Гемтеро ліоф д/р-ну д/ін 1г №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ГЕМТЕРО

(GEMTERO)

Склад:

діюча речовина: gemcitabine hydrochloride;

1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду в перерахунку на гемцитабін 200 мг або 1,0 г;

допоміжні речовини: маніт (Е 421); натрію ацетат, тригідрат.

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину.

Код АТХ L01BС05.

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак сечового міхура. Гемцитабін призначають для лікування місцеворозповсюдженого або метастатичного раку сечового міхура в комбінації з цисплатином.

Рак підшлункової залози. Гемцитабін призначають для лікування місцеворозповсюдженої аденокарциноми підшлункової залози.

Недрібноклітинний рак легенів. Гемцитабін призначають у комбінації з цисплатином як терапію першої лінії пацієнтам з локальнопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів. Можливість застосування монотерапії з гемцитабіном можна розглядати для пацієнтів літнього віку або пацієнтів з функціональним статусом 2 за шкалою ECOG.

Рак яєчників. Гемцитабін у комбінації з карбоплатином призначають для лікування локальнорозповсюдженого або метастатичного епітеліального раку яєчників пацієнтам з рецидивом захворювання після безрецидивного періоду, що становив не менше 6 місяців, після терапії першої лінії з препаратами платини.

Рак молочної залози. Гемцитабін у комбінації з паклітакселом призначають для лікування пацієнтів з неоперабельним локальнорецидивуючим або метастатичним раком молочної залози, у яких виник рецидив після попередньої ад’ювантної/неад’ювантної хіміотерапії. Попередня хіміотерапія у разі відсутності клінічних протипоказань повинна включати антрацикліни.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до гемцитабіну або інших компонентів препарату; годування груддю.

Спосіб застосування та дози.

ГЕМТЕРО може призначати тільки лікар, який має досвід застосування протиракової хіміотерапії.

Шлях введення. Для внутрішньовенного застосування, після розчинення ліофілізату. Розчин повинен бути безбарвним або злегка жовтого кольору.

Інфузії гемцитабіну пацієнти переносять добре, тому його можна вводити в амбулаторних умовах. У разі екстравазації інфузію негайно припиняють і продовжують введення препарату в іншу вену. Після введення гемцитабіну пацієнт повинен перебувати під пильним наглядом.

Рак сечового міхура (комбіноване застосування)

Рекомендується доза гемцитабіну 1000 мг/м², яку вводять шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід вводити в 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин вводиться рекомендованою дозою 70 мг/м² у 1-й день після гемцитабіну або в 2-й день кожного 28-денногo циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можливе залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак підшлункової залози

ГЕМТЕРО слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії в дозі 1000 мг/м² протягом 30 хвилин. 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів з подальшою тижневою перервою. Наступні цикли повинні складатись з інфузій, що проводяться один раз на тиждень впродовж 3 тижнів з подальшою перервою кожного 4 тижня. Під час кожного циклу або під час будь-якого циклу можна проводити корегування дози залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Недрібноклітинний рак легенів (монотерапія)

Рекомендована доза гемцитабіну становить 1000 мг/м² і вводиться шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 3 тижнів з подальшою тижневою перервою. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можливе залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Недрібноклітинний рак легенів (комбінована терапія з цисплатином)

Рекомендована доза гемцитабіну становить 1250 мг/м² площі поверхні тіла і вводиться у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії в 1-й та 8-й день циклу (21 день). Під час кожного циклу або під час будь-якого циклу можна проводити корегування дози залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Цисплатин застосовували в дозах 75–100 мг/м² 1 раз кожні 3 тижні.

Рак молочної залози (комбінована терапія)

ГЕМТЕРО у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м²) вводять в 1-й день протягом 3-годинної внутрішньовенної інфузії, після нього вводять гемцитабін (1250 мг/м²) протягом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт. Пацієнти повинні мати абсолютну кількість гранулоцитів, щонайменше 1,5 х10⁹/1, до початку лікування комбінацією гемцитабін + паклітаксел.

