Сутент капсулы 12,5мг №28

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування лікарського засобу

CУТЕНТ

(SUTENT™)

Склад:

діюча речовина: сунітініб;

1 капсула містить 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг або 50 мг сунітінібу у вигляді малату;

допоміжні речовини: вміст капсули: маніт (E 421), натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат; капсула: желатин, для капсул по 12,5 мг – титану діоксид (E 171), заліза оксид червоний (Е 172); для капсул по 25 мг та по 50 мг – титану діоксид (Е 171), заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172); для капсул по 37,5 мг – титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості.

12,5 мг: з двох частин, непрозорі, кольору «шведський оранжевий» капсули, з твердого желатину, розміром 4, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору, з написом білим чорнилом « Pfizer» на ковпачку та « STN 12.5 mg» на основі;

25 мг: з двох частин, непрозорі, з основою кольору «шведський оранжевий» та ковпачком карамельного кольору капсули, з твердого желатину, розміром 3, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору, з написом білим чорнилом « Pfizer» на ковпачку та « STN 25 mg» на основі;

37,5 мг: з двох частин, непрозорі жовті капсули, з твердого желатину, розміром 3, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору, з написом білим чорнилом « Pfizer» на ковпачку та « STN 37.5 mg» на основі;

50 мг: з двох частин, непрозорі, карамельного кольору капсули, з твердого желатину, розміром 2, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору, з написом білим чорнилом « Pfizer» на ковпачку та « STN 50 mg» на основі.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби, інгібітори протеїнкінази.

Код АТХ L01X Е04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Сунітініб пригнічує велику кількість рецепторів тирозинкінази, які беруть участь у процесах росту пухлин, неоангіогенезі та метастатичному прогресуванні пухлини. Сунітініб було визначено як інгібітор рецепторів тромбоцитарних факторів росту (PDGFRa та PDGFRb), рецепторів фактора росту ендотелію судин (VEGFR1, VEGFR2 та VEGFR3), рецепторів фактора стовбурових клітин (KIT), Fms-подібної тирозинкінази-3 (FLT3), рецепторів фактора колонієутворення (CSF-1R), а також рецепторів гліального нейротрофічного фактора (RET). Первинний метаболіт у біохімічних та клітинних аналізах проявляє активність, аналогічну активності сунітінібу.

Дослідження клінічної ефективності та безпеки сунітінібу проводили під час лікування пацієнтів зі стромальними пухлинами травного тракту, стійкими до дії іматинібу (тобто пацієнтів з прогресуванням захворювання під час або після лікування іматинібом), або з непереносимістю іматинібу (тобто пацієнтів, у яких під час лікування іматинібом розвинулась виражена токсичність, що перешкоджала подальшому лікуванню), під час лікування пацієнтів з метастатичними нирковоклітинними карциномами та під час лікування пацієнтів з нейроендокринними пухлинами підшлункової залози, що не підлягають резекції.

Ефективність для пацієнтів зі стромальними пухлинами травного тракту оцінюється за часом до прогресування пухлини та за збільшенням виживаності для пацієнтів з метастатичними нирковоклітинними карциномами – за показниками виживаності без прогресування (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування) та частоти об’єктивної відповіді (для пацієнтів з пухлинами, стійкими до дії цитокінів), а для пацієнтів з нейроендокринними пухлинами підшлункової залози – за показником виживаності без прогресування.

Стромальні пухлини травного тракту (СПТТ).

Загалом у ході клінічного дослідження було продемонстровано статистично та клінічно значуще покращення щодо часу до прогресування захворювання, первинної кінцевої точки при застосуванні сунітінібу та підтримуючої терапії порівняно із застосуванням плацебо та підтримуючої терапії.

Метастатичний рак нирки, який раніше не лікували.

На час проведення остаточного аналізу спостерігалась статистично значуща перевага застосування сунітінібу порівняно з альфа-інтерфероном щодо кінцевої точки показника виживання без прогресування хвороби (PFS).

Цитокінрефрактерний метастатичний рак нирки.

Клінічне випробування фази 2 препарату Сутент проводили за участю пацієнтів, нечутливих до попередньо проведеної терапії цитокінами з інтерлейкіном-2 та інтерфероном-a. Пацієнти приймали перорально початкову дозу сунітінібу 50 мг протягом чотирьох тижнів підряд з подальшою двотижневою перервою; повний цикл – 6 тижнів (режим за схемою лікування 4/2). У ході цього клінічного випробування ступінь об’єктивної відповіді дорівнював 36,5 %, а час до прогресування захворювання становив 37,7 тижня.

Під час іншого дослідження з оцінки ефективності і безпеки препарату Сутент у пацієнтів з метастатичним раком нирки, які були нечутливі до основної терапії цитокінами, та у пацієнтів, які приймали принаймні 50 мг сунітінібу за схемою лікування 4/2, протягом дослідження об’єктивна частота відповіді (ORR) становила 35,8 %. Середні показники DR (тривалість) і OS (загальна виживаність) досягнуті не були.

Нейроендокринні пухлини підшлункової залози (НППЗ).

Ключове дослідження при НППЗ було достроково припинено за рекомендацією Комітету незалежного контролю за лікарськими засобами, первинна кінцева точка базується на оцінці дослідників, обидва показники могли мати вплив на оцінку ефективності лікування.

Застосування дітям.

