з подальшим введенням шляхом інфузії фолінієвої кислоти або 5-фторурацилу. Зазвичай слід застосовувати таку ж дозу іринотекану, як і під час останніх циклів лікування із застосуванням іринотекану. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Корекція дози.

Іринотекан слід вводити після адекватного зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1 за шкалою NCI-CTC (загальні критерії оцінки токсичності Національного інституту раку) та після повного припинення пов’язаної з лікуванням діареї.

На початку наступного введення шляхом інфузії дозу препарату ІриноВіста та 5-ФУ, якщо застосовується, слід знижувати залежно від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, що спостерігалися під час попередньої інфузії.

Слід відкласти початок лікування на 1‒2 тижні для зникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій.

При розвитку наступних побічних реакцій дозу препарату ІриноВіста та/або 5-ФУ слід зменшити на 15‒-20 %:

- гематотоксичність (нейтропенія IV ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія III‑IV ступеня, що супроводжується гарячкою II‑IV ступеня), тромбоцитопенія та лейкопенія (IV ступеня));

- негематологічна токсичність (III‑IV ступеня).

Пацієнтам віком від 65 років при застосуванні іринотекану та капецитабіну рекомендується знижувати дозу капецитабіну до 800 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу.

Тривалість лікування.

Лікування препаратом ІриноВіста слід продовжувати до об’єктивного прогресування захворювання або до розвитку ознак неприпустимої токсичності.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

Монотерапія.

• Пацієнтам з індексом загального стану ≤ 2 початкову дозу препарату ІриноВіста необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (при підвищенні рівня білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 3 рази). У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією та протромбіновим часом, більшим на 50 %, кліренс іринотекану знижується (див. розділ «Фармакокінетика»), внаслідок чого зростає ризик розвитку гематотоксичності. Тому такій категорії пацієнтів слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові.

• Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 1,5 раза рекомендована доза препарату ІриноВіста становить 350 мг/м² поверхні тіла.

• Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5‒3 рази рекомендована доза препарату ІриноВіста становить 200 мг/м² поверхні тіла.

• Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази не слід застосовувати ІриноВісту (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інформація щодо застосування іринотекану в комбінації з іншими препаратами пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.

Пацієнти з порушенням функцій нирок.

Застосовувати ІриноВісту пацієнтам з порушенням функцій нирок не рекомендується, оскільки дослідження щодо застосування іринотекану такій категорії пацієнтів не проводили (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку.

Спеціальних фармакокінетичних досліджень з участю пацієнтів літнього віку не проводили. Водночас пацієнтам цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у таких пацієнтів набагато частіше має місце зниження біологічних функцій. Пацієнти цієї вікової групи потребують більш інтенсивного нагляду (див. розділ «Особливості застосування»).

ІриноВісту слід готувати до застосування, подібно до інших протипухлинних препаратів та застосовувати з обережністю. Застосування захисних окулярів, маски та рукавичок є обов’язковим.

У разі потрапляння концентрату або розчину для інфузії на шкіру слід негайно змити розчин та ретельно вимити місце контакту водою з милом, а у разі потрапляння на слизові оболонки ‒слід негайно змити водою.

Утилізація.

Усі матеріали, що застосовують для розчинення та введення препарату, підлягають утилізації відповідно до стандартних процедур медичного закладу, що застосовуються до цитотоксичних препаратів.

Діти. Препарат призначений для лікування лише дорослих пацієнтів.

Передозування.

Були отримані повідомлення про передозування, що може мати летальний наслідок, при застосуванні доз іринотекану, що приблизно вдвічі перевищували рекомендовану терапевтичну дозу. Найбільш значущими побічними реакціями були нейтропенія тяжкого ступеня та діарея тяжкого ступеня. Відомого антидоту до препарату ІриноВіста не існує. Слід проводити максимально інтенсивне підтримуюче лікування, щоб запобігти зневодненню внаслідок діареї та щоб вилікувати можливі інфекційні ускладнення.

Побічні реакції.

Клінічні дослідження.

