ЛАФАКСИН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Лафаксин® XR

(Lafaxine XR)

Склад:

діюча речовина: венлафаксину гідрохлорид;

1 таблетка містить венлафаксину гідрохлорид 84,85 мг або 169, 70 мг, що еквівалентно венлафаксину основі 75 мг або 150;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза 2208, етилцелюлоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний оболонка (етилцелюлози водна дисперсія, дибутилсебацинат, гіпромелоза, макрогол 400, віск карнаубський (тільки для дозування 150 мг).

Лікарська форма. Таблетки пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: білі опуклі таблетки капсулоподібної форми, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

Антидепресанти. Код АТХ NO6A X16.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Механізм антидепресивної дії венлафаксину у людей вважається пов'язаним з його потенціюванням нейротрансмітерної активності в центральній нервовій системі. Доклінічні дослідження показали, що венлафаксин та його основний метаболіт О-десметилвенлафаксин (ОДВ) є інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну. Венлафаксин також слабо інгібує захоплення дофаміну. Венлафаксин та його активний метаболіт скорочують β-адренергічну реактивність після одноразового (прийому однієї дози) і тривалого застосування препарату. Венлафаксин та ОДВ дуже схожі своєю загальною дією на нейротрансмітерне зворотне захоплення та зв'язування з рецепторами.

Венлафаксин практично не має спорідненості з мускариновими, холінергічними, H₁-гістамінергічними та α1-адренергічними рецепторами мозку щурів in vitro. Фармакологічна дія цих рецепторів може бути пов'язана з різноманітними небажаними явищами, які спостерігаються при застосуванні інших антидепресантів, такими як антихолінергічні, седативні та небажані явища з боку серцево-судинної системи.

Венлафаксин не виявляє інгібуючої активності відносно моноаміноксидази (МАО).

У дослідженнях in vitro було виявлено, що венлафаксин практично не має спорідненості з рецепторами, чутливими до опіатів або бензодіазепіну.

Клінічна ефективність та безпека

Великі депресивні епізоди

Ефективність застосування венлафаксину негайного вивільнення для лікування великих депресивних епізодів була доведена у п'яти рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих короткотривалих дослідженнях, які тривали від 4 до 6 тижнів, при застосуванні доз до 375 мг/добу. Ефективність застосування венлафаксину пролонгованого вивільнення для лікування великих депресивних епізодів була встановлена у двох плацебо-контрольованих короткотривалих дослідженнях, які тривали від 8 до 12 тижнів, при застосуванні доз від 75 до 225 мг/добу. У одному більш тривалому дослідженні дорослі амбулаторні пацієнти, у яких спостерігалася відповідь на венлафаксин протягом 8-тижневого відкритого дослідження при застосуванні венлафаксину пролонгованого вивільнення (75, 150 або 225 мг), були рандомізовані у групи для продовження застосування венлафаксину у тій самій дозі або плацебо з періодом спостереження за можливим розвитком рецидиву протягом періоду до 26 тижнів.

У другому більш тривалому дослідженні ефективність венлафаксину для попередження рецидивів депресивних епізодів протягом 12 місяців була встановлена у плацебо-контрольованому подвійному сліпому клінічному дослідженні за участі дорослих амбулаторних пацієнтів з рецидивуючими депресивними епізодами, які мали відповідь на лікування венлафаксином (100-200 мг/добу, при застосуванні 2 рази на день) при попередньому епізоді депресії.

Генералізовані тривожні розлади

Ефективність застосування венлафаксину пролонгованого вивільнення для лікування генералізованих тривожних розладів (ГТР) була встановлена у двох плацебо-контрольованих дослідженнях з фіксованою дозою (75 - 225 мг/добу) тривалістю 8 тижнів, у одному плацебо-контрольованому дослідженні з фіксованою дозою (75 - 225 мг/добу) тривалістю 6 місяців, а також у одному плацебо-контрольованому дослідженні з варіабельною дозою (37,5, 75 та 150 мг/добу) тривалістю 6 місяців у дорослих амбулаторних пацієнтів.

Незважаючи на наявність доказів щодо переваги в порівнянні з плацебо щодо застосування дози 37,5 мг/добу, зазначена доза не була настільки послідовно ефективною, як у більш високі дози.

