Циклоспорин алкалоид капс 25мг №50

по медицинскому применению лекарственного средства

ЦИКЛОСПОРИН АЛКАЛОИД

(CIKLOSPORIN ALKALOID^Ò)

Состав:

действующее вещество: ciclosporin;

1 капсула мягкая содержит циклоспорина 25 мг или 50 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: этанол безводный; токоферола ацетат; диэтиленгликоля моноэтиловый эфир; олеилмакроголглицериды; масло касторовое полиэтоксилированное, гидрогенизированное;

оболочка капсулы: желатин, глицерин, пропиленгликоль, титана диоксид (E 171), железа оксид черный (E 172) (в капсулах по 25 мг и 100 мг).

Лекарственная форма. Капсулы мягкие.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 25 мг и 100 мг: серые мягкие капсулы, содержащие маслянистый раствор от бесцветного до желтоватого цвета.

капсулы по 50 мг: белые мягкие капсулы, содержащие маслянистый раствор от бесцветного до желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммуносупрессанты. Ингибиторы кальциневрина. Код АТХ L04A D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Циклоспорин (также известен как циклоспорин A) является циклическим полипептидом, состоящим из 11 аминокислот. Циклоспорин представляет собой иммуносупрессивный препарат, который у животных увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких.

Исследования показывают, что циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, болезнь «трансплантат против хозяина» и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител.

Циклоспорин представляет собой селективный иммунодепрессант, ингибирующий активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе G0 или G1 клеточного цикла. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антигензависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов).

Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.

Пациенты, которые получают циклоспорин, менее восприимчивы к инфекции, чем пациенты, получающие другие иммунодепрессанты.

Была доказана эффективность применения циклоспорина при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Фармакокинетика.

Максимальная концентрация в крови (C_max) достигается в течение 1-2 часов (T_max). Абсолютная биодоступность составляет 30-60%. Межиндивидуальная вариабельность фармакокинетики и вариабельность фармакокинетики циклоспорина у одного и того же пациента составляет 10-20% для AUC и C_max у здоровых добровольцев. Циклоспорин можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение.

Циклоспорин распределяется большей частью вне кровяного русла. В крови 33-47% циклоспорина находится в плазме, 4-9% – в лимфоцитах, 5-12% – в гранулоцитах и 41-58% – в эритроцитах. Связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90%.

Метаболизм.

Циклоспорин подвергается биотрансформации с образованием примерно 15 метаболитов. Существует несколько путей метаболизма.

Выведение.

Циклоспорин выводится преимущественно с желчью, и только 6% принятой внутрь дозы выводится с мочой (причем в неизмененном виде выводится только 0,1%).

Величины конечного T_1/2 циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и исследуемого контингента больных. Конечный T_1/2 при неизмененной функции печени составляет приблизительно 6,3 часа; у больных с тяжелыми заболеваниями печени – приблизительно 20,4 часа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Данные об абсорбции препарата у пациентов пожилого возраста отсутствуют. Несмотря на это, распределение циклоспорина у таких пациентов не отличается от распределения у пациентов среднего возраста.

Дети.

В среднем, у детей выведение циклоспорина в известной степени более быстрое, чем у взрослых. Поэтому, может быть необходимо применение больших доз (относительно массы тела) для получения такого же уровня препарата в крови.

Почечная недостаточность.

Наличие почечной недостаточности не имеет значительного клинического влияния на фармакокинетику, поскольку выведение циклоспорина главным образом происходит с желчью.

Печеночная недостаточность.

Печеночная недостаточность замедляет выведение циклоспорина. Поэтому у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке и уровня циклоспорина в крови с соответствующей коррекцией дозы.

Нефротический синдром.

Пероральный прием препарата пациентами с нефротическим синдромом не приводит к изменениям в фармакокинетике. Коррекция дозы в таких случаях не нужна.

Показания при трансплантациях

Трансплантация солидных органов:

– предотвращение отторжения трансплантатов почки, печени, сердца, комбинированного сердечно-легочного аллотрансплантата, аллотрансплантата легких и поджелудочной железы;

– лечение отторжения трансплантата у пациентов, которые раньше получали лечение другими иммуносупрессивными препаратами.

Трансплантация костного мозга:

– предотвращение отторжения трансплантата;

– предотвращение и лечение реакции «трансплантат против хозяина».

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит:

– активный средний или задний увеит, который угрожает потерей зрения, неинфекционной этиологии в случаях, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым;

– увеит при заболевании Бехчета с повторными обострениями воспаления с распространением на сетчатку глаза.

Нефротический синдром:

– идиопатический стероидозависимый или стероидорезистентный нефротический синдром или сегментарный гломерулосклероз у взрослых и детей, которые не отвечают на традиционную терапию цитостатиками, но только в случае, когда показатели функции почек представляют по крайней мере 50% от нормы;

– индукция или поддержание ремиссии;

– поддержание ремиссии, вызванной кортикостероидами, что делает возможной их отмену.

Ревматоидный артрит:

– лечение тяжелых форм ревматоидного артрита, когда стандартная специфическая терапия этого заболевания оказалась неэффективной или неприемлемой.

Псориаз:

– тяжелые формы псориаза, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.

Атопический дерматит:

– тяжелые формы атопического дерматита, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.

Противопоказания.

– Повышенная чувствительность к циклоспорину или к любым вспомогательным веществам препарата.

– нарушение функции почек, за исключением нефротического синдрома и почечной недостаточности, когда в связи с заболеванием наблюдается умеренный рост начального уровня креатинина сыворотки крови (не больше 200 мкмоль/л у взрослых и не больше

140 мкмоль/л у детей), которое улучшается и лечится так, как это разрешено (не больше 2,5 мг/кг/сутки);

– недостаточно контролируемая артериальная гипертензия;

– недостаточно контролируемые инфекционные заболевания;

– наличие в анамнезе уже известных или диагностированных злокачественных новообразований любого типа, за исключением предраковых или злокачественных изменений кожи;

– одновременное применение с такролимусом;

– одновременное применение циклоспорина и розувастатина. Терапию с применением статинов следует временно прекратить пациентам с признаками или симптомами миопатии, а также пациентам, у которых имеются факторы риска развития склонности к серьезным поражениям почек, в том числе почечной недостаточности, а также к острому некрозу мышц;

‒ одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими Hypericum perforatum (зверобой обычный);

‒ одновременное применение с лекарственными средствами, которые являются субстратами мультилекарственного эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp) или органических анионов транспортных белков (ОАТБ), для которых повышение концентрации в плазме крови связано с развитием серьезных побочных реакций и/или побочных реакций, угрожающих жизни, например с бозентаном, дабигатрана этексилатом и алискиреном.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пищевые взаимодействия.

При одновременном применении грейпфрутовый сок увеличивает биодоступность циклоспорина.

Лекарственные взаимодействия.

Ниже перечислены те препараты, для которых взаимодействия задокументированы и считаются клинически значимыми.

Как известно, ряд препаратов увеличивает или уменьшает концентрацию циклоспорина в плазме или цельной крови путем конкурирующего ингибирования или индукции действия ферментов печени, особенно СУР3А4, которые принимают участие в метаболизме и выведении циклоспорина.

Также циклоспорин является ингибитором СУР3А4 и конечным переносчиком Р-гликопротеина (Pgp) для многих лекарственных препаратов. Это может повышать плазменные концентрации одновременно применяемых медицинских препаратов, которые являются субстратами СУР3А4 или Pgp.