Досвід застосування сунітінібу дітям обмежений (див. «Спосіб застосування та дози»).

Був проведений аналіз популяційної фармакокінетики (ФК) та фармакокінетично-фармакодинамічний (ФК/ФД) аналіз, щоб екстраполювати ФК та ключові кінцеві точки безпеки та ефективності сунітінібу у дітей зі стромальною пухлиною травного тракту (вікова група 6–17 років). Ці аналізи проводилися на підставі даних щодо дорослих зі стромальною пухлиною травного тракту або солідними пухлинами та дітей із солідними пухлинами. На підставі аналізу моделі було встановлено, що вік та розмір тіла не впливають негативно на безпеку та ефективність препарату. Співвідношення користь/ризик при застосуванні сунітінібу не залежало від віку або розміру тіла, а переважно залежало від концентрації препарату в плазмі крові.

З огляду на результати моделювання дослідження ФК, безпеки та ефективності, можна очікувати, що початкова доза близько 25 мг/м²/добу за схемою 4/2 у дітей зі стромальною пухлиною травного тракту (віком 6–11 і 12–17 років) буде забезпечувати концентрацію лікарського засобу в плазмі крові, а отже, і профіль безпеки та ефективності, аналогічні таким у дорослих пацієнтів зі стромальною пухлиною травного тракту, які отримують препарат у дозі 50 мг/добу за схемою 4/2.

Фармакокінетика.

Після перорального застосування однієї дози препарату період напіввиведення сунітінібу та його основного активного метаболіту становить приблизно 40–60 годин і 80–110 годин відповідно. У проміжку доз від 25 до 100 мг площа під фармакокінетичною кривою «концентрація – час» і C_max збільшуються пропорційно дозі препарату. При багаторазовому щоденному застосуванні відбувається накопичення сунітінібу зі зростанням концентрацій сунітінібу в 3–4 рази, а його активного метаболіту – в 7–10 разів. Рівноважні концентрації сунітінібу та його основного активного метаболіту досягаються протягом 10–14 днів. При повторному щоденному введенні або повторних циклах досліджуваних доз не спостерігалося істотних змін у фармакокінетиці сунітінібу та його основного активного метаболіту. У всіх досліджуваних пацієнтів із солідними пухлинами та у здорових добровольців спостерігалася подібна фармакокінетика.

Абсорбція

Максимальна концентрація (C_mаx) після застосування препарату звичайно досягається через 6–12 годин (T_max) після перорального застосування. Їжа на біодоступність сунітінібу не впливає.

Сунітініб та його основний активний метаболіт in vitro зв’язуються з білками плазми крові людини на 95 % та 90 % відповідно. Вираженої залежності між відсотком зв’язування та концентрацією не виявлено. Очікуваний об’єм розподілу (V_d) для сунітінібу був значним (2230 л), що свідчить про розподіл препарату у тканинах.

Метаболічні взаємодії

Розрахункові значення Ki in vitro для всіх досліджених ізоформ цитохрому (CYP) (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 та CYP4A9/11) свідчать, що сунітініб та його основний активний метаболіт навряд чи здатні стимулювати до клінічно важливих ступенів метаболізм інших активних речовин, що можуть бути метаболічними субстратами наведених вище ферментів.

Біотрансформація

Метаболізм сунітінібу забезпечує переважно фермент CYP3A4, ізоформа цитохрому Р450. Під дією цього ферменту утворюється основний активний метаболіт, дезетилсунітініб, який зазнає подальших метаболічних перетворень під дією цього ж ферменту. Слід уникати одночасного застосування сунітінібу з потужними індукторами або інгібіторами CYP3A4, оскільки це може змінити рівень концентрації сунітінібу у плазмі крові (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Елімінація

Екскреція відбувається в основному з калом (61 %). Нирками виводиться 16 % препарату і метаболітів від введеної дози. Під час дослідів із застосуванням радіоактивних маркерів сунітініб та його основний активний метаболіт виявляються в плазмі, сечі і калі у 91,5 %, 86,4 % і 73 % відповідно при введенні препарату. Другорядні метаболіти були виявлені в сечі і фекаліях, але не були виявлені в плазмі. Загальний кліренс при пероральному прийомі (CL/F) становив 34–62 л/год. У здорових добровольців після одноразового перорального прийому препарату період напіввиведення сунітінібу та його основного активного метаболіту становив приблизно 40–60 годин та 80–110 годин відповідно.

Маса тіла, загальний стан. Фармакокінетичні аналізи демографічних даних популяції свідчать про відсутність потреби коригувати початкову дозу залежно від маси тіла або індексу стану здоров’я за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG).

Стать. Існуючі дані свідчать про те, що очікуваний загальний кліренс (CL/F) сунітінібу у жінок приблизно на 30 % нижчий, ніж у чоловіків, але потреби у корекції дози немає.

Діти. Досвід застосування сунітінібу дітям обмежений (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Діти»). На підставі заключних результатів моделювання дослідження ФК, враховуючи ефекти всіх незалежних змінних, можна очікувати, що доза сунітінібу 25 мг/м²/добу в дітей (віком 6–11 і 12–17 років) зі стромальною пухлиною травного тракту має забезпечувати концентрацію лікарського засобу в плазмі крові, а отже, і профіль безпеки та ефективності, аналогічні таким у дорослих пацієнтів зі стромальною пухлиною травного тракту, які отримують препарат у дозі 50 мг/добу за схемою 4/2.

