АГРЕЛЬ ТАБ 75МГ №28

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АГРЕЛЬ 75 мг

(AGREL 75 mg)

Склад:

діюча речовина: clopidogrel;

1 таблетка містить клопідогрелю бесилату 111,85 мг, що еквівалентно клопідогрелю 75 мг;

допоміжні речовини: макрогол 6000, целюлоза мікрокристалічна (Е 460), кросповідон, олія рицинова гідрогенізована; плівкова оболонка (етилцелюлоза (Е 462), макрогол 6000, титану діоксид (Е 171)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: від білого до майже білого кольору, мармурові, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Антиагреганти.

Код ATХ В01А С04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Клопідогрель – це препарат, один із метаболітів якого є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, що пригнічує агрегацію тромбоцитів, необхідна біотрансформація клопідогрелю під дією CYP450. Активний метаболіт клопідогрелю селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) із відповідним рецептором P2Y₁₂ тромбоцита та подальшу АДФ-опосередковану активацію глікопротеїнового комплексу GPIIb/IIIa і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитів. Внаслідок необоротного зв’язування, тромбоцити, що вступили у взаємодію із клопідогрелем, ушкоджуються до кінця їх життєвого циклу (приблизно 7-10 днів), і нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, індукована іншими агоністами, крім АДФ, також пригнічується внаслідок блокування посиленої активації тромбоцитів під дією вивільненого АДФ.

Фармакодинамічні ефекти

При застосуванні препарату у повторних добових дозах 75 мг істотне пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів спостерігається з першого дня; ефект прогресивно посилюється, стабілізуючись на 3-7 день. У рівноважному стані середній рівень пригнічення при застосуванні дози 75 мг на добу становить від 40 до 60 %. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування.

Клінічна ефективність та безпека. Безпеку та ефективність клопідогрелю оцінювали у п’яти подвійних сліпих дослідженнях, у яких взяли участь понад 88000 пацієнтів: дослідження CAPRIE – порівняння клопідогрелю з АСК, і дослідження CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A, що порівнювали клопідогрель і плацебо, обидва в комбінації з АСК та іншою стандартною терапією.

Клопідогрель порівняно з АСК достовірно знижував частоту розвитку нових ішемічних подій (комбінована кінцева точка, яка складалася з інфаркту міокарда, ішемічного інсульту і летального наслідку). При проведенні аналізу відповідно до призначеного на початку дослідження лікування спостерігалося 939 подій у групі клопідогрелю і 1020 подій у групі АСК (відносне зниження ризику (ВЗР) 8,7 %, [95 % ДІ: 0,2 – 16,4]; p = 0,045). Тобто на кожні 1000 пацієнтів, які лікувалися 2 роки, додатково до 10 [ДІ: 0 - 20] пацієнтів уникали розвитку нової ішемічної події. Аналіз загальної летальності як вторинної кінцевої точки не виявив значних відмінностей між терапією клопідогрелем (5,8 %) і АСК (6 %).

Аналіз підгруп за відповідними захворюваннями (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт і ЗПА) показав, що найбільший ефект (що досягав статистичної достовірності при p = 0,003) спостерігався у пацієнтів із ЗПА (особливо у тих, хто переніс інфаркт міокарда) (ВЗР = 23,7 %; ДІ: 8,9 – 36,2), менший ефект (що достовірно не відрізнявся від ефекту АСК) мали пацієнти з інсультом (ВЗР = 7,3 %; ДІ: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). У пацієнтів, включених у дослідження, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда, вплив клопідогрелю за чисельними показниками був меншим, але при цьому він статистично достовірно не відрізнявся від впливу АСК (ВЗР = -4 %; ДІ: -22,5 -11,7 [p=0,639]). Крім того, аналіз підгруп хворих різного віку свідчить, що сприятливий ефект клопідогрелю у пацієнтів віком від 75 років був нижчим, ніж у пацієнтів £75 років.

Оскільки потужність дослідження CAPRIE не була достатньою, щоб оцінити ефективність для окремих підгруп, залишається незрозумілим, чи дійсно існують відмінності у відносному зниженні ризику для хворих із різними захворюваннями, чи різниця була випадковою.

