ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

АЛЛЕСТА^®

(ALLESTA^®)

Состав:

действующее вещество: симвастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит симвастатина 10 мг или 20 мг, или

40 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; кислота лимонная, моногидрат; кислота аскорбиновая; магния стеарат; бутилгидрокситолуол (E 321); крахмал прежелатинизированный; повидон; опадрай II розовый.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки красно-розового цвета с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические препараты, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

После приема внутрь симвастатин, который является неактивным лактоном, гидролизуется в печени с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, имеющего высокую ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктазы) ‒ фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Доказано, что симвастатин снижает нормальные и повышенные уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). ЛПНП образуются из липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируются главным образом рецепторами с высоким сродством к ЛПНП. Механизм ЛПНП-понижающего эффекта симвастатина может состоять как со снижения концентрации ХС ЛПОНП, так и со стимуляции рецепторов ЛПНП, приводя к уменьшенному продуцированию и увеличенному катаболизму холестерина ЛПНП. Уровни аполипопротеина B также значительно снижаются в период лечения симвастатином. Кроме того, симвастатин заметно увеличивает ХС ЛПВП и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений снижается соотношение общего ХС к ХС ЛПВП и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП.

Фармакокинетика.

Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется, превращаясь in vivo в бета-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени, скорость гидролиза в плазме крови человека очень мала. Фармакокинетические свойства оценивали с участием взрослых. Фармакокинетические данные в отношении детей и подростков отсутствуют.

Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный печеночный метаболизм. Выделение в печень зависит от кровотока в печени. Печень является первичным центром действия активной формы. Выявлено, что доступность бета-гидроксикислоты в системный кровоток после пероральной дозы симвастатина составляет меньше 5 % дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается приблизительно через 1-2 часа после приема симвастатина. Сопутствующий прием пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократной и многократных доз симвастатина продемонстрировала, что не происходит никакого накопления лекарственного препарата после многократного дозирования.

Распределение. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы крови составляет > 95 %.

Выведение. Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Наибольшими метаболитами симвастатина, представленными в плазме крови человека, являются бета-гидроксикислота и 4 дополнительных активных метаболита. После введения человеку пероральной дозы радиоактивного симвастатина за 96 часов 60 % меченого препарата было выделено с калом и 13 % ‒ с мочой. Выявленное в кале количество представляет эквивалентный абсорбированный лекарственный препарат, который выделяется с желчью, а также неабсорбированный лекарственный препарат. После внутривенной инъекции метаболита бета-гидроксикислоты его период полувыведения составляет в среднем 1,9 часа. В форме ингибиторов с мочой выводится в среднем только

0,3 % дозы.

Симвастатиновая кислота активно захватывается гепатоцитами с помощью переносчика OATP1B1.

Полиморфизм SLCO1B1.

У носителей алеля с.521Т> C гена SLCO1B1 наблюдается уменьшенная активность белка OATP1B1. Средняя экспозиция (AUC) основного активного метаболита – симвастатиновой кислоты – составляет 120 % у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221 % у гомозиготных (СС) носителей в сравнении с пациентами, которые имеют самый распространенный генотип (ТТ). Алель С в европейской популяции встречается с частотой

18 %, при этом гомозиготный генотип СС обнаруживают с частотой 1,5 %. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск увеличенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может приводить к повышению риска развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Гиперхолестеринемия

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии, как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижения массы тела) являются недостаточными.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другого липидоснижающего лечения (например, афереза липидов низкой плотности) или, когда такие методы лечения являются ненадлежащими.

Сердечно-сосудистая профилактика

Снижение риска летальности у пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием и заболеваемости у пациентов с явным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием или сахарным диабетом с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и другой кардиопротективной терапии.

Противопоказания.

§ Гиперчувствительность к симвастатину или к любому компоненту этого препарата;

§ заболевания печени в острой стадии или неясное персистирующее повышение уровня трансаминаз сыворотки крови;

§ сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 раз или больше) (таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

§ сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых.

Фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействия с липидоснижающими препаратами, которые могут приводить к возникновению миопатии при их отдельном применении.

Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении с фибратами. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровней симвастатина в плазме крови. При одновременном применении симвастатина и фенофибрата нет никаких доказательств того, что риск возникновения миопатии превышает сумму индивидуальных рисков при применении каждого препарата отдельно. Нет достаточных данных фармаконаблюдения и фармакокинетики относительно других фибратов. Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза были ассоциированы с одновременным приемом симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сутки) ниацина (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетическое взаимодействие

Ниже в таблице обобщены рекомендации относительно назначения препаратов взаимодействия (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое ассоциировано с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза

Влияние других лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействие c ингибиторами CYP3A4

Симвастатин является субстратом цитохрома Р450 ЗА4. Мощные ингибиторы цитохрома Р450 3А4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолиза посредством увеличения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время лечения симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ- протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон. Одновременное применение итраконазола приводит более чем к 10-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты (активный метаболит бета-гидроксикислоты). Телитромицин приводит к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты.

Противопоказаны комбинации с итраконазолом, кетаконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом (см. раздел «Противопоказания»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 раз или больше) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином на время приема данных препаратов. С осторожностью следует назначать симвастатин в комбинации с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Флуконазол

Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза, связанного с одновременным применением флуконазола и симвастатина.

Циклоспорин

Риск возникновения миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении циклоспорина с симвастатином, поэтому применение с циклоспорином противопоказано. Несмотря на то, что данный механизм до конца не изучен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC для симвастатина происходит, в первую очередь, частично по причине ингибирования CYP3А4.

Даназол

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении даназола с симвастатином, поэтому применение с даназолом противопоказано.

Гемфиброзил

Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, за счет ингибирования глюкуронизации. Одновременное применение с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидовая кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться во время одновременного приема системной фузидовой кислоты и статинов. Одновременный прием этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамика или фармакокинетика, или оба механизма) на данное время неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, которые принимали данную комбинацию. Если применение фузидовой кислоты является необходимым, лечение симвастатином следует прекратить в течение лечения фузидовой кислотой.

Амиодарон

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении амиодарона с симвастатином. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, которые принимают этот препарат одновременно с амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов

• Верапамил

Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила и симвастатина в дозе 40 мг или 80 мг. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, одновременно принимающих верапамил.

• Дилтиазем

Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении дилтиазема с симвастатином в дозе 80 мг. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих дилтиазем.

• Амлодипин

Повышенный риск возникновения миопатии наблюдается у пациентов, принимающих одновременно амлодипин и симвастатин. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих амлодипин.

Умеренные ингибиторы CYP3A4

У пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые оказывают умеренно ингибирующий эффект на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно в высоких дозах, может быть повышенный риск развития миопатии.

Ингибиторы белка-переносчика OATP1B1: симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика OATP1B1. Сопутствующее назначение лекарственных средств, которые известны как ингибиторы белка-переносчика OATP1B1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и к повышению риска развития миопатии.

Ниацин (никотиновая кислота)

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза были связаны с одновременным применением симваститина и ниацина (никотиновой кислоты) в липидмодифицирующих дозах (≥ 1 г/сутки).

Грейпфрутовый сок

Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повышать концентрацию в плазме крови препаратов, которые метаболизируются под воздействием CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы после стандартного употребления 250 мл сока в сутки является минимальным (составляет приблизительно 13 % ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови и измеряется площадью под кривой «концентрация-время») и не имеет клинического значения. Однако потребление большого объема сока значительно увеличивает уровень ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови, в связи с этим необходимо избегать потребления сока грейпфрута при применении симвастатина.

Колхицин

Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина и симвастатина пациентам с почечной недостаточностью. Рекомендуется часто проводить клинический мониторинг пациентов, которые принимают эту комбинацию.

Рифампицин

Поскольку рифампицин является мощным стимулятором CYP3A4, у пациентов, которым проводится длительная терапия рифампицином (например, для лечения туберкулеза), возможна потеря активности симвастатина.

Влияние симвастатина на фармакокинетику других препаратов

Симвастатин не оказывает ингибирующего действия на цитохром Р450 3А4. Поэтому не ожидается, что симвастатин может влиять на концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся посредством цитохрома Р450 3А4.

Пероральные антикоагулянты

У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует определять перед началом лечения симвастатином, а также достаточно часто ‒ в начале терапии, чтобы убедиться, что не происходит значительного изменения протромбинового времени. Если протромбиновое время достигает стабильного уровня, то далее этот показатель проверяют с интервалами, которые обычно рекомендованы пациентам, которые принимают кумариновые антикоагулянты.

