Варфарин орион таблетки 3мг №100

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ВАРФАРИН ОРИОН

(WARFARIN ORION)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка содержит варфарина натрия 3 мг или 5 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, желатин, магния стеарат, индигокармин Е 132 (таблетки по 3 мг) или эритрозин Е 127 (таблетки по 5 мг).

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 3 мг: таблетки круглой формы с плоской поверхностью со скошенными краями и риской, светло-голубого цвета, с возможными вкраплениями. Поверхность таблеток содержит отпечаток « ORN 17» с одной стороны;

таблетки по 5 мг: таблетки круглой формы с плоской поверхностью со скошенными краями и риской, розового цвета, с возможными вкраплениями. Поверхность таблеток содержит отпечаток « ORN 18» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Антагонисты витамина К. Код АТХ В01А А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Варфарин или 4-гидроксикумарин – антикоагулянт, который блокирует витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови. Из его изомеров S-варфарин приблизительно в 5 раз сильнее, чем R-варфарин. Его эффективность основана на способности варфарина блокировать действие витамина К на синтез факторов свертывания крови II, VII, IX и X. В терапевтических дозах варфарин уменьшает скорость синтеза факторов свертывания на 30-50 % и снижает также их биологическую активность. Полный эффект наступает на 2-7-й день (в течение этого времени факторы свертывания, которые уже циркулируют в крови, выводятся из организма).

Генетическая вариация гена VKORC1, кодирующего витамин К эпоксид редуктазы (мишень варфарина) показала влияние необходимой дозы за счет повышения чувствительности к варфарина. В исследованиях сообщалось о разнице примерно в два раза между самой высокой и самой низкой средней дозой для различных групп гаплотипов. Представители европейской расы относительно равномерно распределены между группами, в то время как азиаты в основном имеют гены, которые требуют снижения дозы. Генотипирование можно учитывать при лечении особенно чувствительных пациентов, для которых особенно важно избегать чрезмерного антикоагулянтного эффекта.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После перорального применения биодоступность варфарина выше 90 % и максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,2 часа. Одновременное употребление еды замедляет всасывание, но не уменьшает абсорбцию количественно, за счет наличия энтерогепатической циркуляции.

Распределение. Варфарин практически полностью связывается с сывороточным альбумином, свободная фракция варьирует от 0,5 % до 3 %. Объем распределения составляет приблизительно 0,14 л/кг. Варфарин проникает через плаценту, но не проникает в грудное молоко.

Метаболизм и элиминация. Варфарин метаболизируется в печени с помощью катализа CYP2C9 (S-варфарин), CYP1A2 и CYP3A (R-варфарин) он превращается в неактивные метаболиты, которые выводятся с мочой. Период полувыведения S-варфарина составляет 18-35 часов, а R-варфарина – от 20 до 70 часов.

CYP2C9 генотип: основным катализатором метаболизма для S-(варфарина) является фермент CYP2C9. CYP2C9 представляет генетический полиморфизм. Аллели *1, *2 и *3 являются наиболее распространенными у представителей европейской расы. Аллель *1 обеспечивает «нормальную» активность фермента. Аллели *2 и *3 обеспечивают пониженную активность фермента и, таким образом, снижается клиренс (и увеличивается время полураспада) варфарина. Наиболее выраженное снижение клиренса достигается у больных с двумя *3 аллелями. Среди представителей европейской расы этот генотип присутствует у 0,5 % населения. Мета-анализ показал, что средняя суточная доза варфарина была на 20 % ниже у пациентов с CYP2C9*2 аллелями и на 34 % ниже у пациентов с CYP2C9*3 аллелями. Пациентам с двумя такими генами (гомозиготность) необходимо уменьшить дозу на 36 % (CYP2C9*2) или на 78 % (CYP2C9*3). Может потребоваться больше времени, чтобы достичь устойчивого состояния и терапевтического эффекта для варфарина. Генотипирование можно учитывать при лечении особенно чувствительных пациентов, для которых особенно важно избежать чрезмерного эффекта антикоагулянта.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии. Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений (церебральная эмболия или системная эмболия) после инфаркта миокарда. Профилактика тромбоэмболических осложнений (церебральная эмболия или системная эмболия) у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца.