Дослідження у спеціальних групах

Печінкова недостатність

Сунітініб та його основний активний метаболіт здебільшого метаболізуються в печінці. Системна експозиція після введення однієї дози препарату Сутент однакова у пацієнтів з легким (клас А за Чайлдом–П’ю) та помірним (клас В за Чайлдом–П’ю) ступенем недостатності функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Застосування препарату Сутент не вивчено у пацієнтів з тяжким ступенем (клас С за Чайлдом–П’ю) недостатності функції печінки.

Ниркова недостатність

Не вивчено застосування препарату Сутент пацієнтами з нирковою недостатністю, у яких рівень креатиніну плазми вдвічі перевищував показники норми. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що фармакокінетика препарату Сутент не змінюється при кліренсі креатиніну у межах 42–347 мл/хв.

Електрофізіологічні показники серцевої діяльності

Пролонгація QT-інтервалу була вивчена у пацієнтів віком 20–87 років із задавненою формою раку. При терапевтичних концентраціях препарату у плазмі максимальна зміна QTсF від вихідного рівня становила 9,6 мс. При концентраціях плазми, що вдвічі перевищують терапевтичні, максимальна зміна QTсF від вихідного рівня становила 15,4 мс. Моксифлоксацин, який застосовувався для контролю у дозі 400 мг, показав зміну QTсF від вихідного рівня 5,6 мс. У жодному випадку зміни QT-інтервалу не перевищували ступінь 2. Не виявлено випадків серцевої аритмії.

Клінічні характеристики.

Показання.

Стромальні пухлини травного тракту (СПТТ).

Сутент показаний для лікування неоперабельних і/або метастатичних злоякісних стромальних пухлин травного тракту в дорослих після неефективного лікування іматинібом внаслідок резистентності або непереносимості.

Метастатичний нирковоклітинний рак (МНКР).

Сутент показаний для лікування розповсюдженої/метастатичної нирковоклітинної карциноми у дорослих.

Нейроендокринні пухлини підшлункової залози (НППЗ).

Сутент показаний для лікування неоперабельних або метастатичних, добре диференційованих нейроендокринних пухлин підшлункової залози з прогресуванням захворювання в дорослих.

Досвід застосування Сутенту як препарату лікування першої лінії обмежений (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Протипоказання. Підвищена чутливість до сунітінібу малату або будь-якого з компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, що можуть підвищувати концентрацію сунітінібу в плазмі крові.

У здорових добровольців одночасне введення разової дози сунітінібу та потужного інгібітору CYP3A4 кетоконазолу призводило до підвищення значень Cmax та AUC0-∞ сунітінібу та основного метаболіту на 49 % та 51 % відповідно.

Одночасне застосування сунітінібу та потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад ритонавіру, ітраконазолу, еритроміцину, кларитроміцину, грейпфрутового соку) може підвищити концентрацію сунітінібу.

Таким чином, слід уникати комбінування препарату з інгібіторами CYP3A4 або розглянути можливість призначення альтернативних супутніх препаратів, які не пригнічують або майже не пригнічують на CYP3A4. Якщо це неможливо, дозу препарату Сутент можна знизити (до мінімального рівня 37,5 мг на добу при лікуванні стромальних пухлин травного тракту та метастатичних нирковоклітинних карцином або до 25 мг на добу при лікуванні нейроендокринних пухлин підшлункової залози) за умови ретельного моніторингу переносимості препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Лікарські засоби, що можуть знижувати концентрацію сунітінібу в плазмі крові.

У здорових добровольців одночасне введення разової дози сунітінібу та потужного індуктора CYP3A4 рифампіцину призводило до зниження значень C_max та AUC_0-∞ для сунітінібу та основного метаболіту на 23 % та 46 % відповідно.

Застосування сунітінібу одночасно з потужними індукторами CYP3A4 (наприклад дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, фенобарбіталом або фітопрепаратами, до складу яких входить звіробій звичайний, Hypericum perforatum) може знизити концентрацію сунітінібу. Таким чином, слід уникати комбінування препарату з індукторами CYP3A4 або розглянути можливість призначення альтернативних супутніх препаратів, які не індукують або майже не індукують CYP3A4. Якщо це неможливо, то може бути необхідним поступове підвищення дози препарату Сутент з кроком 12,5 мг (до максимальної дози 87,5 мг на добу при лікуванні стромальних пухлин травного тракту та метастатичних нирковоклітинних карцином або 62,5 мг на добу при лікуванні нейроендокринних пухлин підшлункової залози) за умови ретельного моніторингу переносимості препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Особливості застосування.

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини.

Пацієнтів необхідно попередити, що можлива депігментація волосся або шкіри. Інші дерматологічні ефекти можуть включати сухість, потовщення шкіри або утворення на ній тріщин, пухирі або в поодиноких випадках висипання на долонях і підошвах.

Крововиливи (кровотечі).

Пацієнти, які паралельно отримують лікування антикоагулянтами (наприклад варфарином, аценокумаролом), повинні періодично проходити контрольне обстеження, що включає проведення загального аналізу крові (оцінку рівня тромбоцитів), визначення рівнів факторів згортання крові (протромбіновий час/МНВ) та об’єктивне обстеження.

Шлунково-кишкові розлади.