Препараты, которые являются причиной развития синергической нефротоксичности.

Ацикловир, аминогликозиды (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, фуросемид, маннитол, мелфалан, триметоприм (сульфаметоксазол), ванкомицин, НПВП (включая диклофенак, индометацин, напроксен и сулиндак), антагонисты гистаминовых Н₂-рецепторов (например, циметидин, ранитидин), метотрексат.

Следует избегать сопутствующего применения такролимуса, потому что это повышает риск развития нефротоксичности, а также в связи с фармакокинетическим взаимодействием с участием CYP3A4 и/или P-gp. Одновременное применение циклоспорина и розувастатина противопоказанно.

Препараты, которые снижают концентрацию циклоспорина.

Ожидается, что все индукторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина будут снижать концентрацию циклоспорина.

Примеры лекарственных средств, снижающих концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафцилин, сульфадимидин внутривенно; орлистат, рифампицин, октреотид, пробукол, триметоприм внутривенно, препараты, которые содержат зверобой обычный, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Не следует одновременно применять лекарственные средства, содержащие Hypericum perforatum (зверобой обычный), с препаратом Циклоспорин Алкалоид в связи с риском снижения концентрации циклоспорина в крови и, таким образом, со снижением терапевтического эффекта.

Рифампицин является индуктором метаболизма циклоспорина в кишечнике и печени. Поэтому при совместном применении может возникнуть необходимость в увеличении дозы циклоспорина в 3-5 раз.

Октреотид снижает пероральное всасывание циклоспорина, вследствие чего может потребоваться увеличение дозы циклоспорина на 50 % или переход на лекарственную форму для внутривенного введения.

Препараты, которые увеличивают концентрации циклoспорина.

Все ингибиторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина могут повышать концентрацию циклоспорина. Примеры таких лекарственных средств: хлорохин, никардипин, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, метилпреднизолон (в высоких дозах), аллопуринол, холиевая кислота и ее производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Антибиотики группы макролидов: эритромицин может повышать экспозицию циклоспорина в 4-7 раз, что иногда является причиной нефротоксичности. Сообщалось, что кларитромицин вдвое повышает экспозицию циклоспорина. Азитромицин повышает концентрацию циклоспорина примерно на 20 %.

Антибиотики группы азолов: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол способны повышать экспозицию циклоспорина более чем вдвое.

Верапамил повышает концентрацию циклоспорина в крови в 2-3 раза.

Одновременное назначение с телапревиром приводило к повышению нормализованного значения экспозиции (AUC) циклоспорина примерно в 4,64 раза.

Амиодарон значительно повышает концентрацию циклоспорина в плазме крови одновременно с повышением концентрации сывороточного креатинина. Данное взаимодействие может произойти через длительный промежуток времени после отмены амиодарона благодаря очень долгому периоду полувыведения данного лекарственного средства (около 50 суток).

Сообщалось, что даназол повышает концентрацию циклоспорина в крови на 50 %.

Дилтиазем (в дозе 90 мг в сутки) способен приводить к повышению плазменной концентрации циклоспорина на 50 %.

Иматиниб может усиливать экспозицию циклоспорина и повышать C_max данного лекарственного средства примерно на 20 %.

Другие значимые взаимодействия с лекарственными средствами.

Одновременное применение нифедипина и циклоспорина может привести к увеличению количества случаев гиперплазии десен по сравнению с таковыми при применении только одного циклоспорина. После одновременного применения циклоспорина и лерканидипина АUС лерканидипина возрастает втрое, АUС циклоспорина увеличивается на 21 %. Поэтому при одновременном применении циклоспорина и лерканидипина следует соблюдать осторожность.

Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному увеличению биодоступности диклофенака, с возможным развитием почечной недостаточности, которая носит обратимый характер. Наиболее достоверно, что данное увеличение вызвано снижением высокого эффекта «первого прохождения» диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВП, которые имеют низкий эффект «первого прохождения» (например, ацетилсалициловой кислотой), как правило, не связанно с увеличением их биодоступности.

Циклоспорин может также снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов) и этопозида.

У пациентов, которые получали дигоксин, наблюдалась серьезная интоксикация наперстянкой в течение нескольких дней, когда было начато лечение циклоспорином. Также сообщалось, что потенциально циклоспорин может усиливать такие токсичные эффекты колхицина как развитие миопатии и нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Если дигоксин или колхицин назначать одновременно с циклоспорином, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг, чтобы в случае необходимости провести раннее выявление проявлений токсичности дигоксина или колхицина, и чтобы можно было уменьшить дозу или отменить препарат.

При применении циклоспорина пациентам, которые одновременно принимали ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин и, в редких случаях, флувастатин, сообщалось о случаях развития миотоксичности, которые включали боль в мышцах и слабость, миозит и рабдомиолиз. При одновременном применении с циклоспорином доза этих статинов должна быть уменьшена в соответствии с указаниями, которые приведены в соответствующей информации о назначении. Изменения значений экспозиции широко применяемых статинов при совместном назначении с циклоспорином обобщены в

таблице. Терапия статинами может быть временно отменена или приостановлена пациентам с симптомами миопатии или у пациентов с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, которая развилась в результате рабдомиолиза.

Обобщение изменений значений экспозиции широко применяемых статинов при одновременном назначении с циклоспорином

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении циклоспорина с лерканидипином.

После одновременного введения циклоспорина и алискирена наблюдалось увеличение C_max алискирена, субстрата P-gp, примерно в 2,5 раза и увеличение AUC примерно в 5 раз. Однако фармакокинетический профиль циклоспорина не претерпевал существенных изменений. Одновременное назначение циклоспорина и алискирена не рекомендуется.

Одновременное применение дабигатрана этексилата также не рекомендуется вследствие ингибирующей активности циклоспорина относительно P-gp.

Повышение сывороточного креатинина наблюдалось в ходе исследований при одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто носит обратимый характер при уменьшении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительным образом влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови.

С осторожностью нужно назначать циклоспорин и калийсберегающие препараты (например, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ) или препараты, которые содержат калий, поскольку это может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови. При одновременном применении с бозентаном циклоспорин увеличивает уровни бозентана в плазме крови.

Циклоспорин также может увеличивать уровни репаглинида в плазме крови, тем же увеличивая риск возникновения гипогликемии.

Рекомендации.

Необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек (в частности, уровня креатинина сыворотки крови) у пациентов, которые одновременно принимают препараты, которые могут повлечь синергичную нефротоксичность. В случае значительного почечного нарушения необходимо уменьшить дозу другого препарата или рассмотреть альтернативное лечение.

Существуют отдельные сообщения, что у реципиентов трансплантата наблюдается нарушение функции почек, которое носит обратимый характер (связано с увеличением уровня креатинина сыворотки) и возникает после одновременного применения фибратов (например, безафибрата, фенофибрата). Поэтому у таких пациентов необходимо тщательным образом контролировать функцию почек. В случае значительного нарушения функции почек следует отменить комбинированную терапию.

Реципиентам, которые перенесли трансплантацию, необходимо проводить частое определение уровня циклоспорина в крови, в частности в начале и в конце лечения другими препаратами; в случае необходимости доза циклоспорина должна быть откорректирована. При показаниях, не связанных с трансплантацией, определение концентрации циклоспорина в крови является условным, поскольку взаимосвязь между уровнями препарата в крови и клиническими эффектами была продемонстрирована менее четко. В случае одновременного применения препаратов, которые, как известно, повышают уровни циклоспорина в крови, более важное значение может иметь частый контроль функции почек и тщательное наблюдение за появлением нежелательных эффектов действия препарата, чем определение уровня циклоспорина в плазме крови.