Рак яєчників (комбінована терапія)

ГЕМТЕРО у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити у дозі 1000 мг/м² шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання в 1-й і 8-й дні 21-денного циклу. В 1-й день циклу після гемцитабіну вводять карбоплатин у дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл/хв. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Моніторинг токсичних явищ і корекція доз препарату

Корекція доз у зв'язку з явищами негематологічної токсичності

Для контролю негематологічної токсичності необхідно періодично обстежувати пацієнтів і оцінювати функцію печінки та нирок. Дозу гемцитабіну можна знизити (для всіх курсів або у межах одного курсу) залежно від інтенсивності токсичних явищ. Зазвичай при розвитку тяжких (3 або 4 ступеня) явищ негематологічної токсичності, за винятком нудоти/блювання, лікування гемцитабіном призупиняють або знижують дозу препарату залежно від призначення лікаря. Лікування гемцитабіном можна продовжити лише після зникнення ознак токсичних ефектів.

Корекція доз у зв'язку з явищами гематологічної токсичності

На початку курсу лікування. Незалежно від показань, перед кожним введенням препарату необхідно визначати кількість тромбоцитів і гранулоцитів у крові. Лікування можна розпочинати, якщо кількість гранулоцитів ≥1,500 (x 10⁶/l), а кількість тромбоцитів – ≥ 100,000 (x 10⁶/l).

Протягом курсу лікування. Корекція доз гемцитабіну здійснюється відповідно до наведених нижче рекомендацій.

Таблиця 1

Корекція доз гемцитабіну протягом курсу лікування хворих на рак сечового міхура, НДКРЛ або рак підшлункової залози при монотерапії або комбінованій терапії з цисплатином

* Продовження введення гемцитабіну в межах курсу можливе лише після досягнення абсолютної кількості гранулоцитів ≥0,5 (x10⁹/l) і кількості тромбоцитів ≥50 (x10⁹/l).

Таблиця 2

Корекція доз гемцитабіну протягом курсу лікування хворих на рак молочної залози при комбінованій терапії з паклітакселом

* Лікування у рамках курсу не поновлюється. Терапію розпочинають у перший день наступного курсу за умови досягнення абсолютної кількості гранулоцитів ≥1,5 (x10⁹/l) і кількості тромбоцитів ≥100 (x10⁹/l).

Таблиця 3

Корекція доз гемцитабіну протягом курсу лікування хворих на рак яєчника при комбінованій терапії з карбоплатином

* Лікування у рамках курсу не поновлюється. Терапію розпочинають у перший день наступного курсу за умови досягнення абсолютної кількості гранулоцитів ≥1,5 (x10⁹/l) і кількості тромбоцитів ≥100 (x10⁹/l).

Зміна дози внаслідок розвитку гематологічної токсичності в наступних циклах, для усіх показань

Дозу гемцитабіну слід знизити на 75% від початкової дози циклу у випадку розвитку таких проявів гематологічної токсичності:

- абсолютне число гранулоцитів < 0,5 x 10⁹/1 протягом більше 5 днів;

- абсолютне число гранулоцитів < 0,1 x 10⁹/1 протягом більше 3 днів;

- фебрильна нейтропенія;

- тромбоцити < 25 x 10⁹/1;

- відстрочення циклу більше ніж на 1 тиждень через розвиток токсичності.

Застосування пацієнтам літнього віку

ГЕМТЕРО добре переносили пацієнти віком від 65 років. Немає фактів, що підтверджують необхідність корегування дози для пацієнтів літнього віку.

Інструкції щодо приготування розчину (за необхідності подальшого розведення)

Єдиним дозволеним розчинником для відновлення стерильного порошку гемцитабіну є розчин для ін’єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) (без консервантів). Для розчинення у флакон, що містить 200 мг гемцитабіну, додають 5 мл стерильного розчину для ін’єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %), що не містить консервантів, або 25 мл стерильного розчину для ін’єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %), що не містить консервантів, у флакон, що містить 1000 мг. Загальний об’єм після розчинення становить 5,26 мл (для флакона об’ємом 200 мг) або 26,3 мл (для флакона об’ємом 1000 мг) відповідно. Таким чином, отримують розчин з концентрацією 38 мг/мл, яка враховує об’єм заміщення ліофілізованого порошку. Струшують для розчинення. Можна проводити подальше розведення стерильним розчином для ін’єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %), що не містить консервантів. Приготований розчин представляє собою прозорий безбарвний або блідо-солом’яного кольору розчин. Перед введенням лікарські засоби для парентерального застосування повинні проходити візуальну оцінку на наявність механічних домішок та зміну кольору. У разі виявлення механічних домішок розчин не вводять. Приготовлений розчин зберігати 24 години.

Невикористаний препарат або відходи матеріалів повинні знищуватись відповідно до місцевих вимог.