Противопоказания.

Склонность к кровотечениям (болезнь Виллебрандта, гемофилия, тромбоцитопения и нарушения функций тромбоцитов), острое кровотечение, во избежание риска развития тяжелых кровотечений на протяжении 72 часов после обширных оперативных вмешательств, в течение 48 часов в послеродовом периоде, беременность, тяжелая почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность и цирроз печени, нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия, недавнее внутричерепное кровоизлияние, состояние здоровья, предрасполагающее к внутричерепному кровоизлиянию, например аневризма мозговых артерий, аневризма аорты, тенденция к падению, люмбальная пункция, операции центральной нервной системы или глазные операции, желудочно-кишечные или почечные кровотечения и их осложнения, дивертикулез или злокачественные опухоли, варикозное расширение вен пищевода, инфекционный эндокардит или экссудативный перикардит, деменция, психозы, алкоголизм и другие ситуации, когда комплаентность может быть недостаточной и терапию антикоагулянтами невозможно проводить достаточно безопасно, гиперчувствительность к варфарину или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В печени варфарин метаболизируется катализацией CYP2C9 (S-варфарин), и CYP1A2 и CYP3A4 (R-варфарин).

Варфарин взаимодействует со многими другими лекарственными препаратами.

При совместном применении с антитромботическими или гемостатическими средствами последние могут усилить фармакологический эффект варфарина, что повышает риск возникновения кровотечений. Стрептокиназа и альтеплаза противопоказаны у пациентов, принимающих варфарин.

При применении варфарина следует избегать приема ингибиторов тромбина, нефракционированных гепаринов и их производных, гепаринов с низкой молекулярной массой, фондапарина, ривароксабана, антагонистов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, простациклина, ингибиторов обратного захвата серотонина, эрлотиниба, метилфенидата, пероральных контрацептивов. Если это невозможно, данные лекарственные средства должны назначаться с осторожностью под усиленным клиническим и лабораторным контролем.

Всасывание и энтерогепатическая циркуляция варфарина могут изменяться под воздействием некоторых лекарственных препаратов, например холестирамина. Возможна как индукция (противоэпилептические или противотуберкулезные препараты), так и ингибирование (амиодарон или метронидазол) эффекта варфарина. В некоторых случаях прекращение индукции или ингибирования печеночных ферментов может также изменить баланс терапии варфарином. Некоторые лекарственные препараты могут вытеснить варфарин из соединений с белками плазмы крови, что повышает свободную фракцию и, как следствие, метаболизм и выведение варфарина усиливаются, приводя к снижению эффекта (кроме пациентов с заболеваниями печени). Фармакодинамическое взаимодействие наблюдается при одновременном приеме с препаратами, которые влияют на тромбоциты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, тиклопидин, дипиридамол и большинство нестероидных противовоспалительных препаратов). Первичный и вторичный гемостаз может вызывать у пациента склонность к сильным кровотечениям. Пенициллины в больших дозах оказывают такой же эффект. Анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и некоторые цефалоспорины непосредственно снижают уровень витамина К-зависимого синтеза факторов свертывания и усиливают эффект варфарина. Прием витамина К с едой уменьшает эффект варфарину. Уменьшение абсорбции витамина К, обусловленное, например, диареей, может потенцировать действие варфарина. Пациенты, которые получают неадекватное количество пищевых продуктов, содержащих витамин К, зависимы от витамина К_2, который производится кишечной микрофлорой. У таких пациентов большинство антибиотиков могут снизить способность кишечной микрофлоры производить витамин К₂, что приводит к усилению эффекта варфарина. При алкоголизме с сопутствующими поражениями печени потенциируется действие варфарина. Хинин, содержащийся в воде «Тоник», также может усиливать эффект варфарина. Лактулоза может потенцировать эффект варфарина при долговременном применении.

Следует избегать одновременного применения с соком из клюквы и другими продуктами, которые содержат клюкву, поскольку они значительно усиливают эффект варфарина.