Гострий коронарний синдром. У дослідження CURE було включено 12 562 пацієнти з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без патологічного зубця Q), в яких за останні 24 години спостерігався напад болю в грудях або симптоми ішемії. У пацієнтів були зміни на ЕКГ, що свідчать про нову ішемію або підвищення активності серцевих ферментів або тропоніну I чи T мінімум удвічі порівняно з вищою межею норми. Хворі були рандомізовані для отримання клопідогрелю (навантажувальна доза – 300 мг, потім – 75 мг/добу, n=6259) або плацебо (n=6303), обидва у комбінації з АСК (75 − 325 мг 1 раз на добу) та іншою стандартною терапією. Тривалість лікування була до 1 року. У дослідженні CURE 823 (6,6 %) пацієнти отримували також супутню терапію антагоністом глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa. Більш ніж 90 % пацієнтів отримували гепарини. Така супутня терапія статистично достовірно не впливала на відносну частоту виникнення кровотеч при лікуванні клопідогрелем і плацебо. Кількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки [серцево-судинна смерть (ССС), інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт], становила 582 (9,3 %) у групі клопідогрелю і 719 (11,4 %) – у групі плацебо. Відносне зниження ризику становило 20 % (95 % ДІ 10 %-28 %; p = 0,00009) для групи клопідогрелю (17 % – при консервативному лікуванні, 29 % – якщо пацієнтам проводилась черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика з або без встановлення стента і 10 % – якщо їм проводили аортокоронарне шунтування). Попередження розвитку нових серцево-судинних подій (первинна кінцева точка) відбувалося з відносним зниженням ризику, яке становило 22 % (ДІ: 8,6-33,4), 32 % (ДІ: 12,8-46,4), 4 % (ДІ: -26,9-26,7), 6 % (ДІ: -33,5-34,3) і 14 % (ДІ: -31,6-44,2) у періоди 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 і 9−12 місяців дослідження відповідно. Тобто через більш ніж 3 місяці лікування сприятливий ефект, що спостерігався у групі клопідогрель + АСК, більше не зростав, а ризик крововиливів залишався (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування клопідогрелю під час дослідження CURE знижувало потребу у застосуванні тромболітичної терапії (ВЗР = 43,3 %; ДІ: 24,3 − 57,5 %) та інгібіторів глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa (ВЗР = 18,2 %; ДІ: 6,5-28,3 %).

Кількість пацієнтів, які досягли комбінованої первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактерна ішемія), становила 1035 (16,5 %) у групі клопідогрелю і 1187 (18,8 %) у плацебо-групі. Відносне зниження ризику склало 14 % (95 % ДІ 6-21 %, p = 0,0005) у групі клопідогрелю. Такий ефект був здебільшого зумовлений статистично значущим зниженням частоти виникнення ІМ [287 (4,6 %) у групі клопідогрелю і 363 (5,8 %) у групі плацебо]. Зміни частоти повторних госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії не спостерігалося.

Результати, одержані у групах пацієнтів із різними характеристиками (наприклад, нестабільна стенокардія або ІМ без патологічного зубця Q, рівень ризику від низького до високого, діабет, необхідність реваскуляризації, вік, стать), збігалися з результатами первинного аналізу. Зокрема, додатковий аналіз 2172 пацієнтів (17 % від усієї групи пацієнтів CURE), яким було встановлено стент (PCI-CURE), показав, що при лікуванні клопідогрелем, порівняно з плацебо, спостерігається значуще ВЗР (26,2 %), що свідчить на користь клопідогрелю у попередженні розвитку первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт), а також значуще ВЗР (23,9 %) для другої комбінованої первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактерна ішемія). Більше того, профіль безпеки клопідогрелю у цій підгрупі пацієнтів не викликає ніяких особливих зауважень. Таким чином, результати додаткового аналізу групи пацієнтів збігаються з результатами всього дослідження.

Сприятливий ефект клопідогрелю був продемонстрований незалежно від отримання невідкладного та довготривалого лікування іншими серцево-судинними засобами (такими як гепарин/низькомолекулярний гепарин, інгібітори глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa, ліпідознижуючі препарати, бета-блокатори та інгібітори АПФ). Ефективність клопідогрелю не залежала від дози АСК (75 − 325 мг 1 раз на добу).

У пацієнтів із гострим ІМ з підйомом сегмента ST оцінювали безпеку та ефективність клопідогрелю у двох рандомізованих, плацебо-контрольованих, подвійних сліпих дослідженнях CLARITY і COMMIT.

У дослідження CLARITY було включено 3491 пацієнт, у яких протягом останніх 12 годин відбувся ІМ з підйомом сегмента ST і була запланована терапія тромболітичними засобами. Пацієнти одержували клопідогрель (300 мг навантажувальної дози, потім – по 75 мг/добу, n = 1752) або плацебо (n = 1739), обидва – у комбінації з АСК (навантажувальна доза – 150 − 325 мг, після чого – по 75 − 162 мг/добу), фібринолітичним агентом та у разі необхідності – з гепарином. Подальше спостереження за пацієнтами тривало 30 днів. Первинною кінцевою точкою була оклюзія пов’язаної з інфактом артерії, виявлена на ангіограмі перед випискою з клініки, летальний наслідок або рецидив ІМ перед проведенням коронарної ангіографії. Для пацієнтів, яким не проводилась ангіографія, первинною кінцевою точкою був летальний наслідок або рецидив інфаркту міокарда до 8 доби або до виписки з клініки. У групі пацієнтів було 19,7 % жінок, 29,2 % пацієнтів ≥ 65 років. Загалом 99,7 % пацієнтів отримували фібринолітики (фібриноспецифічні − 68,7 %, фібринонеспецифічні − 31,1 %), 89,5 % – гепарин, 78,7 % – бета-блокатори, 54,7 % – інгібітори АПФ і 63 % – статини.