Побічні реакції.

Найпоширеніші побічні реакції, про які повідомлялось і які пов’язані із застосуванням гемцитабіну: нудота, що супроводжується або не супроводжується блюванням, висока активність печінкових трансаміназ (АСТ/АЛТ) та лужної фосфатази, які відзначались приблизно у 60% пацієнтів; протеїнурія та гематурія відзначались приблизно у 50% пацієнтів; задишка відзначалась у 10-40% (найчастіше розвивалась у пацієнтів з раком легенів); алергічні шкірні висипання виникали у приблизно 25% пацієнтів і супроводжувались свербежем у 10% пацієнтів.

Частота та вираженість побічних реакцій залежать від дози, швидкості введення та інтервалів між введеннями. До побічних реакцій, при яких необхідне зниження дози, належать зменшення числа тромбоцитів, лейкоцитів, гранулоцитів.

За частотою виникнення побічні реакції розподілено на такі категорії: дуже часто ≥1/10; часто ≥1/100 до <1/10; нечасто ≥1/1000 до <1/100; рідко ≥1/10000 до <1/1000; дуже рідко <1/10000; невідомо (не можна оцінити за наявними даними).

Інформація про побічні реакції на лікарський засіб та їх частоту ґрунтується на даних клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто: лейкопенія (нейтропенія 3 ступеня у 19,3% хворих; 4 ступеня – у 6% хворих), тромбоцитопенія, анемія.

Пригнічення функцій кісткового мозку переважно помірної та середньої тяжкості і здебільшого впливає на кількість гранулоцитів.

Часто: фебрильна нейтропенія.

Дуже рідко: тромбоцитоз.

З боку імунної системи

Дуже рідко: анафілактоїдні реакції.

Метаболічні порушення та розлади травлення

Часто: анорексія.

З боку нервової системи

Часто: головний біль, безсоння, сонливість.

Серцеві розлади

Рідко: інфаркт міокарда.

З боку судинної системи

Рідко: артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Дуже часто: ядуха (в більшості випадків легкої тяжкості, яка швидко минає без лікування).

Часто: кашель, риніт.

Нечасто: інтерстиціальний пневмоніт, бронхоспазм (зазвичай транзиторний і легкої тяжкості, проте в окремих випадках може бути необхідною парентеральна терапія).

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: блювання, нудота.

Часто: діарея, стоматит і виразки ротової порожнини, запор.

З боку гепатобіліарної системи

Дуже часто: підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ і АЛТ) та лужної фосфатази.

Часто: підвищення рівня білірубіну.

Рідко: підвищення активності гамаглутамілтрансферази (ГГТ).

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто: алергічні шкірні висипання, часто зі свербежем, алопеція.

Часто: шкірний свербіж, посилене потовиділення.

Рідко: виразки на шкірі, утворення везикул і уражень шкіри, лущення шкіри.

Дуже рідко: тяжкі шкірні реакції, включаючи десквамацію і бульозні висипання.

З боку кістково-м'язової системи та м'яких тканин

Часто: біль у спині, міалгія.

З боку нирок та сечовидільної системи

Дуже часто: гематурія, протеїнурія легкого ступеня.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції

Дуже часто: грипоподібні симптоми (найчастіше спостерігаються підвищення температури тіла, головний біль, озноб, міалгія, астенія і анорексія; також повідомлялося про кашель, риніт, нездужання, підвищене потовиділення і порушення сну); набряк/периферичний набряк, включаючи набряк обличчя (у більшості випадків набряки регресують після припинення лікування).

Часто: підвищення температури тіла, астенія, озноб.

Рідко: реакції у місці введення (переважно легкого ступеня тяжкості).

Травми, отруєння і ускладнення процедур

Повернення токсичних ефектів, спричинених променевою терапією.

Постмаркетингові дослідження: поодинокі випадки (частоту появи не можна оцінити за наявними даними)

Порушення з боку нервової системи

Порушення мозкового кровообігу.

Порушення з боку серця

Серцева недостатність, випадки інфаркту міокарда, аритмія.

Порушення з боку судин

Клінічні ознаки периферичного васкуліту та гангрени.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Набряк легенів, респіраторний дистрес-синдром, інтерстиціальний пневмоніт.

Порушення з боку травного тракту

Ішемічний коліт.