В случае изменения дозирования или прекращения приема симвастатина также необходимо проводить контроль протромбинового времени. Терапия симвастатином не ассоциируется с возникновением кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не принимали антикоагулянты.

Особенности применения.

Миопатия/рабдомиолиз Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать возникновение миопатии в виде мышечной боли, болезненности или слабости, сопровождающейся повышением активности креатинкиназы более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза, с или без острой почечной недостаточности вследствие миоглобинурии; очень редко отмечались летальные случаи. Риск возникновения миопатии повышается за счет высоких уровней ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск возникновения миопатии/рабдомиолиза является дозозависимым.

У пациентов, применяющих симвастатин в дозе 80 мг, риск возникновения миопатии выше, чем при применении других статинов с аналогичной эффективностью относительно снижения холестерина ЛПНП. Поэтому симвастатин в дозе 80 мг следует применять только для пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высоким риском возникновения сердечно-сосудистых осложнений, у которых не достигнут лечебный эффект при применении более низких доз, а также если ожидаемые преимущества превосходят потенциальный риск. Для пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг, которым необходимо назначение взаимодействующего с симвастатином препарата, следует применять симвастатин в более низкой дозе или назначить альтернативный препарат группы статинов с менее выраженным потенциалом взаимодействия с другими препаратами (см. ниже «Меры для снижения риска возникновения миопатии вследствие взаимодействия с лекарственными препаратами»).

Сниженная функция белков-переносчиков

При сниженной функции печеночных белков-переносчиков из семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск развития миопатии и рабдомиолиза. Сниженная функция может возникнуть как результат ингибиции взаимодействующих средств (например, циклоспорин) или у пациентов, которые являются носителями SLCO1B1 (с.521Т > C) генотипа.

У пациентов, которые несут аллель гена SLCO1B1 (c.521T > C), который кодирует менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет, в целом, приблизительно 1 %.

Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители аллеля С (которых отмечают как СС), которые принимают симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15 %-й риск развития миопатии на протяжении года, тогда как такой риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1,5 %.

Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом составляет 0,3 % (см. раздел «Фармакокинетика»). Подобное специфическое генотипирование не распространено в клинической практике. При возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них генотипирования на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения польза-риск, и избегать назначения высоких доз тем, кто окажется носителем генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможность развития миопатии у этих пациентов.

Определение креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивной физической нагрузки или при наличии любых возможных альтернативных причин для повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни креатинкиназы значительно повышены в начале (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), следует провести повторный анализ через 5-7 дней для подтверждения результатов.

Перед началом лечения

Всем пациентам, которые начинают лечение симвастатином или которым повышают дозу симвастатина, следует сообщить о риске возникновения миопатии и необходимости немедленно обратиться врачу в случае возникновения боли в мышцах неясной этиологии, болезненности или слабости в мышцах.

Следует с осторожностью применять препарат для пациентов с предрасполагающими факторами для возникновения рабдомиолиза. С целью установить исходное начальное значение, уровень креатинкиназы следует определять перед началом лечения в следующих ситуациях:

• пожилой возраст (≥ 65 лет);

• женский пол;

• нарушение функции почек;

• неконтролированный гипотиреоз;

• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышечной системы;

• наличие в анамнезе мышечной токсичности при применении статинов или фибратов;

• злоупотребление алкоголем.

В таких ситуациях риск при лечении следует сопоставить с потенциальным преимуществом, а также рекомендовано проводить клинический мониторинг. Если у пациента ранее наблюдались нарушения со стороны мышечной системы при лечении фибратами или статинами, лечение различными препаратами этого класса следует начинать с осторожностью.

Если исходные уровни креатинкиназы значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), начинать лечение не следует.

Во время лечения

Если у пациента возникают боль, слабость или спазмы во время применения статина, следует проверить уровни креатинкиназы. Если при отсутствии интенсивной физической нагрузки установлено, что эти уровни значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), следует прекратить лечение. Если симптомы являются тяжелыми и вызывают ежедневно дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы в 5 раз меньше верхней границы нормы, следует рассмотреть необходимость прекращении лечения. Если есть подозрение на миопатию по каким-либо другим причинам, лечение следует прекратить.