Нифедипин.

Следует избегать одновременного применения нифедипина пациентам, у которых раньше во время лечения циклоспорином развилась гиперплазия десен.

НПВП.

Пациенты, которые применяют НПВП с высоким эффектом «первого прохождения» (например, диклофенак), должны применять эти препараты в более низких дозах, чем те пациенты, которые не применяют циклоспорин.

Дигоксин, колхицин, ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктазы.

Если любой из этих препаратов применять одновременно с циклоспорином, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг с целью раннего выявления проявлений токсичности и дальнейшего снижения дозы или отмены препарата. Взаимодействие между лекарственными средствами с большей вероятностью возникает у пациентов пожилого возраста.

Препарат содержит этанол. Этанол может взаимодействовать с другими лекарственными препаратами.

Применение повторных доз амбризентана и циклоспорина здоровым добровольцам приводило к повышению экспозиции амбризентана примерно в 2 раза, тогда как экспозиция циклоспорина усиливалась незначительно (примерно на 10 %).

У онкологических больных при совместном применении внутривенных форм антрациклиновых антибиотиков (например, доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) и очень высоких доз циклоспорина наблюдалось значительное повышение экспозиции антрациклиновых антибиотиков.

Во время терапии циклоспорином эффективность вакцинации может быть снижена. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Дети.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились при участии исключительно взрослых пациентов.

Особенности применения.

Циклоспорин назначает только врач, специализирующийся на трансплантации органов, дерматологии, нефрологии или ревматологии. Наблюдение за больными следует проводить только в тех медицинских учреждениях, которые обеспечены адекватным лабораторным и медицинским оборудованием. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен получать полную информацию относительно лечения больного.

У пациентов с кистозным фиброзом может быть нарушенное поглощение ингибиторов кальциневрина.

Лимфомы и другие злокачественные опухоли.

В связи с потенциальным риском возникновения злокачественных опухолей кожи при лечении циклоспорином больных следует предупреждать о необходимости избегать прямого воздействия солнечных лучей. Рекомендуется регулярный контроль кожи, а также гистологическое исследование подозрительных изменений.

Инфекции.

Следует соблюдать особую осторожность пациентам с невылеченными острыми инфекциями.

Как и в случае применения других иммунодепрессантов, применение циклоспорина приводит к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто при участии оппортунистических патогенов. У пациентов, которые получают циклоспорин, была обнаружена активация латентной инфекции полиомавируса, что может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), в частности ВК-вирусной нефропатии (BKVN) или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Эти проблемы часто вторичны относительно высокой иммуносупрессии, и их следует рассматривать в дифференциальной диагностике иммуносупрессивных пациентов с ухудшением функции почек или неврологическими симптомами. Сообщалось о серьезных и/или летальных последствиях. Нужно использовать эффективные профилактические и терапевтические стратегии, особенно пациентам, которые нуждаются в многократной долгосрочной иммуносупрессивной терапии.

Токсическое воздействие на почки.

Циклоспорин может привести к нарушению функции почек. Во время лечения циклоспорином частым и потенциально серьезным осложнением является повышение уровней сывороточного креатинина и мочевины. Поэтому исходные значения креатинина должны быть установлены до начала лечения циклоспорином. Эти функциональные изменения зависят от дозы и носят обратимый характер, обычно показатели возвращаются в норму после снижения дозы. У некоторых пациентов длительное применение циклоспорина может привести к структурным изменениям в почках (например, к интерстициальному фиброзу), которые следует отличать от признаков хронического отторжения у пациентов с трансплантированной почкой. Таким образом, необходим частый мониторинг функции почек в соответствии с местными рекомендациями с учетом конкретных показаний относительно назначения препарата. В течение первых 3 месяцев лечения уровень креатинина и мочевины в сыворотке крови должен проверяться каждые 2 недели.

В случае пересадки почки у пациентов с очень высоким уровнем циклоспорина в крови с дальнейшим ухудшением почечной функции и при отсутствии реакции на соответствующее снижение дозы следует провести соответствующие диагностические исследования, например почечную биопсию.

Гепатотоксичность.

Циклоспорин также может вызвать дозозависимое повышение уровня билирубина в сыворотке крови, которое носит обратимый характер, иногда ‒ повышение уровня ферментов печени. Существуют запрашиваемые и спонтанные сообщения о гепатотоксичности и поражении печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение циклоспорином. Большинство сообщений касались пациентов с существенными сопутствующими заболеваниями, основными патологическими состояниями и другими одновременно действующими факторами, в том числе инфекционными осложнениями и сопутствующим медикаментозным лечением с потенциалом гепатотоксичности. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных последствиях.

Нужно проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции печени, при необходимости уменьшить дозу в случае отклонения этих показателей от нормы.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).

Необходимо особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста.

Мониторинг уровня циклоспорина.

При применении препарата пациентам после трансплантации важной мерой безопасности является систематический мониторинг концентрации циклоспорина в крови. Уровни циклоспорина в крови лучше всего определять с использованием специфических моноклональных антител (определение количества неизмененного препарата). Однако можно использовать и высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) (также для определения количества неизмененного препарата). При количественном определении в плазме крови или сыворотке нужно использовать стандартный метод разделения (время и температура).

У реципиентов с трансплантированной печенью контроль уровней циклоспорина в крови в начале лечения нужно проводить или с помощью только специфических моноклональных антител, или с помощью параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител для того, чтобы обеспечить соответствующую степень иммуносупрессии.

Следует помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке – это только один из многих факторов, характеризующих клиническое состояние больного. Концентрация циклоспорина является только одним из факторов, определяющих режим дозирования, и рассматривается во взаимосвязи с различными клиническими и лабораторными показателями.

Артериальная гипертензия.

Во время лечения циклоспорином рекомендуется регулярный контроль артериального давления. Если обнаружится артериальная гипертензия, следует провести соответствующее лечение для снижения артериального давления. Предпочтение следует отдавать антигипертензивным лекарственным средствам, которые не влияют на фармакокинетику циклоспорина, например исрадипин. Лечение циклоспорином должно быть прекращено, если артериальная гипертензия не может контролироваться соответствующей антигипертензивной терапией.

Повышение уровня липидов в крови.

В отдельных случаях циклоспорин вызывает обратимое повышение липидов крови, поэтому рекомендуется определять содержание липидов в крови до лечения и через месяц после начала терапии. При повышении содержания липидов следует ограничить употребление жиров с пищей и, если необходимо, снизить дозу циклоспорина.

Гиперкалиемия.

При приеме циклоспорина возрастает риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. С осторожностью назначать циклоспорин в комбинации с калийсберегающими препаратами (например, с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ) или препаратами, содержащими калий, или пациентам, находящимся на диете с большим содержанием калия. В таких случаях рекомендуется контролировать уровень калия.

Гипомагниемия.

Прием циклоспорина повышает экскрецию магния, что может привести к развитию симптоматической гипомагниемии, прежде всего в перитрансплантационный период. В течение перитрансплантационного периода рекомендуется контролировать уровень магния в сыворотке крови, особенно если наблюдаются неврологические симптомы. Если будет признано необходимым, дополнительно следует назначить препараты магния.

Гиперурикемия.

Следует соблюдать осторожность пациентам с гиперурикемией, поскольку циклоспорин может повысить уровень мочевой кислоты.

