Торзакс таб п/о 40мг №30

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ТОРЗАКС^®

(TORZAX ^®)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка содержит аторвастатина кальция тригидрат эквивалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат/целлюлоза микрокристаллическая; кальция карбонат; коповидон; кросповидон; натрия кроскармелоза; натрия лаурилсульфат; кремния диоксид коллоидный безводный; тальк; магния стеарат; опадрай белый Y-1-7000 (гипромелоза; макрогол 400; титана диоксид (E 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне и с гравировкой «10» на другой;

таблетки по 20 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне и с гравировкой «20» на другой;

таблетки по 40 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне и с гравировкой «40» на другой;

таблетки по 80 мг: продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне и с гравировкой «80» на другой.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические препараты, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ КoА-редуктазы. Код АТХ C10A A05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы – энзима, который регулирует скорость преобразования ГМГ-КоА в мевалонат – предшественник стеролов (в том числе холестерина). В печени ТГ и холестерин включаются в ЛПНП, проникают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. ЛПНП образовываются из ЛПОНП и катаболизируются преимущественно путем взаимодействия с рецепторами, которые обладают высокой аффинностью к ЛПНП (рецепторы ЛПНП). Аторвастатин снижает концентрации холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза холестерина в печени и увеличения количества рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что усиливает захват и катаболизм ЛПНП.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Быстро всасывается после перорального приема; C_max достигается через 1-2 часа. Всасывание и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе препарата. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток по сравнению с раствором составляет 95 % и 99 % соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12 %, а системная доступность ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА-редуктазы – приблизительно 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке пищеварительного тракта и биотрансформацией во время первичного прохождения через печень.

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина равняется приблизительно 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет ≥ 98 %.

Метаболизм. Аторвастатин в значительной мере метаболизируется с помощью цитохрома P450 3A4, образовывая при этом орто- и парагидроксилированные производные и разные продукты β-окисления; дальше метаболизируется путем глюкуронизации. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующую активность относительно ГМГ-КоА-редуктазы эквивалентно действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата по отношению к ГМГ-КоА-редуктазы приблизительно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов.

Выведение. Аторвастатин главным образом выводится с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации и не подвергается значительной желудочно-печеночной рециркуляции. T_1/2 аторвастатина из плазмы составляет приблизительно 14 часов. Ингибирующая активность по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе сохраняется на протяжении 20-30 часов вследствие присутствия активных метаболитов.

Особые группы населения

Пациенты пожилого возраста: плазматические концентрации аторвастатина и его метаболитов у здоровых добровольцев пожилого возраста выше, чем у молодых пациентов, в то же время гиполипидемические эффекты сравнимы с таковыми у пациентов младших возрастных групп.

Пол: концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (C_max выше приблизительно на 20 %, a AUC ниже на 10 %). Однако эти расхождения не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаковый.

Почечная недостаточность: заболевание почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или липидные эффекты аторвастатина и его активных метаболитов.

Печеночная недостаточность: у больных с алкогольным циррозом печени концентрация аторвастатина и его метаболитов в плазме крови значительно повышена (C_max – приблизительно в 16 раз, значение AUC – в 11 раз).

SLOC1B1 полиморфизм: у пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что может привести к увеличению риска развития рабдомиолиза.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний.

У взрослых пациентов без клинических проявлений ишемической болезни сердца, но с наличием нескольких факторов риска развития ишемической болезни сердца, таких как возраст, табакокурение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, аторвастатин показан для:

- снижения риска развития инфаркта миокарда;

- снижения риска возникновения инсульта;

- снижения риска необходимости выполнения процедуры реваскуляризации миокарда и стенокардии.

У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и без клинических проявлений ишемической болезни сердца, но с наличием нескольких факторов риска развития ишемической болезни сердца, таких как ретинопатия, альбуминурия, табакокурение или артериальная гипертензия, аторвастатин показан для:

- снижения риска развития инфаркта миокарда;

- снижения риска возникновения инсульта.

У пациентов с клиническим проявлением ишемической болезни сердца аторвастатин показан для:

- снижения риска развития нелетального инфаркта миокарда;

- снижения риска развития летального и нелетального инсульта;

- снижения риска при проведении процедуры реваскуляризации;

- снижения риска госпитализации по причине застойной сердечной недостаточности;

- снижения риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия.

- Как дополнение к диете для снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина Б и триглицеридов, а также для увеличения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная семейная и ненаследственная) и смешанной дислипидемией (тип IIа и ІІb по классификации Фредриксона).

- Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке (тип IV по классификации Фредриксона).

- Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), в тех случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.

- Для снижения уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП), или если такие методы лечения недоступны.

- Как дополнение к диете для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина Б у мальчиков, и у девушек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы:

а) холестерин ЛПНП остается ≥ 190 мг/дл или

б) холестерин ЛПНП остается ≥ 160 мг/дл и:

• в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

• два или больше других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к аторвастатину или к другим компонентам препарата; активные заболевания печени или персистирующее повышение активности печеночных трансаминаз (в 3 раза выше нормы); период беременности и кормления грудью, вероятность наступления беременности вследствие применения недостаточно эффективных методов контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается в случае одновременного применения производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. разделы «Особенности применения»).

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P4503A4. Одновременное применение препарата с мощными ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению концентраций аторвастатина в плазме. Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости влияния на CYP3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеазы ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром и тому подобное). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме. Повышение риска развития миопатии наблюдается при одновременном применении эритромицина в комбинации со статинами. Амиодарон и верапамил подавляют деятельность CYP3A4, и их одновременное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина.

При одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует рассмотреть вопрос о назначении аторвастатина в более низкой максимальной дозе и провести соответствующее клиническое наблюдение за пациентом. Клинический мониторинг рекомендуется также после начала терапии или после коррекции дозы ингибитора.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, которые подавляют CYP3A4, следовательно, может повышать плазматические концентрации веществ, которые метаболизируются под действием CYP3A4. Применение 240 мл (1 стакана) грейпфрутового сока приводит к снижению AUC на 20,4 % активного ортогидроксиметаболита. Большое количество грейпфрутового сока (более 1,2 л в день на протяжении 5 дней) увеличивает показатель AUC аторвастатина в 2,5 раза и показатель AUC активного аторвастатина и его метаболитов.

Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) в сравнении с применением только аторвастатина. Следовательно, у пациентов, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с некоторыми комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром, в сравнении с применением только аторвастатина. Поэтому, у пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения с препаратом Торзакс^®. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. У пациентов, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг и следует соблюдать осторожность (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). При применении у пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг. Следовательно, у пациентов, которые принимают итраконазол, следует соблюдать осторожность, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сутки в сравнении с применением только аторвастатина. Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Медицинские рекомендации относительно применения лекарственных препаратов, которые взаимодействуют, указаны в Таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

* Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом, следует избегать одновременного применения аторвастатина с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, аторвастатин следует применять с осторожностью при одновременном применении с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, следовательно при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампицин или другие индукторы CYP3A4. Одновременное применение аторвастатина и стимуляторов Р450 3А4 (рифампицин, эфавиренз, зверобой продырявленный) может вызвать различной степени снижение концентрации аторвастатина в плазме крови.

В связи с двойным механизмом действия рифампицина (индуктор цитохрома Р450 3А4 и ингибитор фермента-переносчика ОАТР1В1 в печени) рекомендуется одновременно применять его с аторвастатином, так как отсроченное применение аторвастатина после терапии рифампицином сопровождалось значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. При необходимости одновременного применения следует контролировать эффективность препарата.

Дилтиазем гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не обнаружено.

Антациды. Одновременное применение аторвастатина и суспензии пероральных антацидов, содержащей гидроксиды алюминия и магния, снижает концентрацию аторвастатина в плазме крови приблизительно на 35 %, однако это не влияло на снижение уровня Х-ЛПНП. Колестипол. При одновременном применении аторвастатина и колестипола плазматическая концентрация аторвастатина и его активных метаболитов снижалась приблизительно на 25 %. В то же время гиполипидемический эффект при применении этих препаратов в комбинации был более выражен, чем при приеме каждого из средств отдельно. Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг ежедневно) и азитромицина (500 мг ежедневно) не изменяло концентрацию аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. При необходимости одновременного применения рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг эффективности.

Эзетимиб. Риск возникновения мышечных событий увеличивается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Рекомендуется клинический мониторинг пациентов.

Фузидовая кислота. При одновременном применении аторвастатина и фузидовой кислоты были отмечены мышечные события, в том числе рабдомиолиз. Пациентов следует тщательно контролировать и при необходимости временно прекратить лечение аторвастатином.

Дигоксин. При многократном одновременном приеме дигоксина и 10 мг аторвастатина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови незначительно увеличились. Пациенты, которые принимают дигоксин, должны находиться под постоянным контролем. Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов приводит к повышению концентраций в плазме норэтиндрона и этинилэстрадиола. Эти повышения следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает препарат.