Необхідна підтримуюча терапія при побічних реакціях з боку травного тракту. Вона може включати застосування лікарських засобів із протиблювотною, антидіарейною або антацидною дією.

Артеріальна гіпертензія.

Слід проводити скринінгове обстеження пацієнтів для виявлення артеріальної гіпертензії та за необхідності контролювати їх стан. Пацієнтам з тяжкою гіпертензією, що не піддається медикаментозному лікуванню, рекомендовано тимчасово призупинити прийом препарату. Після досягнення адекватного контролю за артеріальною гіпертензією лікування можна продовжити.

Гематологічні побічні реакції.

На початку кожного циклу лікування препаратом Сутент пацієнтам варто проводити розгорнуте дослідження крові.

Серцево-судинні реакції.

Пацієнти з наявними кардіологічними факторами ризику та/або з ішемічною хворобою серця в анамнезі потребують ретельного нагляду для виявлення клінічних ознак та симптомів застійної серцевої недостатності.

Лікарям рекомендовано зіставляти ці ризики та потенційну користь від застосування сунітінібу. Також слід розглянути можливість проведення вихідної оцінки та періодичних поточних оцінок фракції викиду лівого шлуночка протягом лікування сунітінібом. У пацієнтів без кардіологічних факторів ризику слід розглянути можливість оцінки фракції викиду на вихідному рівні.

За наявності клінічних проявів застійної серцевої недостатності рекомендовано припинити лікування сунітінібом. При зниженні фракції викиду на 20–50 % від вихідного рівня за відсутності клінічних ознак застійної серцевої недостатності слід призупинити лікування сунітінібом та/або знизити його дозу.

Тромботична мікроангіопатія (ТМА).

Під час клінічних досліджень і постреєстраційного застосування сунітінібу як монотерапії та в комбінації з бевацизумабом повідомлялося про тромботичну мікроангіопатію, у тому числі про тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру і гемолітично-уремічний синдром, що іноді призводять до ниркової недостатності або летального наслідку. Можливість виникнення тромботичної мікроангіопатії слід розглядати у разі гемолітичної анемії, тромбоцитопенії, втоми, мінливих неврологічних проявів, порушення функції нирок і лихоманки. Пацієнтам із тромботичною мікроангіопатією слід припинити терапію сунітінібом і призначити необхідне лікування. Після припинення лікування спостерігалося купірування симптомів тромботичної мікроангіопатії (див. розділ «Побічні реакції»).

Подовження інтервалу QT.

Подовження інтервалу QTc може призводити до підвищеного ризику шлуночкових аритмій, у тому числі шлуночкової тахікардії типу пірует. Сунітініб слід з обережністю призначати пацієнтам, в анамнезі яких є випадки подовження інтервалу QT, пацієнтам, які приймають антиаритмічні препарати або лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал QT, а також пацієнтам, у яких вже наявні захворювання серця, брадикардія або порушення електролітного балансу. Слід обмежувати одночасне застосування сунітінібу та потужних інгібіторів CYP3A4 через можливе підвищення концентрації сунітінібу у плазмі крові.

Розлади з боку щитовидної залози.

Кожному пацієнтові рекомендується проводити початкову оцінку показників функції щитовидної залози. Пацієнти із супутньою гіпо- або гіперфункцією щитовидної залози повинні перед курсом терапії отримувати лікування згідно з відповідними стандартами. Під час лікування сунітінібом кожні три місяці необхідно паралельно контролювати функцію щитовидної залози. Крім цього, таких пацієнтів потрібно ретельно оглядати стосовно виникнення ознак або симптомів порушення щитовидної залози. Пацієнтам з ознаками і/або симптомами супутнього порушення щитовидної залози необхідно проводити лабораторні обстеження для оцінки функції щитовидної залози згідно з клінічними показаннями. Пацієнтів з прогресуванням порушення функції щитовидної залози потрібно лікувати згідно з відповідними стандартами надання медичної допомоги.

Панкреатит.

Повідомляли про серйозні явища з боку підшлункової залози, у т.ч. з летальним наслідком. За наявності симптомів панкреатиту пацієнтам слід відмінити сунітініб та розпочати відповідне підтримуюче лікування.

Гепатотоксичність.

Слід контролювати результати функціональних тестів печінки (рівні аланінтрансамінази (АЛТ), аспартаттрансамінази (АСТ) та білірубіну) до початку лікування, під час кожного циклу лікування та за клінічними показниками. За наявності ознак або симптомів печінкової недостатності слід відмінити сунітініб та розпочати відповідне підтримуюче лікування.

Ниркова функція.

Фактори ризику, пов’язані з нирковою недостатністю у пацієнтів, які отримують сунітініб, включають літній вік, цукровий діабет, серцеву недостатність, артеріальну гіпертензію, сепсис, зневоднення та рабдоміоліз. Безпека довготривалого лікування сунітінібом пацієнтів з помірною та тяжкою протеїнурією систематично не досліджувалась. Рекомендується робити базовий аналіз сечі та перевіряти пацієнтів щодо виникнення чи погіршення протеїнурії. Слід відмінити сунітініб пацієнтам з нефротичним синдромом.

Нориці (фістули).

При формуванні фістул лікування сунітінібом слід припинити. Доступна обмежена інформація щодо продовження застосування сунітінібу пацієнтам з фістулами.

Порушення загоєння ран.