Дані щодо побічних реакцій були ретельно зібрані в ході досліджень метастатичного колоректального раку; частота їх появи наведена нижче. При застосуванні препарату для інших показань, окрім колоректального раку, очікується виникнення схожих побічних реакцій.

Найпоширенішими (≥ 1/10) дозолімітуючими побічними реакціями іринотекану є відстрочена діарея (виникає більше ніж через 24 години після введення препарату) та розлади з боку крові, включаючи нейтропенію, анемію і тромбоцитопенію.

Нейтропенія є дозолімітуючим токсичним ефектом. Нейтропенія мала оборотний характер і не була кумулятивною; під час монотерапії або комбінованої терапії середній час до досягнення мінімального рівня нейтрофілів становив 8 днів.

Дуже часто спостерігався транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня.

Основними його симптомами були рання діарея та різні інші симптоми, такі як біль у животі, пітливість, міоз і підвищене слиновиділення, що виникали протягом інфузії іринотекану або впродовж перших 24 годин після інфузії. Ці симптоми зникали після застосування атропіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Монотерапія.

Про наступні побічні реакції, що, можливо або напевно, були пов’язані з введенням іринотекану, повідомляли у 765 пацієнтів, які отримували рекомендовану дозу 350 мг/м² у вигляді монотерапії. Частота виникнення побічних реакцій класифікована наступним чином: дуже часто (³ 1/10), часто (від ³ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ³ 1/1000 до < 1/100), рідко (³ 1/10000 до < 1/1000) та дуже рідко (< 1/10000). У межах кожної групи частоти побічні реакції наведені у порядку зменшення їх проявів.

Побічні реакції, про які повідомляли під час монотерапії іринотеканом (за схемою 350 мг/м² кожні 3 тижні):

- Інфекції та інвазії.

Часто: інфекції.

- З боку системи крові та лімфатичної системи.

Дуже часто: нейтропенія, анемія.

Часто: тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

- З боку травлення та метаболізму.

Дуже часто: зниження апетиту.

- З боку нервової системи.

Дуже часто: холінергічний синдром.

- З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: діарея, блювання, нудота, біль у животі.

Часто: запор.

- З боку шкіри та підшкірної тканини.

Дуже часто: алопеція (оборотна).

- Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції.

Дуже часто: запалення слизових оболонок, пропасниця, астенія.

- Результати лабораторних та інструментальних досліджень.

Часто: підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази в крові.

Опис окремих побічних реакцій (при монотерапії).

Тяжка діарея спостерігалася у 20 % пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з контролю діареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігалася у 14 %. Середній час до появи рідких випорожнень після інфузії іринотекану становив 5 днів.

Нудота і блювання мали тяжкий перебіг у приблизно 10 % пацієнтів, які отримували протиблювальні препарати.

Запор спостерігався у менш ніж 10 % пацієнтів.

Нейтропенія спостерігалася у 78,7 % пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм³) спостерігався у 22,6 % пацієнтів. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, у 18 % кількість нейтрофілів була менше 1000 клітин/мм³, включаючи 7,6 % з кількістю нейтрофілів < 500 клітин/мм³.

Повне відновлення показників зазвичай тривало до 22 днів.

Пропасниця з нейтропенією тяжкого ступеня спостерігалася у 6,2 % пацієнтів та 1,7 % всіх циклів терапії.

Епізоди інфекцій траплялися приблизно у 10,3 % пацієнтів (2,5 % всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропенією у близько 5,3 % пацієнтів (1,1 % всіх циклів терапії); у двох випадках це ускладнення призвело до летального наслідку.

Про анемію повідомляли приблизно у 58,7 % пацієнтів (8 % з рівнем гемоглобіну < 8 г/дл та 0,9 % з рівнем гемоглобіну < 6,5 г/дл).

Тромбоцитопенія (< 100000 клітин/мм³) спостерігалася у 7,4 % пацієнтів (1,8 % всіх циклів терапії), серед яких у 0,9 % пацієнтів (0,2 % циклів терапії) кількість тромбоцитів була на рівні £ 50000 клітин/мм³.

У майже всіх пацієнтів відновлення показників тривало до 22 днів.

Гострий холінергічний синдром.

Транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 9 % пацієнтів, які отримували монотерапію.