Варфарин. Одновременное применение аторвастатина и варфарина приводит к незначительному снижению протромбинового времени в первые дни такого лечения, однако через 15 суток применения аторвастатина этот показатель нормализуется. Тем не менее, необходим постоянный контроль за состоянием пациента, которые получают варфарин, если к схеме лечения добавляют аторвастатин.

Антипирин. Поскольку аторвастатин не изменяет фармакокинетику антипирина, взаимодействие между другими препаратами, метаболизирующимися с помощью этого же цитохрома (такими как терфенадин, толбутамид, триазолам, пероральные контрацептивы), маловероятно.

Амлодипин. В опытах взаимодействия лекарственных средств одновременное применение 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина у здоровых добровольцев сопровождалось увеличением экспозиции аторвастатина, хотя не имело клинически значимого эффекта.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Вышеприведенные взаимодействия и предупреждения следует принимать во внимание при лечении детей.

Особенности применения.

Влияние на скелетные мышцы.

Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью в результате миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска для развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинге для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая определяется болью или слабостью в мышцах в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) в более чем 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. Одновременное применение более высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ) повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) – аутоимунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальних мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; при биопсии мышц обнаруживают некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается позитивная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема препарата Торзакс^®. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения, на миопатию.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревир, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азола. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии препарата Торзакс^® и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, антимикотиков группы азола или липидомодифицирующих доз ниацина, должны тщательным образом взвесить потенциальную пользу и риск, а также тщательным образом наблюдать за состоянием пациентов, относительно выявления любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости, в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого периода титрования дозы при увеличении доз препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В таких ситуациях целесообразно периодическое определение активности КФК, однако нет гарантий, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии. Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Терапию препаратом Торзакс^® следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым, серьезным состоянием, которое указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности в результате рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролированные судороги).

Нарушение функции печени.

Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические лекарственные средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхнего предела нормального диапазона, которое возникло 2 раза или больше) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, которые получали аторвастатин во время клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно. Во время клинических исследований аторвастатина у одного пациента развилась желтуха. Повышение показателей функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не было связано с возникновением желтухи или другими клиническими признаками и симптомами. При снижении дозы аторвастатина, перерыве или полном прекращении приема препарата уровень трансаминаз возвращался к значениям, наблюдаемым до лечения или приблизительно до уровней без остаточных явлений. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию препаратом, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать повторно анализы в случае клинической необходимости. Сообщалось о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. Если серьезные поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией, желтухой появляются во время приема препарата, лечение следует прекратить немедленно. Если другая причина развития серьезного поражения печени не установлена, применение статинов не следует возобновлять.

С осторожностью следует назначать Торзакс^® у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. Торзакс^® противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Ендокринная функция.

Сообщалось о повышении уровня Hba1c и концентрации глюкозы в сыворотке натощак при применении ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы, в том числе и аторвастатина. Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме крови и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинив на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Эффекты, если таковые имеются, а именно гипофизарно-гонадные, у женщин в пременопаузальный период неизвестны. Следует соблюдать осторожность, если статины назначают одновременно с препаратами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Геморрагический инсульт.

Терапия аторвастатином в дозе 80 мг у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, которые за 6 и меньше месяцев до начала лечения перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), повышает частоту возникновения геморрагических инсультов. У пациентов, у которых геморрагический инсульт возник в начале терапии, риск повторного инсульта повышался. Аторвастатин в дозе 80 мг уменьшает общее количество инсультов и число случаев сердечно-сосудистых заболеваний.

Перед началом лечения.

Аторвастатин необходимо с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, способствующих возникновению рабдомиолиза. Определять уровни КФК перед началом лечения статинами необходимо в таких случаях: при почечной недостаточности; гипотиреозе; наличии наследственных мышечных заболеваний в индивидуальном или семейном анамнезе; если ранее при лечении статинами или фибратами наблюдалась мышечная токсичность; если пациент ранее перенес заболевание печени и/или употребляет алкоголь; у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения этого исследования определяется с учетом наличия других факторов, способствующих развитию рабдомиолиза; в случаях возможного увеличения концентрации в плазме крови, например при взаимодействии с лекарственными средствами и в особых группах населения, в том числе генетические субпопуляции (см. раздел «Фармакокинетика»).

В подобных ситуациях необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск лечения. Рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг. При значительном повышении исходных уровней КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) лечение данным препаратом не начинают.

Определение уровня КФК.