Живые аттенуированные вакцины.

Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной, а также необходимо избегать применения живых аттенуированных вакцин.

Взаимодействия.

Следует с осторожностью назначать циклоспорин одновременно с лекарственными средствами, которые значительно повышают или снижают концентрацию циклоспорина в плазме крови путем ингибирования или индукции CYP3A4 и/или Р-гликопротеина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо проводить мониторинг относительно нефротоксичности при назначении циклоспорина вместе с активными веществами, которые повышают концентрацию циклоспорина или проявляют синергизм в развитии нефротоксического эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилекарственным эффлюксным переносчиком Р-гликопротеина и органических анионов транспортных белков (ОАТБ) и может повышать плазменные концентрации одновременно назначенных лекарственных средств, являющихся субстратами данного фермента и/или переносчика. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с этими лекарственными средствами или избегать такого совместного назначения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Циклоспорин усиливает экспозицию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). При одновременном применении с циклоспорином дозу статинов следует уменьшать; совместного применения с некоторыми статинами следует избегать согласно рекомендациям, указанным в инструкции по медицинскому применению данных лекарственных средств. Терапию статинами необходимо временно или окончательно прекратить для пациентов с признаками и симптомами миопатии или наличием факторов риска развития тяжелого поражения почек, включая почечную недостаточность на фоне рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

После совместного назначения циклоспорина и лерканидипина значение AUC последнего увеличивалось в 3 раза, а значение AUC циклоспорина повышалось на 21 %. Поэтому следует избегать одновременного применения циклоспорина с лерканидипином. Прием циклоспорина через 3 часа после лерканидипина не приводил к изменениям AUC последнего, но значение AUC циклоспорина повышалось на 27 %. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью с интервалом между приемом лекарственных средств не менее 3 часов.

Циклоспорин не следует назначать в сочетании с другими ингибиторами кальциневрина, таких как такролимус, поскольку это может привести к увеличению риска появления побочных эффектов (см.раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») без улучшения эффективности.

Грейпфрутовый сок повышает уровень циклоспорина в крови, взаимодействуя с системой цитохрома Р450. Изменения уровня циклоспорина в крови отличаются в отдельных случаях и не являются предсказуемыми. Поэтому рекомендуется избегать совместного приема циклоспорина и грейпфрутового сока.

Применение лекарственных средств, которые могут вызвать гиперплазию десен (например, нифедипина), следует избегать пациентам, у которых развивается пролиферация десны при приеме циклоспорина (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется регулярный контроль состояния зубов (например, каждые 3 месяца). Для того, чтобы исключить или уменьшить гиперплазию десен, рекомендуется проводить профессиональную чистку зубов и соблюдать гигиену полости рта.

Циклоспорин может увеличить риск развития доброкачественной внутричерепной гипертензии. Пациенты с признаками повышенного внутричерепного давления должны быть обследованы, а если диагностирована доброкачественная внутричерепная гипертензия, циклоспорин должен быть отменен из-за возможного риска постоянной потери зрения.

Особые вспомогательные вещества.

Препарат содержит масло касторовое полиэтоксилированное, гидрогенизированное, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.

Препарат содержит этанол:

Циклоспорин Алкалоид, мягкая капсула 25 мг, содержит 25 мг чистого этанола; мягкая капсула 50 мг содержит 50 мг чистого этанола; мягкая капсула 100 мг содержит 100 мг чистого этанола.

Препарат содержит 12,7 % этанола (алкоголя), т.е. до 525 мг в дозе, что в пересчете составляет 13 мл пива или 6 мл вина. Является вредным для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует соблюдать осторожность при его назначении беременным, детям и больным из групп высокого риска – пациентам с заболеванием печени или больным эпилепсией.

Дополнительные меры предосторожности при не связанных с трансплантатами показаниях.

Пациентам с нарушением функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с приемлемой степенью почечной недостаточности), неконтролируемой артериальной гипертензией, неконтролируемыми инфекциями или злокачественными опухолями любого типа не следует принимать циклоспорин.

До начала лечения следует провести достоверную оценку начальной функции почек путем не менее двух измерений расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). Частое проведение оценки функции почек при терапии необходимо для правильной коррекции доз.

Дополнительные меры предосторожности при эндогенном увеите. Циклоспорин следует с осторожностью назначать пациентам с синдромом Бехчета при наличии неврологических проявлений. Следует проводить тщательный мониторинг неврологического статуса таких лиц.

Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме.

Поскольку циклоспорин может вызывать нарушения функции почек, необходимо регулярно ее контролировать. Если креатинин сыворотки крови остается повышенным более чем на 30 % от исходных значений и более чем в одном определении, то требуется снижение дозы на 25-50 %. Для больных с нарушенной исходной функцией почек начальная доза должна составлять 2,5 мг/кг/сутки. Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния этих больных.

Следует отметить, что у некоторых больных нефротический синдром может привести к нарушению функции почек. Данные структурные изменения в почках наблюдались при лечении циклоспорином, без повышения креатинина в сыворотке крови. Пациентам, получавшим терапию циклоспорином более 1 года, рекомендуется биопсия почки для определения прогрессирования болезни и степени изменений структуры почек, вызванной циклоспорином.

У больных с нефротическим синдромом, лечившихся иммунодепрессантами (в т.ч. циклоспорином), отмечалось появление злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина).

Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите.

Поскольку циклоспорин может нарушать функцию почек, то должен быть установлен достоверный исходный уровень креатинина сыворотки путем как минимум

2 определений, предшествующих лечению. Затем уровень креатинина следует контролировать 1 раз в неделю в течение месяца. Также креатинин сыворотки крови следует контролировать с двухнедельными интервалами на протяжении первых 3 месяцев терапии и в дальнейшем – ежемесячно. Более частый контроль при повышении дозы циклоспорина необходим при назначении сопутствующей терапии НПВП или при повышении их дозы.

Если уровень креатинина в сыворотке остается повышенным более чем на 30% от исходных значений, то необходимо снизить дозу. Если уровень креатинина в сыворотке крови возрастает более чем на 50%, то необходимо снизить дозу на 50%. Этим рекомендациям нужно следовать, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение 1 месяца, то следует прекратить лечение циклоспорином.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения циклоспорином возникает неконтролируемое повышение артериального давления.

При длительном иммуносупрессивном лечении существует риск возникновения лимфопролиферативных нарушений. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина и метотрексата.

При лечении ревматоидного артрита необходимо проводить контрольные определения следующих показателей:

– гематологический профиль (количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов): до начала лечения и каждые 4 недели;

– печеночные показатели: до начала лечения и каждые 4 недели;

– анализ мочи: до начала лечения и каждые 4 недели;

– артериальное давление: до начала лечения и каждые 2 недели в течение 3 месяцев; далее – каждые 4 недели;

– уровень калия, липидов в крови: до начала лечения и каждые 4 недели.

Если через 3 месяца лечения ощутимого эффекта не наблюдается, терапию циклоспорином следует прекратить.

Дополнительные меры предосторожности при псориазе.

Поскольку циклоспорин может нарушать функцию почек, то должен быть установлен достоверный исходный уровень креатинина сыворотки как минимум в двух определениях, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с двухнедельными интервалами на протяжении первых 3 месяцев терапии и в дальнейшем (если уровень креатинина остается стабильным) – ежемесячно. Если креатинин сыворотки повышается и остается повышенным более чем на 30% от исходных значений более чем в одном определении, то необходимо снизить дозу циклоспорина на 25-50%. Если концентрация креатинина сыворотки возрастает более чем на 50%, то необходимо снизить дозу на 50%. Этим рекомендациям нужно следовать, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если уменьшение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение 1 месяца, то лечение циклоспорином следует прекратить.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения циклоспорином возникает неконтролируемая артериальная гипертензия.