Астенія мала тяжкий перебіг у менше 10 % пацієнтів, які отримували монотерапію. Причинно-наслідковий зв’язок між цим явищем та застосуванням іринотекану не був чітко встановлений. Гарячка у разі відсутності інфекції або супутньої тяжкої нейтропенії траплялася у 12 % пацієнтів, які отримували монотерапію.

Лабораторні аналізи.

Невелике або помірне транзиторне підвищення сироваткових рівнів трансаміназ, лужної фосфатази чи білірубіну спостерігалося у 9,2 %, 8,1 % та 1,8 % пацієнтів відповідно у разі відсутності прогресуючих метастазів у печінці.

Невелике або помірне транзиторне підвищення рівня сироваткового креатиніну спостерігалося у 7,3 % пацієнтів.

Комбінована терапія.

Описані в цьому розділі побічні реакції стосуються іринотекану.

Немає жодних доказів того, що цетуксимаб впливає на профіль безпеки іринотекану або навпаки. Під час комбінованої терапії з цетуксимабом надходили повідомлення про додаткові побічні реакції, що очікуються при застосуванні цетуксимабу (наприклад вугровий висип у 88 % випадків). Інформація щодо побічних реакцій комбінованого застосування іринотекану та цетуксимабу також наведена в інструкції для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

Далі наведені побічні реакції, про які повідомляли у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінації з іринотеканом, на додаток до тих реакцій, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном або траплялися з вищою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном.

Дуже часто, всі ступені тяжкості побічних реакцій: тромбоз/емболія.

Часто, всі ступені тяжкості побічних реакцій: реакції підвищеної чутливості, ішемія/інфаркт міокарда.

Часто, побічні реакції III та IV ступенів: фебрильна нейтропенія.

Повна інформація про побічні реакції капецитабіну наведена в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Далі наведені побічні реакції III і IV ступенів тяжкості, про які повідомляли у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом, на додаток до тих реакцій, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном або траплялися з вищою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном.

Часто, побічні реакції III та IV ступенів: нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія, ішемія/інфаркт міокарда.

Повна інформація про побічні реакції капецитабіну та бевацизумабу наведена в інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Розвиток артеріальної гіпертензії III ступеня був основним суттєвим ризиком, пов’язаним з додаванням бевацизумабу до болюсної дози препаратів іринотекан/5-ФУ/ФК. Крім того, при застосуванні цієї схеми лікування спостерігалося невелике зростання частоти побічних реакцій хіміотерапії III / IV ступеня – діареї та лейкопенії, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки болюсну дозу іринотекан/5-ФУ/ФК. Інша інформація про побічні реакції комбінованої терапії з бевацизумабом наведена в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Були проведені дослідження застосування іринотекану у комбінації з 5-ФУ та ФК для лікування метастатичного колоректального раку.

Дані безпеки щодо побічних реакцій, отримані у ході клінічних досліджень, показують, що дуже часто спостерігаються побічні реакції III або IV ступеня за шкалою Національного інституту раку, які, можливо або напевно, пов’язані з застосуванням терапії, з боку наступних класів систем органів за MedDRA: кров та лімфатична система, шлунково-кишковий тракт, шкіра та підшкірна тканина.

Далі наведені побічні реакції, що, можливо або напевно, були пов’язані із застосуванням іринотекану і про які повідомляли у 145 пацієнтів, які отримували іринотекан у рекомендованій дозі 180 мг/м² у комбінованій терапії з 5-ФУ/ФК кожні 2 тижні.

Побічні реакції, про які повідомляли під час комбінованої терапії з іринотекану (за схемою 180 мг/м² кожні 2 тижні):

- Інфекції та інвазії.

Часто: інфекції.

- З боку системи крові та лімфатичної системи.

Дуже часто: тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія.

Часто: фебрильна нейтропенія.

- З боку травлення та метаболізму.

Дуже часто: зменшення апетиту.

- З боку нервової системи.

Дуже часто: холінергічний синдром.

- З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: діарея, блювання, нудота.

Часто: біль у животі, запор.

- З боку шкіри та підшкірної тканини.

Дуже часто: алопеція (оборотна).

- Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції.

Дуже часто: запалення слизових оболонок, астенія.

Часто: пропасниця.

- Результати лабораторних та інструментальних досліджень.

Дуже часто: підвищення рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази в крові.

Опис окремих побічних реакцій (при комбінованій терапії).

Тяжка діарея спостерігалася у 13,1 % пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з контролю діареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігалася у 3,9 %.

Нудота і блювання тяжкого ступеня спостерігалися з нижчою частотою (у 2,1 % та 2,8 % пацієнтів відповідно).

Запор внаслідок застосування іринотекану та/або лопераміду спостерігався у 3,4 % пацієнтів.

Нейтропенія спостерігалася у 82,5 % пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм³) був у 9,8 % пацієнтів. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, у 67,3 % кількість нейтрофілів була менше 1000 клітин/мм³, включаючи 2,7 % з кількістю нейтрофілів < 500 клітин/мм³. Повне відновлення показників зазвичай тривало до 7–8 днів.

Пропасниця з нейтропенією тяжкого ступеня спостерігалася у 3,4 % пацієнтів та 0,9 % всіх циклів терапії.

Епізоди інфекції були приблизно у 2 % пацієнтів (0,5 % всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропенією у близько 2,1 % пацієнтів (0,5 % всіх циклів терапії); у 1 випадку це ускладнення призвело до летального наслідку.

Анемія спостерігалася у 97,2 % пацієнтів (2,1 % з рівнем гемоглобіну < 8 г/дл).

Тромбоцитопенія (< 100000 клітин/мм³) спостерігалася у 32,6 % пацієнтів та 21,8 % всіх циклів терапії. Випадків тромбоцитопенії тяжкого ступеня (< 50000 клітин/мм³) не спостерігалося.

Гострий холінергічний синдром.

Транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 1,4 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.

Астенія мала тяжкий перебіг у 6,2 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію. Причинно-наслідковий зв’язок між цим явищем та застосуванням іринотекану не був чітко встановлений.

Пропасниця у разі відсутності інфекції або супутньої тяжкої нейтропенії мала місце у 6,2 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.

Лабораторні аналізи.

Транзиторне підвищення (I та II ступенів тяжкості) сироваткових рівнів АСТ, АЛТ, лужної фосфатази або білірубіну спостерігалося у 15 %, 11 %, 11 % та 10 % пацієнтів відповідно у разі відсутності прогресуючих метастазів у печінці. Транзиторне підвищення рівня цих показників III ступеня тяжкості спостерігалося у 0 %, 0 %, 0 % та 1 % пацієнтів відповідно. Випадків IV ступеня тяжкості даної побічної реакції не спостерігалося.

Дуже рідко надходили повідомлення про підвищення рівня амілази та/або ліпази.

Повідомляли про рідкісні випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, поява яких була переважно пов’язана з діареєю і блюванням.

Інші побічні реакції, про які повідомляли у клінічних дослідженнях застосування іринотекану за схемою 1 раз на тиждень.

У клінічних дослідженнях застосування іринотекану повідомляли про наступні додаткові побічні реакції, пов’язані з використанням препарату: біль, сепсис, розлади з боку прямої кишки, кандидомікоз шлунково-кишкового тракту, гіпомагніємія, висип, симптоми з боку шкіри, порушення ходи, сплутаність свідомості, головний біль, синкопе, припливи, брадикардія, інфекції сечовивідних шляхів, біль у грудях, підвищення гаммаглутамілтрансферази, крововиливи, синдром лізису пухлини, серцево-судинні захворювання (стенокардія, зупинка серця, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, розлади з боку периферичних судин, судинні захворювання) і тромбоемболічні явища (артеріальний тромбоз, ішемічний інсульт, порушення мозкового кровообігу, глибокий тромбофлебіт, емболія судин нижньої кінцівки, легенева емболія, тромбофлебіт, тромбоз і раптовий летальний наслідок) (див. розділ «Особливості застосування»).

Післяреєстраційне спостереження.

Частота виникнення побічних реакцій у періоді післяреєстраційного спостереження невідома (неможливо встановити на основі існуючих даних).