Первинної кінцевої точки досягли 15 % пацієнтів із групи, що отримувала клопідогрель, і 21,7 % із групи, що отримувала плацебо. Таким чином, абсолютне зниження склало 6,7 % і з перевагою 36 % на користь клопідогрелю (95 % ДІ: 24 − 47 %; p < 0,001), в основному у зв’язку зі зменшенням випадків розвитку оклюзії артерії, пов’язаної з інфарктом. Така перевага спостерігалася у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, розподілених за віком, статтю, локалізацією інфаркту і видом отримуваної терапії фібринолітиками або гепаринами.

Двофакторний дизайн дослідження COMМІT включав 45852 пацієнти, у яких протягом останніх 24 годин спостерігалося виникнення симптомів, які дозволяють запідозрити ІМ, що підтверджується відхиленнями від норми показників ЕКГ (наприклад, підйом чи депресія сегменту ST або блокада лівої ніжки пучка Гіса). Пацієнти отримували клопідогрель (75 мг/добу, n = 22 961) або плацебо (n = 22 891) у комбінації з АСК (162 мг/добу) протягом 28 днів або до виписки з лікарні. Комбінованими первинними кінцевими точками був летальний наслідок з будь-якої причини і перший рецидив інфаркту міокарда, інсульт або летальний наслідок. У групі пацієнтів було 27,8 % жінок, 58,4 % пацієнтів ≥ 60 років (26 % ≥ 70 років) і 54,5 % пацієнтів, які отримували фібринолітики.

Клопідогрель статистично достовірно знижував відносний ризик розвитку летального наслідку з будь-якої причини на 7 % (p = 0,029) і відносний ризик комбінації рецидиву інфаркту, інсульту або летального наслідку на 9 % (p = 0,002), при цьому відносне та абсолютне зниження становило 0,5 % і 0,9 % відповідно. Такий ефект спостерігався у пацієнтів різного віку і статі незалежно від прийому фібринолітиків і спостерігався протягом перших 24 годин.

Фібриляція передсердь. У дослідження ACTIVE-W та ACTIVE-А, які були окремими дослідження у межах програми ACTIVE, було включено пацієнтів з фібриляцією передсердь (ФП), які мали щонайменше один фактор ризику виникнення судинних порушень. Ґрунтуючись на критеріях включення у дослідження, лікарі залучали пацієнтів до дослідження ACTIVE-W, якщо вони були кандидатами на отримання терапії антагоністами вітаміну К (АВК) (наприклад варфарином). У дослідження ACTIVE-А було включено пацієнтів, які не могли отримувати АВК-терапію через протипоказання або небажання отримувати це лікування.

Дослідження ACTIVE-W продемонструвало, що антикоагулянтна терапія антагоністами вітаміну К була більш ефективною, ніж лікування клопідогрелем та АСК.

Дослідження ACTIVE-А (n = 7554) було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим дослідженням, у якому порівнювали клопідогрель 75 мг на добу + АСК (n = 3772) із плацебо + АСК (n = 3782). Рекомендована доза АСК становила від 75 до 100 мг на добу. Пацієнти отримували лікування упродовж періоду до 5 років.

Пацієнти, рандомізовані у програму ACTIVE, мали документально підтверджену ФП, тобто постійну форму ФП або щонайменше 2 епізоди пароксизмальної ФП упродовж останніх 6 місяців, та принаймні один із таких факторів ризику: вік від 75 років чи вік від 55 до 74 років та/або цукровий діабет, що потребує медикаментозного лікування, або документально підтверджений перенесений ІМ, або документально підтверджену ішемічну хворобу серця; попереднє лікування з приводу системної артеріальної гіпертензії; раніше перенесений інсульт, транзиторна ішемічна атака (ТІА), системна емболія без ураження структур ЦНС; дисфункція лівого шлуночка із показником фракції викиду лівого шлуночка <45 % або документально підтверджене захворювання периферичних судин. Середній бал за шкалою CHADS2 становив 2 (у межах 0 − 6).

До основних критеріїв виключення пацієнтів із дослідження належали документально підтверджена виразкова хвороба впродовж останніх 6 місяців; внутрішньомозкова кровотеча в анамнезі, серйозна тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів <50×10⁹/л); потреба у застосуванні клопідогрелю або пероральних антикоагулянтів (ПАК) або непереносимість будь-якої з цих двох речовин.

73 % пацієнтів, включених у дослідження ACTIVE-А, не могли отримувати АВК у зв’язку з висновками лікаря, через неможливість проведення моніторингу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), внаслідок схильності до падіння чи травми голови або наявності специфічного фактора ризику виникнення кровотечі; щодо 26 % пацієнтів рішення лікаря ґрунтувалося на небажанні пацієнта отримувати АВК.