Если симптомы исчезли и уровни креатинкиназы нормализовались, можно рассмотреть вопрос о возобновлении применения статина или альтернативного препарата группы статинов в самой низкой дозе и под тщательным контролем.

Чаще миопатия наблюдается у пациентов, которым повышали дозу 80 мг. Рекомендовано периодически проверять уровни креатинкиназы, поскольку это может помочь обнаружить субклинические случаи миопатии. Однако не всегда такой мониторинг может предупредить развитие миопатии.

Лечение симвастатином следует временно прекратить за несколько дней до запланированного обширного хирургического вмешательства, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Меры для снижения риска возникновения миопатии вследствие взаимодействия с лекарственными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно повышается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также повышается при одновременном применении амиодарона, верапамила или дилтиазема с симвастатином в определенных дозах (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном применении фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следовательно, относительно ингибиторов CYP3A4, применение симвастатина одновременно с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 раз или больше) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приема данных препаратов (либо рассмотреть вариант применения альтернативного препарата группы статинов). Более того, следует с осторожностью назначать симвастатин в комбинации с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока и симвастатина.

Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза не следует превышать суточную дозу 10 мг у пациентов, которые принимают симвастатин в комбинации с фибратами, за исключением фенофибрата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует с осторожностью применять фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов при монотерапии может быть причиной возникновения миопатии.

Симвастатин не следует одновременно применять с фузидовой кислотой. Были сообщения о возникновении рабдомиолиза (включая несколько летальных случаев) у пациентов, которые принимали эту комбинацию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты является необходимым, лечение симвастатином необходимо прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Пациенту следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления любых симптомов как, например, слабости, боли или болезненности в мышцах. Терапию статином можно возобновить через семь дней после приема последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима длительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения симвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена только в индивидуальном порядке и под тщательным наблюдением врача.

Следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах, превышающих 20 мг в сутки, с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, которые оказывают умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При одновременном применении симвастатина и умеренного ингибитора CYP3А4 (препараты, которые увеличивают AUC приблизительно в 2-5 раз) может понадобиться коррекция дозы симвастатина. Для некоторых ингибиторов CYP3A4 умеренного действия, например, дилтиазема, рекомендована максимальная доза симвастатина 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциированы с одновременным применением ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и ниацина (никотиновой кислоты) в липидмодифицирующих дозах (≥ 1 г/сутки); отдельное применение каждого из этих препаратов может послужить причиной возникновения миопатии.

Врачи, рассматривающие вопрос о комбинированной терапии симвастатином и ниацином (никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах (≥ 1 г/сутки) или другими препаратами, содержащими ниацин, должны тщательно проанализировать потенциальные преимущества и риски, а также тщательно наблюдать за состоянием пациентов относительно появления таких признаков или симптомов, как боль, болезненность или слабость в мышцах, особенно в первые месяцы лечения и при повышении дозы любого из препаратов.

Следует с осторожностью проводить лечение пациентов китайской национальности, если симвастатин (особенно в дозе 40 мг или выше) назначать одновременно с ниацином (никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах (≥ 1 г/сутки) или препаратами, содержащими ниацин. Поскольку риск возникновения миопатии при применении статинов является дозозависимым, не рекомендовано назначать пациентам китайской национальности симвастатин в дозе 80 мг одновременно с ниацином (никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах (≥ 1 г/сутки) или препаратами, содержащими ниацин. Неизвестно, повышается ли риск возникновения миопатии у других пациентов азиатской расы при применении симвастатина одновременно с ниацином (никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах (≥ 1 г/сутки) или препаратами, содержащими ниацин.

Влияние на печень

У нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, наблюдалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы). Уровни трансаминаз, как правило, медленно возвращались к исходным показателям после временного прекращения применения симвастатина или его отмены.

Рекомендовано проверять показатели функции печени перед началом лечения и, если клинически показано, в ходе лечения. Пациентам, которым планируется повышение дозы до 80 мг в сутки, следует выполнить дополнительный анализ перед повышением дозы, через 3 месяца после повышения дозы до 80 мг и впоследствии ‒ периодически (например, 1 раз в полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделить пациентам, у которых повысились уровни сывороточных трансаминаз. У таких пациентов следует немедленно повторить тесты функции печени и впоследствии проводить их более часто.