Випадки порушення загоєння ран були зареєстровані під час терапії сунітінібом. Рекомендується тимчасова відміна сунітінібу пацієнтам, у яких плануються значні хірургічні втручання. Рішення щодо поновлення терапії сунітінібом після серйозних хірургічних втручань повинно базуватись на клінічній оцінці відновлення після операції.

Остеонекроз щелепи (OНЩ).

Випадки OНЩ зареєстровано у пацієнтів, які отримували Сутент. Більшість випадків захворювання були у пацієнтів, які отримували попереднє або супутнє лікування внутрішньовенними бісфосфонатами, для яких ОНЩ є визначеним ризиком. Інвазивні стоматологічні процедури також є фактором ризику. До початку лікування препаратом Сутент необхідно провести стоматологічні обстеження і відповідну превентивну терапію. Пацієнтам, які раніше отримували або отримують внутрішньовенні бісфосфонати, слід уникати проведення інвазивних стоматологічних процедур, якщо це можливо.

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк.

Якщо у результаті підвищеної чутливості виникає ангіоневротичний набряк, лікування сунітінібом потрібно перервати і надати пацієнту стандартну медичну допомогу.

Порушення нервової системи.

Судомні напади.

Пацієнти, які мають епілептичні напади і такі симптоми/ознаки, як артеріальна гіпертензія, головний біль, зниження активності, порушення функції мислення, втрата зору, включаючи коркову сліпоту, потребують контролю та медичної терапії, включаючи і контроль за гіпертензією, також рекомендується тимчасове припинення застосування препарату Сутент. Після купірування нападу, за рішенням лікаря, лікування сунітінібом можна поновити.

Синдром розпаду пухлини (СРП).

У пацієнтів, які отримували сунітініб під час клінічних досліджень, спостерігалися рідкісні випадки СРП, деякі з летальним наслідком; також про подібні випадки повідомляли під час постмаркетингового застосування препарату. До факторів ризику СРП належать велика пухлинна маса, раніше існуюча ниркова недостатність, олігурія, дегідратація, гіпотонія та кисла реакція сечі. Такі пацієнти потребують ретельного нагляду та лікування за клінічними показниками. Слід також розглянути можливість проведення профілактичної регідратації.

Інфекції.

Повідомляли про випадки серйозних інфекцій на тлі нейтропенії або без неї. Деякі випадки інфекцій були летальними. Інфекції, що найчастіше виникали під час лікування сунітінібом, – це інфекції, що зазвичай спостерігаються у пацієнтів зі злоякісними пухлинами, тобто інфекції дихальної системи, сечовивідних шляхів, інфекції шкіри та сепсис.

Повідомлялося про рідкісні випадки некротичного фасциїту, у тому числі очеревини, які в окремих випадках призводили до летального наслідку. Пацієнтам, у яких виник некротичний фасциїт, необхідно припинити терапію сунітінібом і негайно почати відповідне лікування.

Гіпоглікемія.

Під час лікування сунітінібом повідомлялося про зниження рівня глюкози в сироватці крові, що в деяких випадках супроводжувалося клінічними симптомами та потребувало госпіталізації внаслідок втрати свідомості. У разі симптоматичної гіпоглікемії лікування сунітінібом слід тимчасово припинити. У пацієнтів із цукровим діабетом слід регулярно перевіряти рівні глюкози в сироватці крові, щоб оцінити, чи є потреба в корекції дози протидіабетичного лікарського засобу з метою мінімізації ризику гіпоглікемії.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у жінок і чоловіків.

Жінкам репродуктивного віку варто рекомендувати застосовувати ефективні засоби контрацепції для запобігання вагітності протягом періоду прийому препарату Сутент.

Вагітність.

Дослідження застосування сунітінібу за участю вагітних жінок відсутні. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, у тому числі аномалії розвитку плода. Сутент не слід застосовувати вагітним або жінкам, які не користуються ефективними засобами контрацепції, за винятком випадків, коли потенційна користь більша за потенційний ризик для плода. Якщо Сутент застосовують під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніє під час прийому препарату Сутент, її слід проінформувати про потенційний ризик дії препарату на плід.

Період годування груддю.

Невідомо, чи екскретується сунітініб або його основний активний метаболіт у грудне молоко людини. Оскільки діючі речовини зазвичай виділяються в грудне молоко людини, існує потенційний ризик виникнення серйозних побічних реакцій у немовлят, тому жінкам не слід годувати груддю протягом періоду прийому препарату Сутент.

Вплив на репродуктивну функцію.

Згідно з результатами доклінічних досліджень, лікування сунітінібом може спричинити порушення репродуктивної функції у чоловіків та жінок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Сутент має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Пацієнтів слід попередити про можливе виникнення реакції запаморочення під час лікування сунітінібом.

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Сутент повинен розпочинати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.

Дозування

Рекомендована доза препарату Сутент для лікування стромальних пухлин травного тракту та метастатичних нирковоклітинних карцином становить 50 мг перорально один раз на день протягом 4 тижнів з подальшою перервою у застосуванні тривалістю 2 тижні (схема 4/2), що загалом складає один цикл лікування – 6 тижнів.

Для лікування нейроендокринних пухлин підшлункової залози рекомендована доза препарату Сутент становить 37,5 мг перорально один раз на день. До курсу лікування не входять заплановані перерви у застосуванні препарату.