41,8 % пацієнтів становили жінки. Середній вік дорівнював 71 рік, 41,6 % пацієнтів були віком від 75 років. Загалом 23 % хворих отримували антиаритмічні засоби, 52,1 % − бета-блокатори, 54,6 % − інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту та 25,4 % − статини.

Кількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки (час до першого виникнення інсульту, ІМ, системної емболії без ураження структур ЦНС або летального наслідку), становила 832 (22,1%) у групі пацієнтів, які отримували клопідогрель + АСК, та 924 (24,4%) у групі плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 11,1%, 95% ДІ 2,4 − 19,1%; р = 0,013), насамперед через значне зниження частоти розвитку інсультів. Інсульти виникли у 296 (7,8 %) пацієнтів, які отримували клопідогрель + АСК, та 408 (10,8 %) пацієнтів, які отримували плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 28,4 %; 95 % ДІ, 16,8 − 38,3 %, р = 0,00001).

Діти. У дослідженні із підвищенням доз, що проводилося за участю 86 новонароджених або немовлят віком до 24 місяців з ризиком виникнення тромбозу (PICOLO), клопідогрель застосовували у послідовних дозах 0,01, 0,1 і 0,2 мг/кг новонародженим і немовлятам і у дозі 0,15 мг/кг тільки новонародженим. При дозі 0,2 мг/кг середній показник інгібування агрегації тромбоцитів становив 49,3 % (5 мкМ АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів), що було порівнянним із таким у дорослих, які отримували клопідогрель у дозі 75 мг/на добу.

У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні за участю паралельних груп (CLARINET) 906 дітей (новонароджених і немовлят) із вродженою вадою серця ціанотичного типу, яким проводилася паліативна операція зі створення системно-легеневого артеріального шунта, були рандомізовані для отримання клопідогрелю 0,2 мг/кг (n = 467) або плацебо (n = 439) із одночасним проведенням супутньої базової терапії до моменту проведення другого етапу операції. Середній час між проведенням паліативної операції зі створення шунта і першим введенням досліджуваного препарату становив 20 днів. Приблизно 88 % пацієнтів одночасно отримували АСК (від 1 до 23 мг/кг/на добу). Достовірних відмінностей між групами щодо досягнення первинної комбінованої кінцевої точки, яка складалася з летальних випадків, тромбозу шунта або проведення хірургічного втручання на серці до 120 дня життя після виникнення події, спричиненої тромбозом, не спостерігалося і становило 89 [19,1 %] у групі клопідогрелю і 90 [20,5 %] у групі плацебо (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Найчастішою побічною реакцією як у групі клопідогрелю, так і у групі плацебо був розвиток кровотечі, проте достовірних відмінностей між групами щодо частоти її виникнення виявлено не було. Під час подальшого довгострокового періоду спостереження за побічними явищами 26 пацієнтів, у яких шунт залишався на момент досягнення 1-річного віку, отримували клопідогрель до досягнення 18-місячного віку. Під час цього періоду спостереження профіль безпеки препарату не змінювався.

У дослідженнях CLARINET і PICOLO використовувався відновлений розчин клопідогрелю. У дослідженні відносної біодоступності у дорослих відновлений розчин клопідогрелю продемонстрував аналогічний ступінь і трохи вищу швидкість абсорбції основного циркулюючого (неактивного) метаболіту порівняно із зареєстрованою таблетованою формою препарату.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Клопідогрель швидко абсорбується після одноразового та повторного перорального прийому дози 75 мг/добу. Середня максимальна концентрація незміненого клопідогрелю у плазмі крові (приблизно 2,2-2,5 нг/мл після перорального прийому разової дози 75 мг) досягається приблизно через 45 хвилин після прийому. Абсорбція становить щонайменше 50 %, виходячи із ниркової екскреції метаболітів клопідогрелю.

Розподіл

Клопідогрель та його основний циркулюючий (неактивний) метаболіт оборотно зв’язуються з білками плазми крові людини in vitro (98 % та 94 % відповідно). Зв’язування in vitro є ненасичуваним у широкому діапазоні концентрацій.

Біотрансформація

Клопідогрель швидко метаболізується у печінці. In vitro та in vivo метаболізм клопідогрелю відбувається двома основними метаболічними шляхами: один опосередковується естеразами та призводить до гідролізу із утворенням неактивного похідного карбонової кислоти (що становить 85 % усіх циркулюючих у крові метаболітів), а другий опосередковується рядом цитохромів P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У ході подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрель перетворюється на активний метаболіт – тіолове похідне клопідогрелю. In vitro цей метаболічний шлях опосередковується CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 та CYP2B6. Активний тіоловий метаболіт, що був виділений in vitro, швидко і необоротно зв’язується із рецепторами тромбоцитів, пригнічуючи таким чином їх агрегацію.