Назначение циклоспорина больным пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего псориаза, при этом необходим тщательный контроль функции почек.

Продолжительность лечения составляет, как правило, 12 недель. При возникновении неконтролируемой артериальной гипертензии необходимо прекратить лечение циклоспорином.

У больных псориазом, получающих лечение циклоспорином, как и при другом общепринятом иммуносупрессивном лечении, сообщали о возникновении злокачественных новообразований, особенно кожи. Следует провести осмотр всех форм уже существующих опухолей, в том числе кожи и шейки матки. При наличии поражений кожи, не типичных для псориаза, и при подозрении на их злокачественность или предраковое состояние следует провести биопсию до начала лечения циклоспорином. Лечение циклоспорином больных со злокачественными или предраковыми поражениями возможно только после соответствующего лечения этих поражений и при отсутствии альтернативной эффективной терапии.

У некоторых больных псориазом, получавших циклоспорин, отмечались лимфопролиферативные заболевания, обратимые после немедленной отмены препарата. Пациенты, находящиеся на лечении циклоспорином, не должны одновременно получать ультрафиолетовое излучение типа В или ПУВА-терапию. Также следует избегать прямого воздействия солнечных лучей.

Дополнительные меры предосторожности при атопическом дерматите.

Поскольку циклоспорин может нарушать функцию почек, то должен быть установлен достоверный исходный уровень креатинина сыворотки путем как минимум

2 определений, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с двухнедельными интервалами на протяжении первых 3 месяцев терапии. В дальнейшем, если уровень креатинина остается стабильным, определения следует проводить ежемесячно.

Если креатинин сыворотки повышается и остается повышенным более чем на 30 % от исходных значений более чем в одном определении, то необходимо снизить дозу на 25-50 %. Этим рекомендациям нужно следовать, даже если значение концентрации креатинина продолжает оставаться в пределах лабораторной нормы. Если концентрация креатинина не снижается в течение 1 месяца, то лечение циклоспорином должно быть прекращено.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения циклоспорином возникает неконтролируемая артериальная гипертензия.

Назначение циклоспорина больным пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего течения заболевания, при этом необходим тщательный контроль функции почек.

Доброкачественная лимфаденопатия обычно связана с внезапными обострениями атопического дерматита. Она проходит либо самостоятельно, либо на фоне общего улучшения течения заболевания. Лимфаденопатию, появившуюся на фоне лечения циклоспорином, следует регулярно контролировать. Лимфаденопатия, которая сохраняется, несмотря на уменьшение активности заболевания, должна быть подвергнута биопсии для исключения наличия лимфомы.

Случай простого герпеса активного течения следует вылечить перед началом лечения циклоспорином; появление простого герпеса не является причиной для отмены препарата, если лечение уже начато, за исключением тяжелых случаев.

Кожные инфекционные заболевания, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием для терапии циклоспорином, но должны контролироваться путем применения соответствующих антибактериальных препаратов.

Следует избегать назначения эритромицина внутрь, поскольку он обладает способностью повышать концентрацию циклоспорина в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если же по причине отсутствия альтернативной терапии назначен эритромицин, рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, функцию почек и наличие побочных эффектов циклоспорина.

Применение препарата в педиатрии при не связанных с трансплантацией показаниях.

Из-за отсутствия данных, применение циклоспорина пациентам в возрасте до 16 лет не может рекомендоваться при показаниях, не связанных с трансплантацией, за исключением нефротического синдрома.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Опыт применения препарата беременным женщинам очень ограничен. Для беременных женщин, которые применяют иммуносупрессанты после перенесенной трансплантации, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в состав которых входит циклоспорин, существует повышенный риск преждевременных родов (< 37 недель).

Было проведено ограниченное количество наблюдений среди детей до 7 лет, которые подвергались воздействию циклоспорина in utero. Эти дети имели нормальные показатели функции почек и артериального давления.

Однако среди беременных женщин не проводились исследования, контролируемые должным образом. Поэтому циклоспорин не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Во время применения в период беременности также следует учитывать наличие этанола в лекарственных формах препарата Циклоспорин Алкалоид.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Женщинам, которые применяют циклоспорин, прекратить кормление грудью в связи с вероятностью развития серьезных нежелательных реакций, вызванных препаратом, у новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Следует принять решение об отказе от кормления грудью или приема лекарственного средства, в зависимости от важности применения последнего для матери. Женщинам в период кормления грудью следует учитывать наличие этанола в лекарственных формах препарата Циклоспорин Алкалоид.

Данные о влиянии циклоспорина на фертильность человека ограничены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Водителям и операторам сложных механизмов нужно учитывать вероятность развития побочных эффектов со стороны нервной и костно-мышечной системы, которые могут снижать внимание и скорость реакции.

Препарат содержит этанол, который может влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат принимают внутрь. Капсулы следует проглатывать целыми.

Суточную дозу циклоспорина всегда следует делить на 2 приема.

У пациентов с трансплантацией следует проводить контроль уровня циклоспорина в крови для того, чтобы избежать риска развития побочных реакций (если уровень в крови слишком высокий) и отторжения органа (если уровень в крови слишком низкий).

В виду отличий в биодоступности разных форм циклоспорина для перорального применения нельзя переводить пациентов с одной формы препарата на другую без надлежащего контроля уровня циклоспорина и креатинина в сыворотке крови и артериального давления.

Для контроля уровня циклоспорина в цельной крови преимущественно применяют метод с использованием специфических моноклональных антител.

При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы циклоспорина, в некоторых случаях применение внутривенных инфузий циклоспорина.

Трансплантация солидных органов.

Лечение циклоспорином нужно начинать за 12 часов до операции в дозе от 10 до 15 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема. В течение 1-2 недель после операции препарат назначать ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижать (под контролем концентрации циклоспорина в крови) до достижения поддерживающей дозы

2-6 мг/кг/сутки (в 2 приема).

Было установлено, что у реципиентов почечного трансплантата дозы ниже

3-4 мг/кг/сутки, в результате применения которых достигаются минимальные уровни в крови ниже 50-100 нг/мл, связаны с повышенным риском отторжения.

В случае применения циклоспорина в комбинации с другими иммуносупрессантами, в т.ч. с глюкокортикостероидами (ГКС) или в составе комбинированной трехкомпонентной (циклоспорин+глюкокортикоиды+азатиоприн) или четырехкомпонентной (циклоспорин+ глюкокортикоид+азатиоприн+препараты моно- или поликлональных антител) терапии его следует назначать в уменьшенной дозе (3-6 мг/кг/сутки в 2 приема).

Рекомендация относительно дозы для перорального применения циклоспорина в комбинации с эверолимусом при трансплантации почки

Если в течение длительного периода циклоспорин применять одновременно с эверолимусом, необходимо попробовать уменьшить экспозицию циклоспорина. Уменьшение экспозиции циклоспорина нужно начинать через 1 месяц после трансплантации. Рекомендуются следующие целевые уровни экспозиции циклоспорина [концентрации циклоспорина в крови были определены через 2 часа после приема (С₂)]: недели 0-4: 1000-1400 нг/мл; недели 5-8: 700-900 нг/мл, недели 9-12: 550-650 нг/мл; недели 13-52: 350-450 нг/мл.