Если уровни трасаминаз продолжают повышаться, в частности в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы и являются стойкими, симвастатин следует отменить. Следует помнить, что уровни аланинаминотрансферазы могут меняться в зависимости от состояния мышечной системы, поэтому повышение аланинаминотрансферазы и креатинкиназы может указывать на миопатию.

Редко сообщалось о случаях развития летальной и нелетальной печеночной недостаточности, которые регистрировали у пациентов, принимающих статины, в том числе симвастатин. Если при лечении симвастатином возникает серьезное поражение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемия или желтуха, следует немедленно прекратить терапию. Если альтернативная этиология не определена, не следует возобновлять применение препарата.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют алкоголем.

Как и при применении других препаратов, снижающих уровни липидов, сообщалось об умеренных (менее чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) повышениях активности трансаминаз в сыворотке крови при лечении симвастатином. Такие изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто были временными, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали прекращения терапии.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать повышение уровня сахара в крови, при котором рекомендовано лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний статинами, поэтому это не должно быть причиной для прекращения лечения. Есть основания для периодического клинического и биохимического мониторинга гликемии у пациентов группы риска (глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышение уровня триглицеридов, гипертензия), согласно действующим рекомендациям.

Интерстициальное заболевание легких

О случаях интерстициального заболевания легких сообщалось при применении некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии. Проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, лечение статином следует прекратить.

Офтальмологическое обследование

При отсутствии любого медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные в настоящее время данные не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.

Применение пациентам пожилого возраста

Эффективность применения симвастатина для лечения больных старше 65 лет, которые получали его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровней общего и холестерина ЛПНП и оказалась такой же, как и для общей популяции. Увеличение частоты побочных эффектов, которые бы проявлялись клинически или по лабораторным показателям, не отмечено.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной формой непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Симвастатин противопоказан в период беременности, поскольку безопасность применения препарата беременным не установлена. Контролированные клинические исследования с участием беременных женщин не проводились. Редко сообщалось о развитии врожденной патологии при внутриутробной экспозиции ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Однако при анализе данных, полученных при последующем наблюдении около 200 беременных, которые применяли симвастатин или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в I триместре беременности, установлено, что частота возникновения врожденной патологии была сопоставима с частотой в общей популяции. Наблюдения такого количества беременностей было статистически достаточно, чтобы исключить повышение частоты врожденных аномалий в 2,5 и более раз относительно исходной частоты.

Хотя нет доказательств, что частота врожденной патологии у детей пациенток, которые принимали симвастатин или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от частоты в общей популяции, лечение матери симвастатином может сопровождаться снижением уровней мевалоната у плода, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения в период беременности препаратов, снижающих уровень липидов, несколько влияет на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам симвастатин не следует назначать беременным женщинам, планирующим беременность, а также при подозрении беременности. Лечение симвастатином следует приостановить на период беременности или до того времени, пока не подтвердится отсутствие беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли симвастатин и его метаболиты в грудное молоко. Поскольку значительное количество лекарственных средств проникает в грудное молоко, а также в связи с большим риском возникновения серьезных побочных реакций женщинам, принимающим симвастатин, следует отказаться от кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Симвастатин не влияет или влияет незначительно на способность управлять автотранспортом и механизмами. Однако при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует принимать во внимание, что в течение периода постмаркетинговых исследований редко сообщалось о возникновении головокружения.

Способ применения и дозы.

Диапазон дозирования препарата – от 5 до 80 мг перорально 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы препарата, при необходимости, следует осуществлять с интервалами не менее 4 недель до достижения максимальной суточной дозы 80 мг, которую следует принимать 1 раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендована только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, у которых необходимые результаты не достигаются при применении меньших доз, а также когда ожидаемые преимущества превышают потенциальные риски (см. раздел «Особенности применения»).

Гиперхолестеринемия

Пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения симвастатином. Обычно начальная доза составляет 10-20 мг в сутки однократно вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45 %) снижение уровня ХС-ЛПНП, начальная доза может составлять 20-40 мг 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы, при необходимости, следует проводить как указано выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендованная начальная доза симвастатина ‒ 40 мг в сутки однократно вечером. Симвастатин следует применять как дополнение к другому липидоснижающему лечению (например, аферез ЛПНП) или если такое лечение недоступно.