C_max активного метаболіту після прийому одноразової навантажувальної дози клопідогрелю 300 мг вдвічі вища, ніж після чотирьох днів застосування підтримуючої дози 75 мг. C_max досягається приблизно через 30-60 хвилин після прийому дози.

Виведення

Після перорального прийому ¹⁴C-міченого клопідогрелю людиною приблизно 50 % дози виводиться із сечею и приблизно 46 % із калом впродовж 120 годин. Період напіввиведення клопідогрелю після перорального одноразового прийому дози 75 мг становить приблизно 6 годин. Період напіввиведення основного циркулюючого (неактивного) метаболіту після одноразової та повторних доз становив 8 годин.

Фармакогенетика

CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціональному метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 нефункціональні. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідальні за більшість алелей, що ослаблюють функцію у повільних метаболізаторів європеоїдної (85 %) та монголоїдної (99 %) рас. Інші алелі, асоційовані із відсутнім або послабленим метаболізмом, менш часті; до них належать CYP2C19*4, *5, *6, *7 та *8. Повільні метаболізатори мають два нефункціональні алелі, зазначені вище. Згідно із опублікованими даними, генотип CYP2C19, що спричиняє знижений метаболізм, зустрічається приблизно у 2 % пацієнтів європеоїдної раси, 4 % − негроїдної раси та 14 % − китайської національності. Існують тести, що дають змогу встановити генотип CYP2C19 пацієнта.

Фармакокінетика в окремих клінічних популяціях

Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю в окремих популяціях не вивчалась.

Порушення функції нирок

Після багаторазового застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу пацієнтам із тяжкими хворобами нирок (кліренс креатиніну 5-15 мл/хв) пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25 %), ніж у здорових добровольців, однак подовження часу кровотечі було майже таким самим, як і у здорових добровольців, які приймали по 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість препарату також була доброю в усіх пацієнтів.

Порушення функції печінки

Після багаторазового застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу протягом 10 днів пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було подібним до такого у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було подібним у цих двох групах.

Расова приналежність

Поширеність алелей CYP2C19, що є причиною проміжної та слабкої метаболічної активності CYP2C19, відрізняється залежно від раси/етнічного походження (див. розділ «Фармакогенетика»). У літературі існують обмежені дані стосовно пацієнтів азійського походження, що дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP з точки зору клінічних результатів.

Клінічні характеристики.

Показання.

Вторинна профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:

· хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування – через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування – через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення), або хворих, в яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);

· хворих із гострим коронарним синдромом:

- гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), в тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації із ацетилсаліциловою кислотою (АСК);

- із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, у комбінації із ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь

Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

Для отримання додаткової інформації див. розділ «Фармакологічні властивості».

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату.
• Тяжке порушення функції печінки.
• Гостра кровотеча (наприклад пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, застосування яких супроводжується підвищенням ризику кровотеч. Через потенційний адитивний ефект існує підвищений ризик геморагічних ускладнень, тому одночасне застосування таких лікарських засобів з клопідогрелем вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні антикоагулянти: одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі. Хоча застосування клопідогрелю у дозі 75 мг/добу не змінювало фармакокінетичні показники S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у хворих, які застосовували варфарин протягом тривалого часу, супутнє застосування клопідогрелю із варфарином підвищує ризик виникнення кровотечі через незалежний вплив на гемостаз.

Інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa: клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам, які одночасно застосовують інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота (АСК): АСК не змінювала інгібіторну дію клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилював дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК два рази на добу протягом одного дня не спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Між клопідогрелем та ацетилсаліциловою кислотою можлива фармакодинамічна взаємодія, що підвищує ризик кровотечі. Тому одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на це, клопідогрель та АСК одночасно застосовували протягом до одного року (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Гепарин: застосування клопідогрелю не призводило до необхідності коригувати дозу гепарину і не змінювало дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючу дію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Між клопідогрелем та гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, що підвищує ризик кровотечі, тому одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітики: безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітиків та гепарину була досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущої кровотечі була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні фібринолітиків та гепарину з АСК (див. розділ «Побічні реакції»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП): одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень з іншими НПЗП на даний час не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому при одночасному застосуванні НПЗП, в тому числі інгібіторів ЦОГ-2, із клопідогрелем слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС): оскільки СІЗЗС впливають на агрегацію тромбоцитів та підвищують ризик виникнення кровотечі, при одночасному застосуванні СІЗЗС із клопідогрелем потрібна обережність.

Одночасне застосування інших препаратів: оскільки клопідогрель перетворюється на свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі. Клінічна значущість цієї взаємодії не встановлена. Як застережний захід слід уникати одночасного застосування потужних або помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділ «Особливості застосування»).

До лікарських засобів, що пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол та езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, мокломебід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін та ефавіренц.