В случае необходимости временного обезболивания пациентам, получающим варфарин, рекомендуется назначать парацетамол или опиаты.

Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств производных сульфонилмочевины.

Следующие лекарственные препараты, как известно, изменяют эффект варфарина

Усиление эффекта: аллопуринол, амиодарон, амоксицилин, аргатробан, ацетилсалициловая кислота, азапропазон, азитромицин, витамин А, безафибрат, декстропропоксифен, дигоксин, дисульфирам, доксициклин, эритромицин, этопозид, витамин Е, фенофибрат, фенилбутазон, фепразон, флуконазол, фторурацил, флутамид, флувастатин, флувоксамин, гатифлоксацин, гемфиброзил, грепафлоксацин, ифосфамид, противогриппозная вакцина, альфа- и бета- интерферон, изониазид, итраконазол, капецитабин, карбоксиуридин, цефамандол, цефалексин, цефметазол, цефменоксим, цефперазон, цефуроксим, кетоконазол, хинидин, хинин, кларитромицин, клиндамицин, клофибрат, хлоралгидрат, кодеин, латамоксеф, лефлуномид, лепирудин, левофлоксацин, ловастатин, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (также гель оральный), моксалатам, моксифлоксацин, налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, оксифенбутазон, омепразол, парацетамол (эффект очевиден после 1-2-х недель постоянного приема), прогуанил, пропафенон, пропранолол, рофекоксиб, рокситромицин, целекоксиб, циметидин, симвастатин, ципрофлоксацин, сульфафеназол, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфинпиразон, сульфофенур, сулиндак (анаболические или андрогенные) стероидные гормоны, циклофосфамид, тамоксифен, тегафур, тетрациклин, толментин, трамадол, трастузумаб, троглитазон, зафирлукаст, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (такие как ибупрофен, кетопрофен, напроксен, диклофенак, индометацин и пироксикам), (декстро)тироксин, вальпроат.

Сообщалось о повышении уровней МНИ (Международный Нормализационный Индекс) при одновременном применении с носпарином или глюкозамином (с или без хондроитина сульфата).

Одновременное применение мелатонина и варфарина может привести к увеличению антикоагуляции, поэтому рекомендуется мониторинг МНИ. Может потребоваться уменьшение дозы варфарина.

Снижение эффекта: азатиоприн, (барбитураты), витамин С, диклоксацилин, дизопирамид, фенобарбитал, гризеофульвин, карбамазепин, клоксацилин, хлорталидон, хлордиазепоксид, меркаптопурин, месалазин, митотан, нафцилин, невирапин, примидон, рифампицин, циклоспорин, спиронолактон, тразодон.

Лечение препаратами растительного происхождения также может усиливать эффект варфарину, например, экстракт гинкго (Ginkgo biloba), экстракт чеснока (Allium sativum), препараты донг квай (Angelica sinensis, содержит кумарины), экстракт папайи (Carica papaya) или даншен (Salvia miltiorrhiza), или уменьшать его, например, женьшень (Panax spp.) или экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Это вызвано способностью зверобоя к индукции энзимов, которые метаболизируют лекарственные препараты. Поэтому препараты растительного происхождения, которые содержат зверобой, не рекомендуется принимать одновременно с варфарином. Эффект может продолжаться в течение 2 недель после прекращения приема препаратов растительного происхождения. Если пациент уже принимает экстракт зверобоя, необходимо измерять уровень МНИ и прекратить прием экстракта зверобоя. Поскольку МНИ может повыситься при отмене экстракта зверобоя, его следует тщательным образом контролировать. Может возникнуть необходимость откорректировать дозу варфарина.

Во время терапии варфарином уровень потребления витамина К с едой должен оставаться неизменным.

Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах и зелени, таких как: листья чая (но не заваренный чай), зелень амаранта, авокадо, эндивий, горох, чайот, кочанная капуста, зеленый лук, плоды киви, кориандр, кожура огурца (но не огурец без кожуры), листовая капуста, салат-латук, репа, листья мяты, оливковое масло, брокколи, петрушка, шпинат, фисташки, красные морские водоросли, лук, брюссельская капуста, масло репы, листья горчицы, соевые бобы, соевое масло, водяной кресс.