Перед тем, как начать уменьшение доз циклоспорина, нужно убедиться, что минимальный уровень эверолимуса в равновесном состоянии (С₀) составляет ≥ 3 нг/мл. Если снижение концентрации циклоспорина приводит к появлению признаков отторжения трансплантата, необходимо пересмотреть целесообразность продолжения лечения эверолимусом.

Для того чтобы минимизировать риск снижения эффективности, важно обеспечить, чтобы ни концентрация эверолимуса, ни концентрация циклоспорина в крови после трансплантации не увеличились ниже терапевтического диапазона.

Сведения о дозировании эверолимуса пациентам с минимальным уровнем циклоспорина (С₀) ниже 50 нг/мл или уровнями (С₂) ниже 350 нг/мл, в течение долговременной терапии ограничены (то есть когда период лечения превышает 12 месяцев).

Рекомендация относительно дозы для перорального применения циклоспорина в комбинации с эверолимусом при трансплантации сердца.

С целью улучшения функции почек при трансплантации сердца пациентам с нарушением почечной функции в течение фазы стабилизации (то есть через 3 месяца) дозу циклоспорина нужно уменьшить настолько, насколько это возможно. Если ухудшение функции почек прогрессирует или рассчитанный клиренс креатинина снижается до < 60 мл/мин, необходима коррекция дозы.

Для пациентов с пересаженным сердцем доза циклоспорина должна базироваться на оределенном минимальном уровне циклоспорина в крови. Сведения о дозировании эверолимуса при проведении комбинированной терапии при трансплантации сердца пациентам с минимальным уровнем циклоспорина (С₀), ниже 175 нг/мл в течение первых 3-х месяцев, ниже 135 нг/мл в течение 6 месяцев и ниже 100 нг/мл после 6 месяцев ограничены. Перед тем как начать уменьшение доз циклоспорина, нужно убедиться, что минимальный уровень эверолимуса в крови в равновесном состоянии составляет ≥ 3 нг/мл.

Трансплантация костного мозга.

Начальную дозу необходимо принимать за день до трансплантации, рекомендованная доза составляет 12,5-15 мг/кг/сутки в 2 приема, начиная со дня, предшествующего пересадке. Затем продолжать поддерживающую терапию в суточной дозе 12,5 мг/кг/сутки, разделенной на 2 приема. Поддерживающую терапию проводить не менее 3 месяцев (преимущественно 6 месяцев), после чего дозу постепенно снижать до ноля в течение 1 года после трансплантации.

При наличии заболеваний ЖКТ, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы циклоспорина или применение внутривенных форм циклоспорина.

После прекращения введения циклоспорина у некоторых больных может развиться реакция «трансплантат против хозяина», которая обычно регрессирует после возобновления терапии. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабовыраженной форме следует применять циклоспорин в низких дозах.

Эндогенный увеит.

Для содействия ремиссии препарат назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг перорально в 2 приема до исчезновения признаков активного воспаления сосудистой оболочки глазного яблока и улучшения остроты зрения. В случаях, когда заболевание тяжело поддается лечению, доза может быть увеличена до 7 мг/кг/сутки.

Если циклоспорином не обеспечивается достаточная эффективность, то для достижения особенно быстрой ремиссии может быть добавлен системный кортикостероид (преднизолон в суточной дозе 0,2-0,6 мг/кг или эквивалентное вещество).

Циклоспорин следует отменить, если через 3 месяца лечения не наблюдается улучшения состояния пациента.

При проведении поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сутки. Суточная доза может быть уменьшена на 25-50 % если уровень креатинина в сыворотке крови превышает начальное значение больше чем на 30 % больше чем при одном его определении, даже если это значение, как и раньше, находится в пределах нормы. Если в течение 1 месяца уменьшения дозы не дает никакого эффекта, применение препарата следует отменить.

Контроль функции почек.

Циклоспорин может привести к нарушению функции почек, поэтому перед началом лечения необходимо установить надежные начальные уровни креатинина в сыворотке, которые определяются на основании по крайней мере двух определений. Оба определения должны свидетельствовать о нормальной функции почек. Для этого с помощью соответствующей формулы может быть рассчитан клиренс креатинина, исходя из уровня креатинина в сыворотке (например, Dettli). Определение уровня креатинина в сыворотке должно проводиться с интервалом в 1 неделю в течение первого месяца лечения, потом с интервалом в 1 месяц или чаще, если доза препарата увеличивается. В случаях, когда уровень креатинина превышает начальное значение на 20-30 % с помощью повторных определений должна быть исключена возможность временного роста, не связанного с функцией почек.

Контроль артериального давления.

Если повышенное артериальное давление, которое развилось во время лечения препаратом, не может быть нормализовано с помощью соответствующей антигипертензивной терапии, необходимо уменьшить дозу циклоспорина или, в случае необходимости, применение препарата нужно отменить.

Дерматологические показания.

Особенные указания.

Перед началом лечения пациент должен быть в полной мере проинформирован о преимуществах и возможных рисках лечения препаратом Циклоспорин Алкалоид и о частой проблеме возникновения рецидива после отмены препарата.

Пациентам с почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией или инфекционным заболеванием, или злокачественным новообразованием любого типа, кроме кожных, не следует применять Циклоспорин Алкалоид. С осторожностью препарат назначать пациентам с гиперкалиемией или гиперурикемией.

Нефротический синдром.

При нефротическом синдроме для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза для взрослых составляет 5 мг/кг, для детей – 6 мг/кг (разделенная на 2 приема) при условии нормальной функции почек. Для пациентов с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/сутки (уровень креатинина в сыворотке крови > 200 мкмоль/л у взрослых и > 140 мкмоль/л у детей является противопоказанием для применения препарата).

При подборе новой дозы рекомендуется соответствующий контроль уровня циклоспорина, чтобы избежать передозировки у детей.

Дозы должны быть подобраны индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (концентрация креатинина сыворотки), но не должны превышать 5 мг/кг/сутки для взрослых и 6 мг/кг/сутки для детей.

В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы.

Дозу необходимо уменьшить на 25-50 %, если уровень креатинина сыворотки превышает значение первоначального уровня более чем на 30 %.

Если после 3 месяцев лечения не удалось достичь удовлетворительного эффекта, прием циклоспорина следует отменить.

При центральном сегментальном гломерулосклерозе комбинация циклоспорина и кортикостероидов может оказаться полезной.

Комбинированное применение препарата Циклоспорин Алкалоид с пероральными кортикостероидами в низких дозах рекомендуется пациентам, которые не показали должного ответа на лечение только препаратом Циклоспорин Алкалоид, особенно при наличии стероидорезистентного нефротического синдрома.

Начальная доза для пациентов, у которых функция почек была нарушена еще до начала применения препарата (уровень креатинина сыворотки > 200 мкмоль/л у взрослых и > 140 мкмоль/л у детей), не должна превышать 2,5 мг/кг/сутки, также необходим тщательный присмотр за такими пациентами.

У некоторых пациентов может быть сложно выявить нарушение функции почек, вызванное применением препарата Циклоспорин Алкалоид, потому что сам по себе нефротический синдром вызывает изменения в функции почек. Именно поэтому в редких случаях структурные изменения в почках, вызванные применением препарата Циклоспорин Алкалоид, наблюдаются при отсутствии какого-либо увеличения уровня креатинина сыворотки крови. Поэтому пациентам со стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, которые принимают Циклоспорин Алкалоид более 1 года, необходимо назначить биопсию почек.