Корекція дози

Безпека та переносимість

Під час лікування стромальних пухлин травного тракту та метастатичних нирковоклітинних карцином можлива корекція дози з кроком 12,5 мг препарату, з огляду на індивідуальні показники безпеки та переносимості. Добова доза не повинна перевищувати 75 мг або бути меншою за 25 мг.

Під час лікування нейроендокринних пухлин підшлункової залози можлива корекція дози з кроком 12,5 мг препарату, зважаючи на індивідуальні показники безпеки та переносимості. Максимальна доза, яку використовували в ході дослідження лікування нейроендокринних пухлин підшлункової залози, становила 50 мг на день.

Залежно від індивідуальних показників безпеки та переносимості, може виникати необхідність перерви в лікуванні.

Інгібітори/індуктори CYP3A4

Слід уникати одночасного призначення сунітінібу з потужними індукторами CYP3A4, такими як рифампіцин. Якщо це неможливо, то може бути потрібне поступове підвищення дози сунітінібу з кроком 12,5 мг (до максимальної дози 87,5 мг на добу при лікуванні стромальних пухлин травного тракту та метастатичних нирковоклітинних карцином або 62,5 мг на добу при лікуванні нейроендокринних пухлин підшлункової залози) за умови ретельного моніторингу переносимості препарату.

Слід уникати одночасного призначення сунітінібу з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як кетоконазол. Якщо це неможливо, дозу сунітінібу можна знизити (до мінімального рівня 37,5 мг на добу при лікуванні стромальних пухлин травного тракту та метастатичних нирковоклітинних карцином або до 25 мг на добу при лікуванні нейроендокринних пухлин підшлункової залози) за умови ретельного моніторингу переносимості препарату.

Слід розглянути можливість призначення іншого супутнього препарату, що не впливає на CYP3A4 або має мінімальну здатність пригнічувати або стимулювати активність цього ферменту.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Вік приблизно однієї третини пацієнтів, які отримували сунітініб у ході клінічних досліджень, був 65 років або більше. Не було виявлено істотних розбіжностей у безпеці або ефективності між молодшими та старшими пацієнтами.

Пацієнти з порушенням функцій печінки

Немає потреби у корекції початкової дози препарату для застосування пацієнтам з недостатністю функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості (клас А та В за класифікацією Чайлда–П’ю). Застосування сунітінібу не було вивчене у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом–П’ю), тому застосування препарату пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю не може бути рекомендовано.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У разі призначення препарату Сутент для лікування пацієнтів з порушеннями функцій нирок (від легкого до тяжкого ступеня) або пацієнтів з термінальним захворюванням нирок, які перебувають на гемодіалізі, немає потреби у корекції початкової дози препарату. Коригування подальших доз слід проводити, зважаючи на індивідуальні показники безпеки та переносимості.

Спосіб застосування

Сутент призначений для перорального застосування. Препарат можна приймати як з їжею, так і без їжі.

Якщо дозу препарату було пропущено, пацієнтові не слід приймати додаткову дозу. Пацієнт повинен прийняти звичайну призначену йому дозу наступного дня.

Діти.

Вивчення безпеки та ефективності застосування сунітінібу пацієнтами віком до 18 років не проводилось. На сьогодні існують обмежені дані, які викладені в розділах «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика», проте жодних рекомендацій щодо застосування лікарського засобу дітям дати не можна.

Передозування.

Немає специфічного антидоту, що застосовується при передозуванні препаратом Сутент. Лікування передозування симптоматичне, повинно ґрунтуватися на загальних підтримуючих заходах. Неабсорбований препарат можна видалити шляхом індукції блювання та промивання шлунка. Повідомлялося про випадки передозування; деякі випадки характеризувалися побічними реакціями, що відповідали профілю безпеки сунітінібу.

Побічні реакції.

Найбільш важливі серйозні побічні реакції (у тому числі з летальним наслідком), пов’язані із застосуванням сунітінібу, – це ниркова недостатність, серцева недостатність, емболія легеневої артерії, перфорація кишкового тракту та крововиливи (наприклад шлунково-кишкова кровотеча, крововиливи в дихальних шляхах, з пухлини, в сечовивідних шляхах або в мозок). До найбільш поширених побічних реакцій будь-якого ступеня (що відзначалися у ході досліджень за участю пацієнтів з метастатичним нирковоклітинним раком, стромальними пухлинами травного тракту та нейроендокринними пухлинами підшлункової залози) належать зниження апетиту, зміни сприйняття смаку, артеріальна гіпертензія, стомлюваність, розлади з боку травного тракту (тобто діарея, нудота, стоматит, диспепсія та блювання), знебарвлення шкіри та синдром долонно-підошовної еритродизестезії. Протягом подальшого лікування інтенсивність цих симптомів може знижуватись. Під час лікування може розвинутись гіпотиреоз. До поширених побічних реакцій на лікарський засіб належать розлади з боку системи крові (наприклад нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія).

До явищ з летальним наслідком, які були розцінені як можливо пов’язані із сунітінібом, належать поліорганна недостатність, дисеміноване внутрішньосудинне згортання, перитонеальна кровотеча, недостатність надниркових залоз, пневмоторакс, шок та раптова смерть.