Курение может усилить выведение варфарина, поэтому пациентам, которые курят, могут быть применены слегка высокие дозы варфарина. С другой стороны, прекращение курения может повышать эффект варфарина. Таким образом, пациенту, который после длительного курения бросает курить, необходим тщательный мониторинг уровня МНИ.

Особенности применения.

В случае необходимости быстрого антитромботического эффекта рекомендуется начинать лечение с введения гепарина. Потом введение гепарина продолжают с одновременным приемом варфарина в течение 5-7 дней, пока МНИ не будет сохраняться на целевом уровне в течение как минимум двух дней.

Во время приема оральных антикоагулянтов чаще всего поступают сообщения о такой побочной реакции как кровотечение. Варфарин следует назначать с осторожностью пациентам, у которых существует риск возникновения серьезных кровотечений (например, при одновременном применении НПВС, после недавно перенесенного ишемического инсульта, бактериального эндокардита, желудочно-кишечного кровотечения).

Наибольшими факторами риска возникновения кровотечений являются высокий уровень антикоагуляции (МНИ > 4,0), возраст от 65 лет, нестабильный МНИ, недавно перенесенное желудочно-кишечное кровотечение, неконтролируемая артериальная гипертензия, цереброваскулярные заболевания, серьезные болезни сердца, тенденция к падению, анемия, злокачественная опухоль, травма, почечная недостаточность, сопутствующий прием других лекарственных средств. Все пациенты, принимающие варфарин, должны регулярно измерять МНИ. Пациенты с повышенным риском возникновения кровотечений нуждаются в более частом измерении МНИ, более тщательном подборе дозы для достижения желаемого МНИ и более короткой длительности терапии. Пациенты должны быть передупреждены о мерах минимизации риска возникновения кровотечения, а также немедленно сообщать врачу о возникновении и симптомах кровотечения.

Черезвычайно важным является измерение МНИ, консультация врача и уменьшение дозы или отмена препарата. При высоком МНИ следует снизить дозу либо прекратить терапию варфарином. Иногда необходимо продолжить терапию антикоагулянтами. Следует измерять МНИ в течение 2-3 дней, чтобы удостовериться, что он снизился.

Другие антитромбоцитарные лекарственные средства следует применять с особенной осторожностью из-за повышенного риска возникновения кровотечения.

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение назначенной дозы препарата.

Возникновение кровотечения может свидетельствовать о передозировке варфарином. Неожиданное кровотечение при приеме терапевтических доз должно быть исследовано и МНИ необходимо контролировать.

Антикоагуляция после ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в мозг. У пациентов с мерцанием предсердий длительная терапия варфарином полезна, но риск ранней повторной эмболии низкий и поэтому перерыв в лечении после ишемического инсульта оправдан. Лечение варфарином следует возобновлять через 2-14 дней после ишемического инсульта, в зависимости от размера инфаркта и давления. У пациентов с эмболическими инсультами или неконтролированной гипертензией лечение варфарином следует прекратить на 14 дней.

Перед хирургическими операциями, если нет риска развития серьезных кровотечений, операция может проводиться при МНИ < 2,5. Перед хирургическими операциями, если есть риск серьезного кровотечения, прием варфарина следует прекратить за 3 дня до операции.

При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии, например, при тромбоэмболии, которая угрожает жизни, МНИ необходимо снизить до < 2,5 и начать терапию гепарином.

Если операция необходима и и прием варфарина не может быть прекращен за 3 дня до операции, отмену антикоагуляции следует проводить с помощью низких доз витамина К.

Возобновление терапии варфарином зависит от риска возникновения пост-оперативного кровотечения.

Прием варфарина не следует прекращать перед рутинными стоматологическими операциями, такими как удаление зуба.

Лечение пациентов с пептической язвой желудка следует проводить с особенной осторожностью, учитывая высокий риск возникновения кровотечения. Такие пациенты должны регулярно обследоваться и быть проинформированы о том, как распознать кровотечение, и, в случае возникновения кровотечения, какие необходимо предпринять меры.

Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией могут быть не способны придерживаться необходимого режима приема варфарина. В случае употребления большого количества алкоголя повышается опасность гипотромбинемии и развития кровотечений.

Резистентность к варфарину возникает очень редко. Таким пациентам для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 обычных доз варфарина. Если прием варфарина недостаточно эффективен, следует установить другие более достоверные причины: отсутствие приема препарата, взаимодействие с другими лекарственными препаратами или пищевыми продуктами, а также лабораторные ошибки.

У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина C в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. Для таких пациентов терапию следует начинать без дозы насыщения варфарина, даже если пациенту вводят гепарин. Пациентам с наследственной недостаточностью антитромботического протеина S также рекомендовано начинать терапию варфарином медленно.

Вероятность кровотечений и геморрагических осложнений возрастает, если МНИ поднимается значительно выше целевого терапевтического уровня. Если геморрагические осложнения возникают, когда МНИ на целевом терапевтическом уровне, это, как правило, является признаком любого другого состояния, и должно быть определено причину кровотечения.

Для предупреждения кумаринового некроза пациентов с врожденным дефицитом антитромбичного белка С или S сначала следует лечить гепарином. Следующая начальная насыщающая доза варфарина не должна превышать 5 мг в сутки. Применение гепарина следует продолжать 5-7 дней.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особенной осторожностью. Необходимо удостовериться в способности пациента придерживаться строгих правил при приеме препарата. Печеночный метаболизм, равно как и синтез факторов свертывания у лиц пожилого возраста снижается. Вследствие этого легко может наступить чрезмерный эффект варфарина. Лечение следует начинать с осторожностью. Необходимо принять к сведению сопутствующий прием медикаментов во избежание нежелательных взаимодействий.

Многие лекарственные средства и продукты питания взаимодействуют с варфарином и влияют на протромбиновое время. Прием любых лекарственных средств, включая ОТС-препараты, являются основанием для усиления контроля за уровнем МНИ. Следует предупредить пациентов о необходимости информировать лечащего врача перед началом приема любых лекарственных средств, в т.ч. растительных лекарственных средств и витаминных препаратов.

Много условий и факторов, например, лихорадка, диарея, рвота, гипер-/гипотиреоз, сердечная недостаточность, нарушение всасывания и очень низкое или очень высокое употребление витамина K в связи с изменением диеты может повлиять на эффективность терапии варфарином.

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы применяемых препаратов без консультации с врачом.

Гипертиреоз, лихорадка и некомпенсированная сердечная недостаточность могут усиливать эффект варфарину. В случае гипотиреоза эффект варфарина может быть снижен. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью эффект варфарина усиливается. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить к усилению или к снижению эффекта варфарина. Во всех этих случаях следует осуществлять мониторинг клинического состояния пациента и уровня МНИ.

Влияние таких факторов как снижение массы тела, острое заболевание и прекращение курения могут усилит эффект варфарина, поэтому может понадобиться снижение дозы.

Увеличение массы тела, диарея и рвота, наоборот, снижают эффект варфарина, поэтому нможет понадобиться увеличение дозы.

Элиминация варфарина происходит медленнее у пациентов с определенным генетическим изменением фермента CYP2C9, который метаболизирует (S)-варфарин. Таким пациентам требуется только низкая поддерживающая доза и имеют риск чрезмерного кровотечения, если они получают высокую начальную дозу. Кроме того, это займет больше времени, чтобы достичь нового терапевтического уровня после коррекции дозы. Пациенты с генетическим изменением фермента VKOR также могут потребовать более низкие дозы из-за повышенной чувствительности к варфарину.