Определение уровня КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых других факторов, которые могут повышать уровень КФК, поскольку это может приводить к неточным результатам. При значительном повышении исходных уровней КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) рекомендуется повторное проведение исследования через 5-7 дней, чтобы подтвердить полученные результаты.

Во время лечения:

– пациентам необходимо немедленно сообщать врачу о всех случаях возникновения боли в мышцах, судорогах или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием и повышением температуры тела;

– если подобные симптомы возникают у пациента во время лечения аторвастатином, тогда необходимо определить уровень КФК. В случае значительного повышения этого показателя (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) препарат необходимо отменить;

– в случае, если мышечные симптомы тяжелой степени и вызывают значительный дискомфорт, даже если уровень КФК менее чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы, лечение необходимо прекратить;

– если симптомы полностью исчезают и уровень КФК возвращается к норме, тогда можно снова назначить аторвастатин или другой препарат из группы статинов, снизив его дозу и постоянно наблюдая пациента;

– лечение аторвастатином необходимо прекратить при клинически значимом повышении уровня КФК (более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) или в случае диагностированного рабдомиолиза или подозрения на его возникновение.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, такими как мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков (например циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.). Риск развития миопатии также увеличивается при одновременном применении гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, эритромицина, ниацина и эзетимиба. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (которые не взаимодействуют с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и вышеупомянутыми препаратами, следует тщательным образом взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, которые повышают концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снизить дозу аторвастатина к минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов. Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидовую кислоту, поэтому следует рассмотреть возможность временной отмены аторвастатина в период лечения фузидовой кислотой.

Интерстициальное заболевание легких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициального заболевания легких. Симптомы могут включать диспноэ, непродуктивный кашель, общие признаки ухудшения состояния (слабость, потеря веса, лихорадка). При возникновении подозрений на интерстициальное заболевание легких лечение статинами следует прекратить.

Ограничения применения

Препарат не исследовали при условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинив является повышение уровня хиломикрона (тип I и V по классификации Фредриксона).

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp-лактазы или нарушениями абсорбции.

1 таблетка по 10 мг содержит лактозы 45,82 мг;

1 таблетка по 20 мг содержит лактозы 91,63 мг;

1 таблетка по 40 мг содержит лактозы 183,26 мг;

1 таблетка по 80 мг содержит лактозы 366,53 мг.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Аторвастатин противопоказан беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть. Статины могут нанести вред плоду при применении у беременных женщин. Аторвастатин можно применять у женщин детородного возраста, только если очень маловероятно, что такие пациентки забеременеют, и были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения препаратом Торзакс^®, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проконсультировать пациентку относительно потенциальных факторов риска для плода и отсутствия известной клинической пользы от продолжения приема препарата во время беременности. При нормальном протекании беременности уровни сывороточного холестерина и триглицеридов повышаются. Прием гиполипидемических лекарственных средств во время беременности не имеет полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз – это хронический процесс, а, следовательно, перерыв в приеме гиполипидемических препаратов во время беременности не имеет значительного влияния на результаты долгосрочного лечения первичной гиперхолестеринемии. Адекватных и хорошо контролируемых исследований относительно применения аторвастатина во время беременности не проводилось. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции к статинам. При проспективном наблюдении приблизительно 100 случаев беременностей у женщин, которые лечились другими препаратами группы статинов, частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробной смерти/мертворожденнных, не превышала частоту, ожидаемую для общей популяции. Однако, это исследование могло только исключить 3-4-кратное повышение риска врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. В 89 % этих случаев лечения препаратом начиналось к беременности и прекращалось во время первого триместра после выявления беременности.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко женщины, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного препарата этого класса проникает. Поскольку статины потенциально способны вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, которые находятся на грудном вскармливании, женщинам, которые нуждаются в лечении препаратом Торзакс^®, не следует кормить грудью своих младенцев (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Аторвастатин оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, но рекомендовано придерживаться осторожности при выполнении вышеприведеных действий.

Способ применения и дозы.

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIа и ІІb по классификации Фредриксона.)

Рекомендованная начальная доза препарата Торзакс^® составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которые нуждаются в значительном снижении уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45 %), терапию можно начинать с дозированием 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон препарата Торзакс^® находится в пределах от 10 до 80 мг один раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любое время и независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающие дозы препарата Торзакс^® должны быть подобраны индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы препарата Торзакс^® следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (возрастом 10-17 лет).

Рекомендованная начальная доза препарата Торзакс^® составляет 10 мг/сутки; максимальная рекомендованная доза – 20 мг/сутки (дозы препарата, которые превышают 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Доза препарата Торзакс^® для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею составляет от 10 до 80 мг в сутки. Торзакс^® следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП), или если гиполипидемические методы лечения не доступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия.