Нижче наведено перелік побічних реакцій, про розвиток яких повідомляли у пацієнтів зі стромальними пухлинами травного тракту, метастатичними нирковоклітинними карциномами та нейроендокринними пухлинами підшлункової залози. Інформацію про ці побічні реакції було взято з об’єднаних даних щодо 7115 пацієнтів. Побічні реакції подано за класами систем органів, частотою та ступенем тяжкості (згідно з критеріями NCI-CTCAE). Перелік також включає побічні реакції, які спостерігалися в рамках клінічних досліджень у післяреєстраційний період. У межах кожної групи частоти побічні реакції наведено у порядку зниження серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (від ³ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ³ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ³ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (неможливо встановити за наявною інформацією).

Побічні реакції, зареєстровані в ході клінічних досліджень.

Інфекції та інвазії. Часто: вірусні інфекції (назофарингіт та герпес ротової порожнини), респіраторні інфекційні захворювання* (бронхіт, інфекції нижніх дихальних шляхів, пневмонія та інфекції дихальних шляхів), абсцес* (абсцес кінцівки, анальний абсцес, абсцес ясен, абсцес печінки, абсцес підшлункової залози, абсцес промежини, периректальний абсцес, ректальний абсцес, підшкірний абсцес та абсцес зуба), грибкові інфекції (кандидоз стравоходу та кандидоз ротової порожнини), інфекції сечовивідних шляхів, інфекції шкіри (та флегмона), сепсис* (та септичний шок);

нечасто: некротичний фасциїт*, бактеріальні інфекції (абсцес черевної порожнини, абдомінальний сепсис, дивертикуліт та остеомієліт).

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Дуже часто: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія;

часто: лімфопенія; нечасто: панцитопенія;

рідко: тромботична мікроангіопатія* (тромботична тромбоцитопенічна пурпура, гемолітико-уремічний синдром).

З боку імунної системи. Нечасто: гіперчутливість; рідко: ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи. Дуже часто: гіпотиреоз; нечасто: гіпертиреоз; рідко: тиреоїдит.

З боку метаболізму та травлення. Дуже часто: зниження апетиту, анорексія;

часто: дегідратація, гіпоглікемія; рідко: синдром лізису пухлини.

З боку психіки. Дуже часто: безсоння; часто: депресія.

З боку нервової системи. Дуже часто: запаморочення, головний біль, порушення сприйняття смаку (а також дисгевзія та агезія), головний біль;

часто: периферична невропатія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія;

нечасто: внутрішньочерепний крововилив*, інсульт*, транзиторна ішемічна атака;

рідко: синдром оборотної задньої енцефалопатії*.

З боку органів зору. Часто: періорбітальний набряк, набряк повік, посилена сльозотеча.

З боку серця. Часто: ішемія міокарда* (гострий коронарний синдром, стенокардія, нестабільна стенокардія, оклюзія коронарної артерії), зменшення/відхилення від норми фракції викиду; нечасто: застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда* (гострий інфаркт міокарда, безсимптомний інфаркт міокарда), серцева недостатність*, кардіоміопатія*, перикардіальний випіт, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі;

рідко: недостатність лівого шлуночка*, шлуночкова тахікардія типу пірует.

З боку судинної системи. Дуже часто: артеріальна гіпертензія; часто: тромбоз глибоких вен, припливи, гіперемія; нечасто: кровотеча з пухлини.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Дуже часто: задишка, носова кровотеча, кашель;

часто: емболія легеневої артерії*, плевральний випіт*, гемоптизис, задишка при фізичному навантаженні, біль у роті та горлі (а також у горлі та гортані), закладеність носа, сухість слизової носа;

нечасто: легенева кровотеча*, дихальна недостатність*.

З боку травного тракту. Дуже часто: стоматит (та афтозний стоматит), біль у животі (у верхніх та нижніх відділах), блювання, діарея; диспепсія, нудота, запор;

часто: гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дисфагія, шлунково-кишкова кровотеча*, езофагіт*, здуття живота, дискомфорт у животі, ректальна геморагія, кровотеча з ясен, виразки у роті, прокталгія, хейліт, геморой, глосодинія, біль у роті, сухість у роті, метеоризм, дискомфорт у роті, відрижка;

нечасто: шлунково-кишкова (та кишкова) перфорація*, панкреатит, анальна нориця.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів. Нечасто: печінкова недостатність*, холецистит (та акалькульозний холецистит)*, порушення функції печінки; рідко: гепатит.

З боку шкіри та підшкірних тканин. Дуже часто: зміна кольору шкіри та порушення пігментації, жовтянична шкіра, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, висипання (псоріазоподібний дерматит, ексфоліативний висип, висип, еритематозний висип, фолікулярний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип та висип зі свербежем), зміна кольору волосся, сухість шкіри;

часто: лущення шкіри, шкірні реакції (та розлади з боку шкіри), екзема, пухирі, еритема, алопеція, акне, свербіж, гіперпігментація шкіри, ураження шкіри, гіперкератоз, дерматит, ураження нігтів (та зміна кольору);

рідко: мультиформна еритема*, синдром Стівенса–Джонсона*, гангренозна піодермія, токсичний епідермальний некроліз*.

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин. Дуже часто: біль у кінцівках, артралгія, біль у спині; часто: кістково-м’язовий біль, м’язові спазми, міалгія, слабкість у м’язах;

нечасто: остеонекроз щелепи, нориця*; рідко: рабдоміоліз*, міопатія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів. Часто: ниркова недостатність*, гостра ниркова недостатність*, хроматурія, протеїнурія;

нечасто: кровотеча із сечовивідних шляхів; рідко: нефротичний синдром.