Сердечно-сосудистая профилактика

Обычно доза симвастатина пациентам с высоким риском развития ишемической болезни сердца (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20-40 мг в сутки однократно вечером. Медикаментозную терапию можно назначать одновременно с диетой и физкультурой. Подбор дозы, при необходимости, следует проводить как указано выше.

Сопутствующая терапия

Симвастатин эффективен как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Применять препарат следует не позже, чем за 2 часа до приема или не ранее, чем через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот.

Для пациентов, применяющих симвастатин одновременно с фибратами, за исключением гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания»), или с фенофибратом, доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки. Для пациентов, применяющих с симвастатином одновременно амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дозирование при почечной недостаточности

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозирования. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

< 30 мл/мин.) следует внимательно рассмотреть вопрос о применении препарата в дозе выше

10 мг в сутки и, если такая доза считается необходимой, применять с осторожностью.

Применение пациентам пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы.

Применение детям (10-17 лет)

Детям (мальчики возрастной стадии Таннера II и старше и девушки, у которых как минимум один год есть менструальный цикл) 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, рекомендованная обычная начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. До начала лечения симвастатином детям следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином.

Рекомендованные дозы – 10-40 мг в сутки; максимальная рекомендованная доза составляет 40 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и согласно рекомендациям лечения в педиатрии (см. раздел «Особенности применения»). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более.

Опыт применения симвастатина детям препубертатного возраста ограничен.

Дети.

Безопасность и эффективность применения симвастатина у детей 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в контролированном клиническом исследовании с участием мальчиков возрастной стадии Таннера II и старше, и девушек, у которых как минимум один год есть менструальный цикл. Профиль побочных реакций у пациентов, получавших симвастатин, был в целом аналогичным таковому у пациентов, получавших плацебо. Применение доз, превышающих 40 мг, для этой группы пациентов не исследовали. В этом исследовании не было зарегистрировано влияние симвастатина на рост или половое созревание детей, а также на длительность менструального цикла у девушек (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Девушек следует проконсультировать относительно имеющихся методов контрацепции во время лечения симвастатином (см. раздел «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью»). У пациентов до 18 лет эффективность и безопасность препарата на протяжении периодов лечения более 48 недель не изучали; отдаленные последствия относительно физического, интеллектуального и полового развития неизвестны.

Симвастатин не изучали у пациентов до 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек до наступления менструации.

Передозировка.

До настоящего времени известны несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Не существует специфического лечения передозировки. В случае передозировки следует применять симптоматические и поддерживающие мероприятия.

Побочные реакции.

Частота побочных реакций указана как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто

(≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Редко: анемия.

Со стороны психики

Очень редко: бессонница.

Неизвестно: депрессия.

Со стороны нервной системы

Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия.

Очень редко: нарушение памяти.

Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения

Неизвестно: интерстициальное заболевание легких (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко: запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарного тракта

Редко: гепатит/желтуха.

Очень редко: летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Редко: высыпания, зуд, алопеция.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Редко: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз с или без острой почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»), миалгия, мышечные спазмы.

Неизвестно: тендинопатия, иногда осложненная разрывом.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Неизвестно: эректильная дисфункция.

Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата

Редко: астения.

Редко сообщалось о синдроме гиперчувствительности, который включал следующие состояния: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, фоточувствительность, лихорадка, приливы, диспноэ и недомогание.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Редко: повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтранспептидазы) (см. раздел «Особенности применения», «Влияние на печень»); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровней креатинкиназы (см. раздел «Особенности применения»).

При применении статинов, в том числе симвастатина, сообщалось о повышении уровней Hba1c и глюкозы сыворотки крови в состоянии натощак.

Были сообщения о нарушениях когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были несерьезными и обратимыми и исчезали после прекращения приема статина.

Очень редко сообщалось о иммунно-опосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с использованием статинов. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальних мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение приема статинов; признаками некротизующей миопатии по результатам мышечной биопсии без значительного воспаления; улучшением после терапии иммунодепрессивными средствами.

При приеме некоторых статинов сообщалось о таких дополнительных побочных явлениях:

• расстройства сна, включая ночные кошмары;
• половая дисфункция;
• сахарный диабет: частота появления зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Срок годности.

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ^оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг и по 20 мг

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 40 мг

По 15 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель/заявитель.

Алкалоид АД-Скопье/

Alkaloid AD-Skopje.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Македония/

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of Macedonia.