Інгібітори протонного насоса (ІПН): застосування омепразолу у дозі 80 мг один раз на день одночасно із клопідогрелем або із 12-годинним інтервалом між прийомом цих препаратів призводило до зниження експозиції активного метаболіту на 45 % (навантажувальна доза) та 40 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням антитромбоцитарного ефекту на 39 % (навантажувальна доза) та 21 % (підтримуюча доза). Очікується, що езомепразол також вступатиме у подібну взаємодію із клопідогрелем.

Існують суперечливі дані щодо клінічного значення цієї фармакокінетичної (ФК)/фармакодинамічної (ФД) взаємодії з точки зору розвитку значних серцево-судинних явищ. Як застережний засіб не рекомендується застосовувати омепразол або езомепразол одночасно із клопідогрелем (див. розділ «Особливості застосування»).

Менш виражене зниження експозиції метаболіту спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.

При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг 1 раз на добу концентрації активного метаболіту у плазмі крові знижувалися на 20 % (навантажувальна доза) та 14 % (підтримуюча доза) при супутньому застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг один раз на добу. Це супроводжувалося зниженням середнього показника інгібування агрегації тромбоцитів на 15 % та 11 % відповідно. Такі результати вказують на те, що клопідогрель можна застосовувати супутньо із пантопразолом.

Доказів того, що інші препарати, які зменшують вироблення кислоти у шлунку, такі як H₂-блокатори або антациди, впливатимуть на антитромбоцитарну активність клопідогрелю, немає.

Комбінація з іншими лікарськими засобами: Було проведено ряд клінічних досліджень з клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю практично не змінювалась при одночасному застосуванні із фенобарбіталом або естрогеном.

Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні із клопідогрелем.

Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.

Фенітоїн та толбутамід, що метаболізуються CYP2C9, можна безпечно застосовувати одночасно із клопідогрелем.

Відомі дані, отримані у ході досліджень мікросом печінки людини, свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні у плазмі таких лікарських засобів як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, результати дослідження CAPRIE свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Лікарські засоби, які є субстратами ферменту CYP2C8. Було показано, що клопідогрель збільшує експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro продемонстрували, що це збільшення експозиції репаглініду обумовлене інгібуванням ферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелю. З огляду на ризик збільшення концентрацій в плазмі крові, одночасне застосування клопідогрелю та лікарських засобів, які виводяться з організму переважно за допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP2C8 (таких як репаглінід, паклітаксел), потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження взаємодії клопідогрелю із лікарськими засобами, які звичайно призначають хворим на атеротромбоз, не проводилися. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, одночасно застосовували різні препарати, в тому числі діуретики, бета-блокатори, інгібітори АПФ, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (в тому числі інсулін), протиепілептичні засоби, а також антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої несприятливої взаємодії.

Антиретровірусна терапія. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують посилену ритонавіром або кобіцистатом антиретровірусну терапію (АРТ), було продемонстровано значне зниження плазмової концентрації активного метаболіту клопідогрелю і зниження інгібування тромбоцитів.

Хоча клінічна значимість отриманих результатів остаточно не підтверджена, в отриманих спонтанних повідомленнях описувалися ВІЛ-інфіковані пацієнти, які отримують посилену АРТ, у яких спостерігалися випадки повторної оклюзії після ендоваскулярної реканалізації або перенесених тромботичних явищ під час лікування клопідогрелем. Дія клопідогрелю і середній рівень показників інгібування тромбоцитів можуть бути знижені при одночасному застосуванні з ритонавіром. Виходячи з вищесказаного, слід уникати одночасного призначення клопідогрелю з посиленою АРТ.

Особливості застосування.

Кровотечі та гематологічні розлади

Через ризик виникнення кровотечі та гематологічних побічних реакцій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються клінічні симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIa або нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), в тому числі інгібіторів ЦОГ-2 або селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), або інші лікарські засоби, такі як пентоксифілін, застосування яких супроводжується підвищенням ризику геморагічних явищ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Необхідно уважно стежити за проявами у хворих будь-яких симптомів кровотечі, в тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці або хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки він може посилити інтенсивність кровотеч.

У випадку планового хірургічного втручання, що тимчасово не потребує застосування антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікарям, в т.ч. стоматологам, про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції чи будь-якого нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Пацієнтів слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП)

Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією із неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечним станом, який може призводити до летального наслідку і тому потребує негайного лікування, у тому числі плазмаферезом.

Набута гемофілія

Повідомлялося про випадки набутої гемофілії після застосування клопідогрелю. У разі підтверджених окремих випадків подовження активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), із кровотечею або без, слід розглянути можливість набутої гемофілії. Пацієнти із підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні проходити лікування під наглядом спеціалістів, а застосування клопідогрелю слід припинити.

Нещодавній ішемічний інсульт

Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Цитохром P450 2C19 (CYP2C19)

Фармакогенетика: у пацієнтів із генетично повільним метаболізмом CYP2C19 при застосуванні рекомендованих доз клопідогрелю спостерігається менша концентрація його активного метаболіту та менш виражений антитромбоцитарний ефект.