Загальні розлади та розлади у місці введення препарату. Дуже часто: запалення слизової оболонки, підвищена втомлюваність (та загальна слабкість), набряк (набряк обличчя, набряк та периферичний набряк), гарячка;

часто: біль у грудній клітці, біль, грипоподібне захворювання, озноб; нечасто: порушення загоєння.

Лабораторні дослідження. Часто: зниження маси тіла, зниження кількості лейкоцитів, підвищення рівня ліпази, зниження кількості тромбоцитів, зниження рівня гемоглобіну, зниження (та підвищення) рівня амілази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення артеріального тиску, підвищення рівня сечової кислоти крові;

нечасто: підвищення рівня креатинфосфокінази в крові, підвищення рівня тиреотропного гормону в крові.

^* Включаючи летальні випадки.

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції та інвазії. Були отримані повідомлення про випадки серйозних інфекцій (на тлі нейтропенії та без неї), у тому числі з летальним наслідком. Повідомляли про випадки некротичного фасциїту, у тому числі очеревини, які в окремих випадках призводили до летального наслідку.

Розлади системи крові та лімфатичної системи. Повідомлялося про випадки тромботичної мікроангіопатії, у деяких випадках із летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади імунної системи. Повідомляли про реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк.

Розлади нервової системи. Була отримана невелика кількість повідомлень про виникнення в пацієнтів судомних нападів із наявними рентгенологічними ознаками синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ), у тому числі з летальним наслідком. Під час клінічних досліджень сунітінібу повідомлялося про дисгевзію (порушення смаку) (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади метаболізму та травлення. У пацієнтів із нейроендокринними пухлинами підшлункової залози спостерігалася вища частота виникнення гіпоглікемії порівняно з метастатичною нирковоклітинною карциномою та стромальною пухлиною шлунково-кишкового тракту. Проте більшість із цих побічних реакцій, які спостерігалися під час клінічних досліджень, вважалися не пов'язаними з досліджуваним лікуванням.

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів. Повідомляли про випадки порушення функції печінки, які можуть включати відхилення показників функціональних проб печінки, гепатит або печінкову недостатність.

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини. Повідомлялося про випадки гангренозної піодермії, яка зазвичай була оборотною після припинення лікування сунітінібом (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади кістково-м’язової системи та сполучних тканин. Повідомляли про випадки міопатії та/або рабдоміолізу, деякі з них супроводжувались гострою нирковою недостатністю. Пацієнтам з ознаками або симптомами м’язової токсичності слід надавати допомогу згідно з діючими стандартами медичної практики.

Повідомляли про випадки утворення нориць (фістул), іноді пов’язаних з некрозом та регресією пухлини, що у окремих випадках призводили до смерті.

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Сутент, були описані випадки розвитку остеонекрозу щелепи, переважно в пацієнтів із встановленими факторами ризику розвитку остеонекрозу щелепи (зокрема вплив внутрішньовенних бісфосфонатів та/або наявність в анамнезі захворювань зубів, що потребували інвазивного стоматологічного втручання) (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Було проведено фазу І дослідження щодо перорального застосування сунітінібу з підвищенням дози за участю 35 дітей та молодих дорослих пацієнтів (віком від 2 до 21 року) з рефрактерними солідними пухлинами, більшість з яких мали первинний діагноз пухлини головного мозку. Усі учасники дослідження відзначали небажані реакції, а у пацієнтів, які попередньо застосовували антрацикліни або отримували опромінення ділянки серця, більшість реакцій були тяжкими (ступінь токсичності ≥ 3) та включали кардіотоксичність. Ризик небажаних реакцій на лікарський засіб з боку серця виявився вищим у дітей, які попередньо отримували опромінення ділянки серця та застосували антрацикліни, порівняно з тими дітьми, які не отримували такого лікування. Для цієї групи пацієнтів не було встановлено максимальну переносиму дозу сунітінібу у зв’язку з токсичністю, яка обмежує дозу (див. розділ «Фармакодинаміка»). У дітей, які попередньо застосовували антрацикліни або отримували опромінення ділянки серця, найбільш поширеними побічними реакціями були токсичність з боку шлунково-кишкового тракту, нейтропенія, підвищена втомлюваність та підвищення рівня АЛТ.

З огляду на аналіз популяційної фармакокінетики (ФК) та фармакокінетично-фармакодинамічний (ФК/ФД) аналіз, сунітініб у дозі 25 мг/м²/добу за схемою 4/2 у дітей (віком 6–11 і 12–17 років) зі стромальною пухлиною травного тракту має забезпечувати концентрацію лікарського засобу в плазмі крові, а отже, і профіль безпеки та ефективності, аналогічні таким у дорослих пацієнтів зі стромальною пухлиною травного тракту, які отримують препарат у дозі 50 мг/добу за схемою 4/2.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Кваліфікованих працівників у сфері охорони здоров'я просять звітувати про будь-які підозрювані небажані реакції згідно з місцевими національними вимогами.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка. По 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Пфайзер Італія С.р.л. / Pfizer Italia S. r. l.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Локаліта Маріно дель Тронто – 63100 Асколі Пісено (АП), Італія / Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.