Препарат содержит лактозу. При редкой наследственной непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Лаппа или мальабсорбции глюкозы/галактозы применение препарата не показано.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Варфарин проникает через плаценту. Терапия варфарином у беременных женщин может вызывать варфариновую эмбриопатию (назальная гипоплазия и хондродисплазия), если варфарин принимать в период органогенеза (с 6 по 12 неделю), и даже после этого он может быть причиной нарушений в развитии центральной нервной системы. Варфарин может вызывать геморрагии плода, особенно в конце беременности и во время родов. Варфариновая эмбриопатия, как описывается, встречается в 4 % – 6 % случаев, если варфарин применять в период беременности, и вероятность ее возникновения повышается при приеме суточной дозы более 5 мг. Таким образом, варфарин противопоказан в период беременности. Опасность приема варфарина для плода следует тщательным образом оценивать относительно риска для матери в случае неприменения варфарина. Антитромботическую терапию в период беременности необходимо проводить индивидуально под тщательным наблюдением соответствующих специалистов.

Варфарин не проникает в грудное молоко, потому кормление грудью можно продолжать во время терапии варфарином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не влияет.

Способ применения и дозы.

Целевой уровень МНИ (Международный Нормализационный Индекс) для пероральной антикоагулянтной терапии:

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца: МНИ 2,5-3,5.

Другие показания: МНИ 2,0-3,0.

Взрослые: пациентам с нормальной массой тела и спонтанным МНИ ниже 1,2 назначать 10 мг варфарина в течение трех последовательных дней. Потом дозу рассчитывать в соответствии с нижеприведенной таблицей, основанной на измерении МНИ на четвертый день.

При амбулаторном лечении и у пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендованная начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение трех последовательных дней. Затем дозу рассчитывать в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении МНИ на четвертый день.

Для пациентов пожилого возраста, пациентов с небольшой массой тела, со спонтанным МНИ выше 1,2, или имеющих сопутствующие заболевания или получающих какие-либо лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендованная начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение двух последовательных дней. Затем дозу рассчитывать в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении МНИ на третий день.

Измерение МНИ проводить ежедневно до тех пор, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5-6-й день лечения. Затем измерения МНИ проводить еженедельно, достигая 4-недельного интервала. В случае больших отклонений в уровне МНИ или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияющими на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть менее 4 недель. Назначение новых или отмена ранее принимаемых лекарственных препаратов требует проведения дополнительных измерений МНИ. При длительной терапии корректировка проводится до недельной дозы варфарина в соответствии с приведенной выше таблицей. Если доза требует корректировки, то следующее измерение МНИ следует проводить через 1 или 2 недели после корректировки. После этого измерения продолжаются до достижения 4-недельных интервалов.

Плановые операции: пре-, пери- и постоперативная антикоагулянтная терапия проводится, как указано ниже.

Определить МНИ за неделю до назначенной операции.

Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно следует вводить низкомолекулярный гепарин.

Длительность паузы в приеме варфарина зависит от МНИ. Прием варфарина прекратить:

– за 5 дней до операции, если МНИ > 4,0;

– за 3 дня до операции, если МНИ = от 3,0 до 4,0;

– за 2 дня до операции, если МНИ = от 2,0 до 3,0.

Определить МНІ вечером перед операцией и ввести 0,5-1,0 мг витамина К₁ перорально или внутривенно, если МНИ > 1,8.

Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.

Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим возобновленным приемом варфарина.

Продолжить прием варфарина из обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Дети: терапию антикоагулянтами у детей проводить по назначению и под наблюдением педиатров. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.

Печеночная недостаточность: эффект варфарина усиливается при умеренной печеночной недостаточности. Клинический статус пациента и значение МНИ следует тщательно контролировать. Варфарин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность: уровень свободного варфарина в плазме крови может быть увеличена при почечной недостаточности и нефротическом синдроме (в зависимости от других основных условий, эти результаты приводят к повышению или снижению эффекта). Клинический статус пациента и значение МНИ следует тщательно контролировать.

Пациенты с генетическим отклонением фермента: существенное отклонение ответа МНИ может быть связано с генетическими факторами, в частности, генетическим снижением активности фермента CYP2C9 и повышенной чувствительностью к ферменту VKOR (фармакологическая мишень варфарина).

У пациентов с аллелями CYP2C9*2 или CYP2C9*3 в ферменте CYP2C9 снижается метаболизм (S)-варфарина и поэтому может требовать более низких начальных и поддерживающих доз.

Дети.

Терапия антикоагулянтами у детей проводится по назначению и под наблюдением педиатров.

Передозировка.