Порушення з боку гепатобіліарної системи

Гепатотоксичність, включаючи печінкову недостатність і смерть.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Лущення, бульозні висипання на шкірі, синдром Лайєлла, синдром Стівенса-Джонсона.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів

Ниркова недостатність, гемолітичний уремічний синдром

Травми, отруєння та ускладнення під час застосування

Променеві реакції.

Комбіноване застосування при раку молочної залози

Частота гематологічної токсичності 3 та 4 ступеню (нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія) збільшується, якщо гемцитабін застосовують у комбінації з паклітакселом. Однак збільшення частоти небажаних явищ не асоціюється із збільшенням частоти інфекцій або геморагічних ускладнень. Втома і фібрильна нейтропенія спостерігаються частіше, якщо гемцитабін застосовують у комбінації з паклітакселом. Втома, що не пов’язана з анемією, зазвичай минає після першого циклу терапії.

Передозування.

Немає жодного відомого антидоту при передозуванні гемцитабіну. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5,7 г/м² шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні. У випадку підозри на передозування пацієнт повинен знаходитись під наглядом, що включає відповідний підрахунок формули крові, за необхідності йому слід призначити підтримуючу терапію.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Виходячи з результатів доклінічних досліджень, а також враховуючи механізм дії гемцитабіну, препарат не слід призначати у період вагітності, окрім як за життєвими показаннями.

Немає достатніх даних стосовно застосування гемцитабіну вагітним жінкам. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність препарату. Пацієнтки повинні запобігати вагітності у період лікування гемцитабіном і негайно інформувати лікаря, якщо це все ж сталося.

Годування груддю

Під час лікування гемцитабіном годування груддю необхідно припинити. Дотепер невідомо, чи екскретується гемцитабін у грудне молоко, тому не можна виключити розвиток небажаних реакцій у дітей, яких годують груддю.

Діти.

ГЕМТЕРО не рекомендовано для застосування дітям через недостатність даних про безпечніть та ефективність.

Особливості застосування.

Подовження часу інфузії та збільшення частоти дозування показало збільшення токсичності.

Гематологічна токсичність

ГЕМТЕРО може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкопенією, тромбоцитопенією і анемією. Перед кожним введенням препарату необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. При розвитку медикаментозної мієлосупресії слід призупиняти лікування або знижувати дози. Зазвичай мієлосупресія при лікуванні гемцитабіном нетривала і рідко потребує відміни препарату. Наростання цитопенії може продовжуватися і після відміни гемцитабіну. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями функції кісткового мозку. Необхідно враховувати ризик кумулятивної мієлосупресії при комбінованій хіміотерапії гемцитабіном та іншими цитотоксичними препаратами.

Гепатотоксичність

Застосування ГЕМТЕРО у пацієнтів з метастазами у печінку, а також гепатитом, алкогольною залежністю або цирозом печінки в анамнезі може спричинити погіршення наявної печінкової недостатності.

При лікуванні ГЕМТЕРО необхідно періодично контролювати функцію печінки (включаючи проведення вірусологічних аналізів).

ГЕМТЕРО необхідно з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями функції печінки через недостатність даних клінічних досліджень щодо точного дозування для цих груп хворих.

Серцево-судинна токсичність

Через ризик розвитку серцевих і судинних порушень слід з обережністю призначати препарат пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Легенева токсичність

Повідомлялося про розвиток побічних ефектів з боку дихальної системи, інколи тяжких (набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт та респіраторний дистрес-синдром дорослих) під час лікування гемцитабіном. Етіологія цих ефектів не встановлена. При розвитку подібних явищ слід розглянути доцільність припинення лікування гемцитабіном. Ранній початок підтримуючої терапії дає змогу поліпшити стан пацієнта.

Нефротоксичність

При лікуванні ГЕМТЕРО слід періодично контролювати функцію нирок.

При появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії (швидке зниження рівня гемоглобіну із супутньою тромбоцитопенією, підвищенням рівнів білірубіну, креатиніну, азоту сечовини або ЛДГ у сироватці крові) препарат потрібно відмінити. Ниркова недостатність може бути необоротною після відміни гемцитабіну, і пацієнт може потребувати гемодіалізу.

ГЕМТЕРО необхідно з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями ниркової функції через недостатність даних клінічних досліджень щодо точного дозування для цих груп хворих.

Фертильність

Дослідження фертильності показали, що гемцитабін спричиняє гіпосперматогенез. Чоловікам рекомендується запобігати зачаттю впродовж 6 місяців після терапії, а також вдатися до кріоконсервації сперми до початку лікування, враховуючи ризик розвитку безпліддя у наслідок терапії препаратом.