Оскільки клопідогрель перетворюється на свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, застосування препаратів, що знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю. Клінічна значущість цієї взаємодії не встановлена. Як застережний захід слід уникати одночасного застосування із клопідогрелем потужних або помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Субстрати ферменту CYP2C8. Необхідно дотримуватися обережності пацієнтам, які отримують одночасно клопідогрель та лікарські засоби, що є субстратами ферменту CYP2C8 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехресні реакції на препарати групи тієнопіридинів

Анамнез пацієнтів слід перевіряти на наявність підвищеної чутливості до тієнопіридинів (таких як клопідогрель, тіклопідин, прасугрель), оскільки надходили повідомлення про перехресні реакції на препарати цієї групи. Тієнопіридини можуть спричиняти алергічні реакції від легкої до сильної тяжкості, такі як висип, ангіоневротичний набряк або гематологічні перехресні реакції, такі як тромбоцитопенія та нейтропенія. Пацієнтам, у яких раніше виникали алергічні та/або гематологічні реакції на один із тієнопіридинів, може загрожувати підвищений ризик розвитку тих самих або інших алергічних реакцій на інший тієнопіридин. Рекомендується спостерігати за пацієнтами із відомою алергією на тієнопіридини щодо розвитку у них проявів підвищеної чутливості.

Порушення функції нирок

Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із порушенням функції нирок обмежений. Тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки

Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений. Тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини

Препарат АГРЕЛЬ 75 мг містить олію рицинову гідрогенізовану, що може спричиняти розлад шлунка та діарею.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Через відсутність клінічних даних про застосування клопідогрелю у період вагітності небажано призначати препарат вагітним жінкам (застережний захід).

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток.

Годування груддю. Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко. У дослідженнях на тваринах було показано, що він екскретується в грудне молоко, тому під час лікування препаратом АГРЕЛЬ 75 мг годування груддю слід припинити.

Фертильність

Під час досліджень на лабораторних тваринах не було виявлено негативного впливу клопідогрелю на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати із механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі та пацієнти літнього віку

Клопідогрель призначають у дозі 75 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.

У хворих із гострим коронарним синдромом:

- гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q): лікування клопідогрелем починають із застосування одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім застосовують по 75 мг клопідогрелю 1 раз на добу (із ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 75-325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК було пов’язане з вищим ризиком кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу АСК 100 мг. Оптимальна тривалість лікування офіційно не встановлена. Результати досліджень свідчать на користь застосування до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування;

- гострий інфаркт міокарда із підйомом сегмента ST: клопідогрель призначають по 75 мг 1 раз на добу, починаючи із одноразової добової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із тромболітиками або без них. Лікування хворих віком понад 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після реєстрації симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від комбінації клопідогрелю з АСК понад 4 тижні при цьому захворюванні не вивчалася.

Пацієнтам з фібриляцією передсердь клопідогрель застосовують в однократній добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75-100 мг на добу).

У випадку пропущеної дози:

- якщо з моменту, коли було потрібно приймати чергову дозу, минуло менше 12 годин, слід негайно прийняти пропущену дозу, а наступну прийняти у звичайний час;

- якщо минуло більше 12 годин, слід прийняти наступну дозу у звичайний час; подвійну дозу приймати не потрібно.

Порушення функції нирок

Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із порушенням функції нирок обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки

Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Клопідогрель не слід застосовувати дітям, оскільки немає даних щодо ефективності препарату для цієї вікової категорії пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Передозування.

При передозуванні клопідогрелю можливе подовження часу кровотечі із подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування. Антидот фармакологічної активності клопідогрелю невідомий. Якщо необхідно негайно скорегувати подовжений час кровотечі, дію клопідогрелю можна припинити шляхом переливання тромбоцитарної маси.

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки.

Відомо, що безпека застосування клопідогрелю досліджена у більш ніж 44000 пацієнтів, які взяли участь у клінічних дослідженнях (з них у більше ніж 12000 осіб курс лікування тривав 1 рік і довше). Клінічно значущі побічні дії, що спостерігалися у дослідженнях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A, описані нижче. У дослідженні CAPRIE дія клопідогрелю у дозі 75 мг на добу загалом була порівнянною з дією АСК у дозі 325 мг на добу незалежно від віку, статі чи раси хворих.

Крім даних клінічних досліджень, враховувались дані про побічні реакції під час застосування препарату у клінічній практиці.

Кровотеча була найпоширенішою побічною реакцією, що спостерігалася як у клінічних дослідженнях, так і у постмаркетинговому періоді, під час яких вона найчастіше виникала у перший місяць лікування.

У дослідженні CAPRIE у пацієнтів, які застосовували клопідогрель або АСК, загальна частота кровотечі становила 9,3 %. Частота виникнення тяжких випадків кровотеч була однаковою для клопідогрелю та АСК.