Торзакс^® можно использовать с секвестрантом желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази (статинов) и фибратов следует в целом использовать с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек.

Заболевания почек не влияет ни на концентрации в плазме, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении препарата Торзакс^®; следовательно, коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не нужна (см. разделы «Особенности применения»).

Дозирование для пациентов, которые принимают циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз.

Следует избегать лечения препаратом Торзакс^® пациентов, которые принимают циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Торзакс^® следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. У пациентов, которые принимают кларитромицин, итраконазол или у пациентов с ВИЧ, которые принимают в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата Торзакс^® следует ограничить дозой до 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата Торзакс^®. У пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение препаратом Торзакс^®, следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дети.

Безопасность и эффективность препарата у пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией исследовались в контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 месяцев у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций. Пациенты, которые получали лечение аторвастатином, имели в целом подобный профиль нежелательных реакций как и пациенты, которые принимали плацебо. Инфекционные заболевания были теми нежелательными явлениями, которые чаще всего наблюдались в обеих группах, независимо от оценки причинно-следственной связи. В данной группе пациентов не исследовались дозы препарата более 20 мг. В данном контролируемом исследовании не было обнаружено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девушек (см. разделы «Побочные реакции», «Способ применения и дозы»). Девушек-подростков следует проконсультировать относительно приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения аторвастатином (см. раздел «Применения в период беременности или кормления грудью»).

Аторвастатин не исследовали в контролируемых клинических исследованиях, которые включали пациентов препубертатного возраста или пациентов младше 10 лет.

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сутки в течение 1 года была оценена в неконтролированном исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, включая 8 пациентов детского возраста.

Передозировка.

Специфического лечения нет; проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Необходимо провести анализ функций печени и измерять уровень сывороточной КФК. Поскольку аторвастатин связывается с белками плазмы крови, гемодиализ малоэффективен.

Побочные реакции.

Классификация частоты возникновения побочных реакций:

очень часто (< 1/10); часто (˃1/100, < 1/10); нечасто (˃ 1/1000, < 1/100); редко (˃ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Часто: назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Часто: аллергические реакции;

очень редко: анафилактическая реакция.

Со стороны обмена веществ.

Часто: гипергликемия;

нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, потеря аппетита.

Нарушения психики.

Нечасто: бессонница, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль;

нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, изменение вкуса, амнезия;

редко: периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: нечеткость зрения;

редко: расстройство зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: звон в ушах;

очень редко: потеря слуха.

Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, понос;

нечасто: рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Нечасто: гепатит;

редко: холестаз;

очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: крапивница, кожная сыпь, зуд, аллопеция;

редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит, в том числе мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.

Часто: боль в мышцах, артралгия, боль в конечностях, мышечный спазм, опухание сустава, боль в спине;

нечасто: боль в шее, мышечное утомление;

редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия, которая иногда осложняется разрывом.

Со стороны половых органов и молочной железы.

Очень редко: гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения.

Нечасто: дискомфорт, астения, боль в груди, периферический отек, утомляемость, повышенная температура.

Лабораторные и инструментальные данные.

У пациентов, получавших аторвастатин, наблюдалось мягкое, преходящее повышение сывороточных трансаминаз, не требующее прекращения лечения.

Часто: изменения функциональных проб печени, повышение креатинкиназы в крови;

нечасто: наличие лейкоцитов в моче.

Дети.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: боль в животе.

Лабораторные и инструментальные данные.

Часто: повышенный уровень аланинаминотрансферазы, повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в крови.

На основе имеющихся данных предполагается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как у взрослых.

При применении некоторых статинов были зарегистрированы следующие нежелательные явления: сексуальные дисфункции; депрессия; исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии.

Срок годности.

Таблетки по 10 мг.

2 года. Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Таблетки по 20 мг, 40 мг и 80 мг.

3 года. Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ^оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки по 10 мг, 20 мг и 80 мг.

Первичная упаковка: 10 таблеток в блистере из пленки PVC/PVdC и алюминиевой фольги;

вторичная упаковка: 3 блистера в картонной коробке.

Таблетки по 40 мг.

Первичная упаковка: 15 таблеток в блистере из пленки PVC/PVdC и алюминиевой фольги;

вторичная упаковка: 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АЛКАЛОИД АД-Скопье.

ALKALOID AD-Skopje.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Македония.

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of Macedonia.