Натрій

Лікарський засіб містить натрій. Це потрібно взяти до уваги пацієнтам, які знаходяться на контрольованій натрієвій дієті.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати автомобілем і використовувати машини не проводили. Проте ГЕМТЕРО спричинює легку або помірну сонливість. Пацієнтів слід попередити про неможливість керування автомобілем або роботи з механізмами доти, доки не буде встановлено, що у них немає ознак сонливості.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Специфічних досліджень взаємодії гемцитабіну не проводили.

Променева терапія

Супутня (проводять одночасно із застосуванням гемцитабіну або з інтервалом 7 днів).

Розвиток токсичності внаслідок цієї мультимодальної терапії залежить від багатьох різних факторів, у тому числі дози гемцитабіну, частоти введення гемцитабіну, дози опромінення, техніки планування радіотерапії, цільової тканини та цільового об’єму. Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу дію. Під час одного дослідження, в ході якого гемцитабін вводили в дозі 1000 мг/м² одночасно із застосуванням терапевтичних доз опромінення грудної клітини впродовж 6 тижнів без перерви пацієнтам з недрібноклітинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у формі тяжкого, потенційно загрожуючого життю запалення слизових оболонок, езофагіту та пневмоніту, особливо у пацієнтів, які отримували великі об’єми променевої терапії (медіана терапевтичних об’ємів 4795 см³). Дослідження, які проводили потому, наприклад дослідження серед пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, свідчать про доцільність застосування гемцитабіну в низьких дозах сумісно з променевою терапією з урахуванням прогнозованої токсичності. Опромінення грудної клітки в дозі 66 Гр застосовували одночасно з гемцитабіном (600 мг/м², 4 рази) та цисплатином (80 мг/м², двічі) протягом 6 тижнів. Оптимальний режим з точки зору безпечного застосування гемцитабіну сумісно з терапевтичними дозами опромінення для усіх типів пухлин на сьогодні не визначений.

Несупутня (проводять з інтервалом >7 днів).

Аналіз даних не засвідчує посилення проявів токсичності у разі застосування гемцитабіну більше ніж за 7 днів до або через 7 днів після променевої терапії, вийняток становить місцева запальна реакція в ділянці, що раніше опромінювалась. Дані свідчать про те, що розпочинати введення гемцитабіну можна після того, як минають гострі променеві реакції, або щонайменше через тиждень після завершення променевої терапії. Спостерігалися променеві ураження цільових тканин (езофагіт, коліт, пневмоніт) незалежно від сумісного застосування гемцитабіну.

Інші види взаємодії

Не рекомендується застосовувати вакцини від жовтої гарячки та інші живі ослаблені вакцини під час лікування гемцитабіном через ризик розвитку системного, потенційно смертельного захворювання, особливо у пацієнтів з ослабленим імунітетом.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Гемцитабін демонструє циклоспецифічність, здебільшого приводячи до загибелі клітин під час синтезу ДНК (S-фаза), а також блокуючи ріст клітин в G1/S-фазі циклу.

Гемцитабін (dFdC) зазнає внутрішньоклітинного метаболізму під дією нуклеозидкіназ з утворенням дифосфатних (dFdCDP) та трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Цитотоксичний ефект гемцитабіну зумовлений комбінованою дією дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів, що призводить до пригнічення синтезу ДНК. По-перше, дифосфатний нуклеозид пригнічує рибонуклеотидредуктазу, яка каталізує реакції утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів, необхідних для синтезу ДНК. Пригнічення цього ферменту з боку дифосфатнуклеозиду спричиняє зниження концентрацій дезоксинуклеотидів, у тому числі dCTP. По-друге, dFdCTP конкурує з dCTP при побудові ДНК (самопотенціювання).

Таким чином, зменшення внутрішньоклітинної концентрації dCTP робить можливим приєднання трифосфатних нуклеозидів до ланцюга ДНК. Епсилон-ДНК-полімерази неспроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК, до ланцюгiв ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) і зaпрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика

Розподіл. Максимальна концентрація в плазмі крові (протягом 5 хв після закінчення інфузії) становить 3,2 - 45,5 мкг/мл.