У дослідженні CURE не спостерігалося збільшення частоти виникнення великих кровотеч при застосуванні комбінації клопідогрель + АСК упродовж 7 днів після проведення операції аортокоронарного шунтування у пацієнтів, які припинили лікування більш ніж за 5 днів до хірургічного втручання. У пацієнтів, які продовжували лікування продовж 5 днів до операції аортокоронарного шунтування, частота виникнення цього явища становила 9,6 % у групі клопідогрель + АСК та 6,3 % у групі плацебо + АСК.

У дослідженні CLARITY спостерігалося загальне підвищення частоти виникнення кровотеч у групі, яка приймала клопідогрель + АСК, порівняно з групою, яка отримувала плацебо + АСК. Частота виникнення великої кровотечі була подібною в обох групах. Ця величина була стійкою у підгрупах пацієнтів, що відрізнялися за початковими параметрами і типом фібринолітика або гепаринотерапії.

У дослідженні COMMIT загальна частота виникнення великих нецеребральних або церебральних кровотеч була низькою і подібною в обох групах.

У дослідженні ACTIVE-А частота виникнення великих кровотеч була вищою у групі, яка отримувала клопідогрель + АСК, порівняно з групою, яка отримувала плацебо + АСК (6,7 % проти 4,3 %). В обох групах великі кровотечі були переважно екстракраніального походження (5,3 % у групі клопідогрель + АСК, 3,5 % у групі плацебо + АСК), в основному шлунково-кишкові кровотечі (3,5 % проти 1,8 %). Спостерігалося збільшення кількості внутрішньочерепних кровотеч у групі клопідогрель + АСК порівняно з групою плацебо + АСК (1,4 % проти 0,8 % відповідно). Між цими групами не було виявлено статистично достовірної різниці у частоті виникнення летальних кровотеч (1,1 % у групі клопідогрель + АСК та 0,7 % у групі плацебо + АСК), а також геморагічного інсульту (0,8 % та 0,6 % відповідно).

Побічні ефекти, які спостерігалися під час клінічних досліджень або при застосуванні лікарського засобу у клінічній практиці, наведено нижче. За частотою виникнення реакції розподілені таким чином: часто (≥ 1/100 та < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100); рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо визначити за наявними даними). Для кожного класу системи органів побічні реакції наведені у порядку зниження їх серйозності.

З боку крові та лімфатичної системи: нечасто - тромбоцитопенія, лейкопенія, еозинофілія; рідко - нейтропенія, в тому числі тяжка нейтропенія; дуже рідко - тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, набута гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія.

З боку імунної системи: дуже рідко - сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції; частота невідома - перехресна гіперчутливість тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливості застосування»), аутоімунний інсуліновий синдром, який може призвести до важкої гіпоглікемії, особливо у пацієнтів з підтипом HLA DRA4 (частіше в японській популяції).

З боку психіки: дуже рідко – галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: нечасто – внутрішньочерепні кровотечі (в деяких випадках із летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення; дуже рідко – зміна смакового сприйняття.

З боку органів зору: нечасто – крововилив у ділянці ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна).

З боку органів слуху та рівноваги: рідко – вертиго.

З боку судин: часто – гематома; дуже рідко – тяжкий крововилив, кровотеча із операційної рани, васкуліт, гіпотензія.

З боку серця: частота невідома – Коуніс-синдром (вазоспастична алергічна стенокардія/ алергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції підвищеної чутливості до клопідогрелю.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – носова кровотеча; дуже рідко – кровотечі з респіраторних шляхів (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – шлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдомінальний біль, диспепсія; нечасто – виразка шлунка та дванадцяти-палої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм; рідко – ретроперитонеальний крововилив; дуже рідко – шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі із летальними наслідками, панкреатит, коліт (в тому числі виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко – гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – підшкірний крововилив; нечасто – висип, свербіж, внутрішньо-шкірні крововиливи (пурпура); дуже рідко – бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема), кропив’янка, ангіоневротичний набряк, синдром медикаментозної гіперчутливості, медикаментозний шкірний висип з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП), еритематозні або ексфоліативні висипання, екзема, плоский лишай.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко – гінекомастія.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: дуже рідко – кістково-м’язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

З боку нирок та сечовивідної системи: нечасто – гематурія; дуже рідко – гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальні розлади та реакції у місці введення препарату: часто – кровотечі у місці ін’єкції; дуже рідко – гарячка.

Зміни в результатах лабораторних дослідженнях: нечасто – подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 ° C в оригінальній упаковці для захисту від вологи.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері; по 2 або 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Асіно Фарма АГ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Бірсвег 2, 4253 Лісберг, Швейцарія.

У разі виникнення побічних ефектів та запитань щодо безпеки застосування лікарського засобу просимо звертатися до відділу фармаконагляду ТОВ «Асіно Україна» за адресою: бул. Вацлава Гавела, 8, м. Київ, 03124, тел/факс:+38 044 281 2333.