Ревматоидный артрит.

Пациенты с почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией или инфекционным заболеванием, злокачественными или любого типа новообразованиями не должны применять циклоспорин. С осторожностью назначают пациентам с гиперкалиемией или гиперурикемией.

При ревматоидном артрите в течение первых 6 недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сутки в 2 приема. Дозу можно снизить в зависимости от переносимости. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг/кг/сутки. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии препаратом. Если дозу увеличивать слишком быстро, существует риск передозировки.

Пациентам с массой тела меньше 80 кг капсулы 100 мг не подходят для точного титрования дозы.

Для поддерживающей терапии доза должна быть подобрана индивидуально до достижения наименьшей эффективной дозы.

Прием циклоспорина следует отменить, если после 3 месяцев лечения не наблюдается улучшения состояния пациента.

Циклоспорин можно назначать в сочетании с низкими дозами ГКС и/или нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Суточную дозу препарата следует уменьшить, если уровень креатинина в сыворотке крови превышает среднее начальное значение более чем на 30 %, даже если это значение находится в пределах нормы. Если начальное значение превышено более чем на 50 %, дозу следует уменьшить наполовину. Если уменьшение дозы не является эффективным в течение 1 месяца, Применение препарата следует отменить.

Частый контроль уровня креатинина в сыворотке крови может быть необходимым при назначении НПВП или в случаях, когда назначается повышенная доза такого средства.

Как и при длительном применении других иммуносупрессивных препаратов, следует иметь в виду, что при приеме препарата увеличивается риск возникновения лимфопролиферативных расстройств.

Циклоспорин можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза циклоспорина составляет 2,5 мг/кг/сутки (разделенная на 2 приема), при этом дозу можно повышать до уровня, который лимитируется переносимостью.

Псориаз.

При псориазе режим дозирования следует подбирать индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сутки (разделенная на 2 приема). При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг.

Лечение нужно прекратить, если не был достигнут удовлетворительный результат со стороны проявлений псориаза после 6 недель лечения дозой 5 мг/кг/сутки или если эффективная доза не отвечает установленным параметрам безопасности.

Применение начальной дозы 5 мг/кг/сутки может быть оправдано у больных, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный результат достигнут, то циклоспорин можно отменить, а последующий рецидив лечить повторным назначением циклоспорина в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным может потребоваться длительная поддерживающая терапия.

Для поддерживающей терапии доза должна быть подобрана индивидуально, на минимальном эффективном уровне и не должна превышать 5 мг/кг/сутки в 2 приема.

Атопический дерматит.

При атопическом дерматите режим дозирования следует подбирать индивидуально. Рекомендуемая доза составляет 2,5-5 мг/кг/сутки перорально в два приема. Если начальная доза 2,5 мг/кг/сутки не дает удовлетворительного результата в течение 2 недель, суточная доза может быть увеличена до максимальной - 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях заболевание можно контролировать с начальной дозой 5 мг/кг/сутки. При достижении удовлетворительного результата доза должна быть постепенно снижена и по возможности циклоспорин следует отменить. В случае возникновения рецидива может быть проведен повторный курс лечения циклоспорином.

Лечение нужно отменить пациентам, которые в течение 1 месяца не ответили должным образом на лечение препаратом в дозе 5 мг/кг/сутки.

Опыт, который накоплен по применению циклоспорина в течение длительного лечения атопического дерматита, является недостаточным, поэтому рекомендуемая продолжительность индивидуальных циклов лечения не должна превышать 8 недель.

Инфекции кожи.

Перед началом лечения циклоспорином необходимо пролечить активные инфекции, вызванные вирусом простого герпеса. Однако инфекции, вызваные вирусом простого герпеса, если они возникают во время лечения, не обязательно являются причиной для отмены препарата, если инфекция не тяжелая.

Наличие кожных инфекций, вызванных Staphylococcus aureus, не является абсолютным противопоказанием при лечении циклоспорином, но их нужно лечить с применением соответствующих антибиотиков. Нужно избегать назначения эритромицина перорально, так как это может привести к увеличению концентрации циклоспорина в крови. Если нет альтернативы, необходимо постоянно контролировать уровень циклоспорина в крови, функцию почек и следить за появлением нежелательных эффектов.

Опухоли кожи.

Сообщалось о развитии злокачественных новообразований (особенно кожи) у пациентов, больных псориазом, лечившихся циклоспорином, так же, как и у тех, кто применял обычную иммуносупрессивную терапию. Поэтому перед началом лечения циклоспорином необходимо сделать биопсию поражений кожи, которые не являются типичными для псориаза и могут быть злокачественными или предраковыми. Пациенты, у которых обнаружены злокачественные или предраковые изменения кожи могут применять циклоспорин только после соответствующего курса лечения, и в том случае, если невозможно применить другой потенциально эффективный вид лечения.

Способ применения.

Для достижения оптимальных терапевтических концентраций следует проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови у разных пациентов радиоиммунологическим методом, основанным на использовании моноклональных антител.

Суточную дозу циклоспорина следует разделить на две отдельные дозы, которые нужно принимать в одно и то же время с одинаковым интервалом (утром и вечером).

Циклоспорин принимать внутрь независимо от употребления пищи.

Капсулы следует проглатывать целыми, запивая жидкостью.

Переход с приема других пероральных препаратов на прием циклоспорина.

При переходе с приема других пероральных препаратов, содержащих циклоспорин, на прием препарата Циклоспорин Aлкалоид необходимо контролировать концентрацию циклоспорина в крови пациентов, концентрацию креатинина сыворотки и артериальное давление до перехода. Лечение циклоспорином следует начинать с той же суточной дозы, которая была при предшествующем лечении циклоспорином.

Концентрацию циклоспорина в крови, концентрацию креатинина сыворотки и артериальное давление следует контролировать после 4-7 дней применения препарата. При необходимости дозу циклоспорина следует соответственно корректировать. Следует проводить дополнительный контроль в течение первых 2 месяцев после перехода (например, через 2, 4 и 8 недель) и дозу необходимо соответственно корректировать.

Режим дозирования при нарушении функции почек.

Следует соблюдать особую осторожность при быстром повышении уровня креатинина сыворотки крови (даже в пределах нормы) после начала лечения циклоспорином. В виду возрастания величины сывороточного креатинина или снижения клиренса креатинина, особенно после трансплантации почек, а также возможности развития реакций отторжения дозу подбирать с учетом факторов риска и пользы при полном контроле картины заболевания и обязательном определении уровня циклоспорина в крови.

У пациентов с нефротоксическим синдромом и умеренно нарушенной функцией почек (исходные значения креатинина сыворотки у взрослых < 200 мкмоль/л, у детей

< 140 мкмоль/л) не следует превышать начальную дозу циклоспорина 2,5 мг/кг/сутки. Необходимо проводить тщательный контроль за пациентами.

Режим дозирования при нарушении функции печени.

У пациентов с нарушением функции печени возможно существенное изменение фармакокинетики циклоспорина. В этом случае необходимо постоянно контролировать уровень концентрации циклоспорина в крови и при необходимости проводить корректировку доз.

При псориазе, если уровни печеночных ферментов и билирубина в 2 раза превышают исходные значения, следует отменить прием циклоспорина.

При нефротическом синдроме пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени следует уменьшить начальную дозу циклоспорина на 25-50 %.

Применение при лечении детей.