Об’єм розподілу в центральній частині організму у жінок – 12,4 л/м², у чоловіків – 17,5 л/м². Об’єм розподілу в периферичній частині організму – 47,4 л/м² (однаковий у жінок і чоловіків). У жінок кліренс приблизно на 25 % нижче, ніж у чоловіків.

Період напiввиведення становить 42–94 хв залежно від статі та віку пацієнтів. Для рекомендованої схеми введення виведення гемцитабіну повинно завершитися протягом 5-11 годин після початку інфузії. При введенні кожного тижня акумуляція гемцитабіну відсутня.

Метаболізм. Гемцитабін швидко метаболізується в печінці, нирках, крові та інших тканинах за участю цитидиндезамінази.

У процесі внутрішньоклітинного метаболізму утворюються моно-, ди- та трифосфати гемцитабіну (dFdCMP, dFdCDP та dFdCTP), з яких dFdCDP та dFdCTP мають фармакологічну активність. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не виявляються в плазмі крові або в сечі.

Первинний метаболіт 2’-деокси-2’,2’-дифторуридин (dFdU) є неактивним і виявляється в крові та сечі.

Виведення. Системний кліренс гемцитабіну варіював від 29,2 до 92,2 л/год/м², залежно від статі та віку пацієнта (інтеріндивідуальна варіабельність показників 52,2%). Кліренс препарату у жінок приблизно на 25% нижче, ніж у чоловіків. Кліренс гемцитабіну знижується з віком як у жінок, так і у чоловіків, хоча і залишається швидким. При введенні гемцитабіну в рекомендованій дозі 1000 мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій немає необхідності знижувати дози для жінок і чоловіків з нижчим кліренсом.

Виведення з сечею. Менше 10% дози виводиться із сечею у вигляді незміненого гемцитабіну. Нирковий кліренс варіює від 2 до 7 л/год/м².

Протягом тижня після введення гемцитабіну з організму виводиться від 92% до 98% дози, 99% – із сечею, переважно у формі dFdU, і 1% – з калом.

Кінетика dFdCТP. Цей метаболіт виявляється у мононуклеарах периферичної крові, тому наведені нижче відомості стосуються цих клітин. При введенні гемцитабіну в дозах від 35 до 350 мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій рівноважна внутрішньоклітинна концентрація dFdCТP пропорційно зростає з 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрації гемцитабіну в плазмі крові понад 5 мкг/мл концентрація dFdCTP у мононуклеарних клітинах не збільшується, що свідчить про насичуваність процесу утворення цього метаболіту.

Термінальний період напіввиведення dFdCTP становить 0,7-12 годин.

Кінетика dFdU.

Максимальна концентрація dFdU у плазмі крові досягається через 3-15 хвилин після закінчення 30-хвилинної інфузії у дозі 1000 мг/м² поверхні тіла і становить 28-52 мкг/мл.

Мінімальна концентрація dFdU у плазмі крові при введенні гемцитабіну 1 раз на тиждень становить 0,07-1,12 мкг/мл без ознак кумуляції.

Процес зниження концентрації dFdU у плазмі крові має трифазний характер, середній період напіввиведення у термінальній фазі становить 65 годин (діапазон 33-84 години).

91-98% гемцитабіну трансформується у dFdU.

Середній об'єм розподілу dFdU у центральній камері – 18 л/м² (діапазон 11-22 л/м²).

Середній об'єм розподілу dFdU у рівноважному стані (VSS) – 150 л/м² (діапазон 96-228 л/м²).

Тканинний розподіл – екстенсивний.

Середній кліренс dFdU – 2,5 л/год/м2 (діапазон 1-4 л/год/м²).

Виведення із сечею – повністю.

Комбінована терапія гемцитабіном і паклітакселом

При комбінованому застосуванні гемцитабіну і паклітакселу фармакокінетика обох препаратів не змінюється.

Комбінована терапія гемцитабіном і карбоплатином

При комбінованому застосуванні гемцитабіну і карбоплатину фармакокінетика гемцитабіну не змінюється.

Порушення функції нирок

Легка або помірна ниркова недостатність (ШКФ 30-80 мл/хв) істотно не впливає на фармакокінетику гемцитабіну.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізат у флаконах з безбарвного скла.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ˚С. Не заморожувати.

Упаковка. По 200 мг або по 1 г у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД

HETERO LABS LIMITED

Місцезнаходження.

Юніт-VІ, ТСІІС, Формулейшен СЕЗ, Сі № 410 і 411, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дістрікт, Телангана, Пін-509301, Індія / Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.