В случаях постепенной передозировки обычно достаточно прекратить прием препарата. При острой передозировке не рекомендуется опорожнение желудка из-за опасности кровотечения. Повторно назначать активированный уголь для предотвращения всасывания и энтерогепатической циркуляции варфарина. При назначении активированного угля витамин К, который может понадобиться позже, следует вводить парентерально (внутривенно). В случае кровотечения действие варфарина может быть прекращено введением витамина К, концентрата фактора свертывания или свежезамороженной плазмы. Если пероральные антикоагулянты показаны в будущем, необходимо избегать больших доз витамина К, превышающих 10 мг, поскольку пациенты становятся резистентными к варфарину в течение двух недель.

При терапии передозировки принимать такие меры:

Побочные реакции.

Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (нельзя определить по имеющимся данным).

Нарушения со стороны системы кровеобразования и лимфатической системы.

Часто: геморрагия.

Нечасто: анемия.

Редко: кумариновый некроз, синдром пурпурных пальцев, эозинофилия.

Очень редко: васкулит.

Метаболизм и нарушения питания.

Частота неизвестна: кальцифилаксия.

Нарушения со стороны сосудистой системы.

Частота неизвестна: холестероловый эмболизм.

Нарушения со стороны респираторной системы, торакальные и медиастинальные расстройства.

Очень редко: кальцификация трахеи.

Нарушения со стороны пищеварительного тракта.

Часто: тошнота, рвота, диарея, боль в области живота.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы.

Очень редко: оборатимое повышение уровня печеночных ферментов, холестатический гепатит, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень редко: оборатимая аллопеция, сыпь, экзема, крапивница, некроз кожи.

Нарушения со стороны репродуктивной и мочевыделительной системы.

Очень редко: приапизм, нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень редко: аллергические реакции (обычно сыпь), зуд.

В постмаркетинговом периоде наблюдались следующие побочные реакции: лихорадка, субдуральная гематома, гемоторакс, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки, рвота кровью, панкреатит, мелена, пурпура, эритематозный отек кожи, приводящий к экхимозу, инфаркту и некрозу кожи, гематурия, снижение гематокрита.

Чаще всего поступают сообщения (от 1 % до 10 %) о такой побочные реакции как кровотечение, которое развивается у около 8 % пациентов, которые ежегодно принимают варфарин. Умеренные кровотечения возникают ежегодно у 6 %, тяжелые кровотечения – у 1 % и летальные – у 0,25 % пациентов. Самый частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния – это нелеченная или неконтролируемая гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если МНИ значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНИ, находящемся в пределах целевого уровня, это означает существование других сопутствующих условий, которые необходимо исследовать.

Кумариновый некроз – редкое (<0,1 %) осложнение при терапии варфарином. Некроз обычно начинается с припухлости кожи нижних конечностей или ягодиц, которые потемнели, но может появляться и в других местах. Позже такие поражения становятся некротическими. 90 % таких пациентов – женщины. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема и этиология допускает недостаточность антитромботического протеина C или S. Прирожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений. По этой причине прием варфарина следует начинать одновременно с введением гепарина и в малых начальных дозах. Если возникает осложнение, то прием варфарина следует прекратить и продолжить введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Синдром пурпурных пальцев – очень редкое осложнение при приеме варфарина. Это характерно для пациентов-мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Допускают, что варфарин вызывает геморагии атероматозних бляшек, приводящие к микроэмболии. Возникают симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, и такие поражения сопровождаются жгучей болью. Прием варфарина следует прекратить, и поражения кожи обычно постепенно исчезают.

Если пациент имеет генетическую модификацию полиморфного CYP2C9 и VKOR ферментов, повышает чувствительность к варфарина, риск чрезмерного антикоагулянтного эффекта варфарина увеличивается. Это может увеличить риск развития геморрагических осложнений. Гемоглобин и значение МНИ следует тщательно контролировать.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в плотно закупоренном флаконе. Хранить флакон во внешней пачке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 или 100 таблеток во флаконе с водопоглощающей капсулой; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Орион Корпорейшн/Orion Corporation.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.