Проведены клинические исследования с участием детей от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции нуждались в назначении и хорошо переносили более высокие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, которые применяли взрослым. Не рекомендуется применять циклоспорин детям при показаниях, не связанных с трансплантацией, за исключением нефротичного синдрома.

Пациенты пожилого возраста.

При проведении исследований по применению циклоспорина при ревматоидном артрите доля пациентов от 65 лет составляла 17,5 %. После 3-4 месяцев терапии эти пациенты были более склонны к развитию систолической гипертензии и показали повышение уровня креатинина в сыворотке, который превышает значение базовой величины на 50% или больше.

Клинические исследования циклоспорина среди реципиентов трансплантата и пациентов с псориазом не включали достаточного количества участников старше 65 лет, для того, чтобы сделать соответствующие выводы относительно того, отличается ли их ответ от ответа участников младшего возраста. В целом выбор дозы для пациентов пожилого возраста нужно проводить с осторожностью, принимая во внимание более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии.

Лечение обычно следует начинать с применения дозы на нижней границе диапазона доз.

Дети.

Проведены клинические исследования с участием детей от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции нуждались в назначении и хорошо переносили более высокие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, которые применяли взрослым. За исключением лечения нефротичного синдрома, адекватный опыт применения циклоспорина отсутствует; его применение детям в возрасте до 16 лет при показаниях не связанных с трансплантацией, за исключением нефротичного синдрома, не может быть рекомендованным.

Передозировка.

Симптомы. Данные относительно передозировки препарата ограничены. При приеме внутрь циклоспорина в дозе до 10 г (около 150 мг/кг) в большинстве случаев отмечались рвота, сонливость, головная боль, тахикардия. В отдельных случаях наблюдались обратимые нарушения функции почек. Однако при случайной парентеральной передозировке циклоспорина у недоношенных детей в неонатальном периоде сообщали о развитии тяжелых токсических осложнений. Возможно развитие нефротоксичности, которая, вероятно, обратима при отмене препарата.

Лечение. Симптоматическая и поддерживающая терапия.

Препарат можно вывести из организма только при помощи неспецифических мер, включая промывание желудка. Однако активированный уголь устраняет небольшое количество циклоспорина из энтерогепатической циркуляции. В течение первых нескольких часов после приема внутрь препарат можно удалить из организма, вызвав рвоту.

Побочные реакции.

Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина, дозозависимы и обратимы при уменьшении дозы. Спектр побочных эффектов в целом одинаков при различных показаниях, хотя частота и тяжесть побочных эффектов может варьировать. У больных, перенесших трансплантацию, из-за более высокой дозы и большей продолжительности лечения побочные эффекты встречаются чаще и обычно более выражены, чем у больных с другими показаниями.

Резюме профиля безопасности.

К основным нежелательным реакциям, отмеченным в ходе клинических исследований и связанным с применением циклоспорина, относятся нарушения функции почек, тремор, гирсутизм, артериальная гипертензия, диарея, анорексия, тошнота и рвота.

Инфекции и инвазии.

У пациентов, которые получают иммуносупрессивную терапию, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, включающие циклоспорин, возрастает риск развития вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций. Возможно развитие генерализованных и локальных инфекций, а также обострения инфекционных заболеваний, которые были до начала лечения.

Реактивация полиомавирусных инфекций может привести к развитию нефропатии (PVAN), связанной с полиомавирусом, или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Сообщали о серьезных и/или летальных случаях.

Частота возникновения побочных эффектов: очень часто (³1/10), часто (³1/100 до <1/10), нечасто (³1/1000 до <1/100), редко (³1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных).

Были зарегистрированы следующие побочные реакции:

очень часто: инфекции верхних и нижних дыхательных путей, включая бронхиолы, инфекции мочевыводящих путей, цитомегаловирусная инфекция.

Часто: сепсис, герпесная и грибковая инфекции.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенной этиологии (включая кисты и полипы).

У пациентов, которые применяют иммуносупрессивные препараты, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в которые включен циклоспорин, возрастает риск развития лимфом или лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает при увеличении интенсивности и длительности терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.

Были зарегистрированы следующие побочные реакции:

очень часто: папилломы кожи, базальноклеточная и плоскоклеточная карцинома кожи, дерматоз Боуена, лимфопролиферативные заболевания;

часто: себорейный кератоз, меланома.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы.

Часто: лейкопения.

Нечасто: анемия, тромбоцитопения.

Редко: микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром.

Неизвестно*: тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: у некоторых пациентов были зарегистрированы лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования, частота и длительность которых были подобны таковым у пациентов, получающих традиционное иммуносупрессивное лечение.

Редко: нарушение менструального цикла, гинекомастия.

Со стороны обмена веществ и питания.

Очень часто: потеря аппетита, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия.

Часто: анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипергликемия.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: тремор, головная боль.

Часто: парестезии, судороги.

Нечасто: признаки энцефалопатии, включая синдром обратимой задней энцефалопатии, такие как судороги, заторможенность, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, нарушение сна, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия.

Редко: моторная полиневропатия.

Очень редко: отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, вторичный по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии.

Неизвестно*: мигрень.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Очень часто: повышение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: анорексия, тошнота, рвота, дискомфорт и боль в животе, диарея, гиперплазия десен, пептическая язва.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Часто: нарушение функции печени.

Редко: панкреатит.

Неизвестно*: гепатотоксичность и поражение печени, включая холестаз, желтуху, гепатит, печеночную недостаточность, иногда ‒ с летальным исходом.

Со стороны кожи и придатков.

Очень часто: гирсутизм;

Часто: гипертрихоз, акне.

Редко: аллергическая сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: мышечные спазмы, миалгии.

Редко: мышечная слабость, миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Очень часто: нарушение функции почек.

Со стороны организма в целом.

Часто: повышенная утомляемость, пирексия.

Нечасто: отеки, увеличение массы тела.

* Побочные реакции, выявленные во время постмаркетингового наблюдения референтного препарата, для которых частота неизвестна из-за отсутствия точного показателя численности популяции.

Другие нежелательные побочные реакции по данным послерегистрационного наблюдения.

Поступали запрашиваемые и спонтанные сообщения о случаях гепатотоксичности и поражении печени, в том числе холестаза, желтухи, гепатита и печеночной недостаточности у пациентов, принимавших циклоспорин. В большинстве сообщений речь шла о пациентах, которые имели существенные сопутствующие заболевания, основные патологические состояния и другие факторы риска, включая инфекционные осложнения и одновременное лечение препаратами с гепатотоксическим потенциалом. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщали о летальных последствиях.

Острая и хроническая нефротоксичность.

У пациентов, принимающих ингибиторы кальциневрина, включая циклоспорин и схемы лечения, содержащие циклоспорин, повышен риск возникновения острой или хронической нефротоксичности. Данные сообщения поступали при проведении клинических испытаний и при пострегистрационном применении референтного препарата. Были сообщения о нарушениях йонного гемостаза, таких как гиперкалиемия, гипомагнезиемия и гипоурикемия. В некоторых случаях сообщали о возникновении хронических морфологических изменений, таких как артериолярный гиалиноз, тубулярная атрофия, интерстициальный фиброз.

Дети.

Клинические исследования включали детей от 1 года, у которых при применении стандартных доз циклоспорина обнаружен профиль безопасности, подобный таковому у взрослых.

Срок годности. 3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Первичная: по 5 капсул в блистере из фольги алюминиевой.

Вторичная: по 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АЛКАЛОИД АД Скопье /

ALKALOID AD Skopje.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Македония /

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of Macedonia.