Інфекції та інвазії: псевдомембранозний коліт, один випадок якого був документально підтверджений результатом бактеріологічного аналізу (Clostridium difficile), сепсис, грибкова інфекція*, вірусна інфекція**.

З боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія периферичної крові з утворенням антитромбоцитарних антитіл.

З боку травлення та метаболізму: зневоднення (внаслідок діареї та блювання), гіповолемія.

З боку імунної системи: реакції підвищеної чутливості, анафілактична реакція.

З боку нервової системи: розлади мовлення, що переважно мали оборотний характер та у деяких випадках були пов’язані з холінергічним синдромом, що спостерігався під час або одразу після інфузії іринотекану, парестезія, мимовільні скорочення м'язів.

З боку серця: артеріальна гіпертензія (під час або після інфузії), серцево-судинна недостатність***.

З боку судин: гіпотензія***.

З боку системи дихання, органів грудної клітини та середостіння: інтерстиціальні захворювання легень, що проявляються у вигляді легеневих інфільтратів, під час лікування іринотеканом спостерігаються нечасто (повідомлялося про випадки таких ранніх ефектів як задишка (див. розділ «Особливості застосування»)); задишка (див. розділ «Особливості застосування»), гикавка.

З боку шлунково-кишкового тракту: кишкова непрохідність, ілеус: також повідомляли про випадки ілеусу без попереднього виникнення коліту, мегаколон, шлунково-кишковий крововилив, коліт, в окремих випадках коліт був ускладнений виразками, кровотечею, ілеусом або інфекцією; тифліт, ішемічний коліт, виразковий коліт, шлунково-кишкова кровотеча, симптоматичне або безсимптомне підвищення рівня ферментів підшлункової залози, перфорація кишечнику.

Гепатобіларні розлади:стеатогепатит, стеатоз печінки.

З боку шкіри та підшкірної тканини: шкірні реакції.

Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції: реакції у місці інфузії.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень: підвищення рівня амілази в крові, підвищення рівня ліпази, гіпокаліємія, гіпонатріємія, що переважно пов’язана з діареєю та блюванням, дуже рідко надходили повідомлення про випадки підвищення сироваткових рівнів трансаміназ (АСТ і АЛТ) у разі відсутності прогресуючих метастазів печінки.

З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини: скорочення м’язів або судоми.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок і гостра ниркова недостатність зазвичай спостерігалися у пацієнтів з інфікуванням та/або гіповолемією, що розвинулася внаслідок тяжкої шлунково-кишкової токсичності***, ниркова недостатність***.

*Наприклад, пневмоцистна пневмонія, бронхолегеневий аспергільоз, системний кандидоз.

**Оперізуючий герпес, грип, реактивація гепатиту В, цитомегаловірусний коліт.

*** Рідкісні випадки ниркової недостатності, гіпотензії або серцево-судинної недостатності спостерігалися у пацієнтів, які перенесли зневоднення внаслідок діареї та/або блювання чи сепсису.

Термін придатності. 3 роки.

Розчин препарату ІриноВіста у розчинах для інфузій (після розведення 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози) зберігає фізичну та хімічну стабільність протягом 12 годин при температурі 15‒25 ° C та протягом 48 годин при неяскравому освітленні та температурі 2‒8 ° C.

Водночас з метою зниження ризику мікробіологічної контамінації рекомендовано готувати розчини для інфузії безпосередньо перед введенням, та проводити інфузії якомога швидше після приготування розчину. Якщо розчин не введено одразу після приготування, то відповідальність за умови та термін зберігання розчину до моменту його введення несе користувач. Якщо розчин готували не в контрольованих і валідованих асептичних умовах, то його слід зберігати при 2‒8 ° C не довше ніж 24 години.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ° C у недоступному для дітей місці.

Несумісність. Не змішувати з іншими лікарськими засобами. Несумісність препарату невідома.

Упаковка.

По 5 мл (100 мг) або 15 мл (300 мг) або 25 мл (500 мг) концентрату у флаконі; по 1 флакону в пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник. Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Пфаффенрідер Штрассе 5, Вольфратсхаузен, Баварія, 82515, Німеччина.