Соціальні тривожні розлади

Ефективність застосування венлафаксину пролонгованого вивільнення для лікування соціальних тривожних розладів була встановлена у чотирьох подвійних сліпих багатоцентрових плацебо-контрольованих дослідженнях з варіабельною дозою, які проводилися у паралельних групах протягом 12 тижнів, а також у одному подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з фіксованою/варіабельною дозою, яке проводилися у паралельних групах протягом 6 місяців, у дорослих амбулаторних пацієнтів. Пацієнти одержували дози лікарського препарату від 75 до 225 мг/добу. Не було виявлено доказів більшої ефективності препарату у групі застосування дози 150-225 мг/добу у порівнянні з групою застосування дози 75 мг/добу протягом 6 місяців дослідження.

Панічні розлади

Ефективність застосування венлафаксину пролонгованого вивільнення для лікування панічних розладів була встановлена у двох подвійних сліпих багатоцентрових плацебо-контрольованих дослідженнях протягом 12 тижнів у дорослих амбулаторних пацієнтів з панічними розладами, з або без агорафобії. Початкова доза препарату при лікуванні панічних розладів у дослідженнях становила 37,5 мг/добу протягом 7 днів. Після цього пацієнти одержували фіксовані дози 75 або 150 мг/добу у одному дослідженні та 75 або 225 мг/добу у іншому дослідженні. Ефективність була також встановлена у одному довготривалому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні довготривалої безпеки, ефективності та попередження рецидивів, яке проводилося у паралельних групах, у дорослих амбулаторних пацієнтів, які відповіли на лікування у відкритому режимі. Пацієнти продовжували одержувати ту саму дозу венлафаксину пролонгованого вивільнення, яку вони приймали наприкінці відкритої фази (75, 150 або 225 мг).

Фармакокінетика.

Венлафаксин екстенсивно метаболізується, в основному, до активного метаболіту О-десметилвенлафаксину (ОДВ). Середні значення ± СВ для періоду напіввиведення венлафаксину та ОДВ із плазми крові становлять 5±2 години та 11±2 години, відповідно. Рівноважні концентрації венлафаксину та ОДВ досягаються протягом 3 днів перорального багаторазового застосування препарату. Венлафаксин та ОДВ показують лінійну кінетику в рамках діапазону доз від 75 мг до 450 мг/добу.

Абсорбція

Щонайменше 92 % венлафаксину поглинається після застосування однократної пероральної дози венлафаксину негайного вивільнення. Абсолютна біодоступність становить 40–45 %, що пов’язано з пресистемним метаболізмом. Після прийому дози венлафаксину негайного вивільнення максимальні концентрації венлафаксину та ОДВ у плазмі крові спостерігаються через 2 і 3 години відповідно. Після прийому дози венлафаксину пролонгованого вивільнення максимальні концентрації венлафаксину та ОДВ у плазмі крові досягаються протягом 5,5 і 9 годин відповідно. При застосуванні однакових щоденних доз венлафаксину негайного вивільнення або пролонгованого вивільнення, форма дозування пролонгованого вивільнення забезпечує повільнішу швидкість поглинання при однаковому ступені поглинання у порівнянні з таблетками негайного вивільнення. Прийом їжі на біодоступність венлафаксину та ОДВ не впливає.

Розподіл

Венлафаксин та ОДВ при застосуванні препарату в терапевтичних концентраціях мінімально зв'язуються з білками плазми крові людини (27 % і 30 % відповідно). Об’єм розподілу венлафаксину в рівноважному стані становить 4,4±1,6 л/кг після внутрішньовенного введення препарату.

Біотрансформація

Венлафаксин піддається екстенсивному печінковому метаболізму. Дослідження in vitro та in vivo показують, що венлафаксин біотрансформується за участю ферменту CYP2D6 з утворенням свого основного активного метаболіту ОДВ. Дослідження in vitro та in vivo показують, що венлафаксин метаболізується за участю ферменту CYP3A4 з утворенням свого другорядного, менш активного метаболіту N-десметилвенлафаксину. Дослідження in vitro та in vivo показують, що венлафаксин є слабким інгібітором ферменту CYP2D6. Венлафаксин не інгібував ізоферменти CYP1A2, CYP2C9 та CYP3A4.

Виведення

Венлафаксин та його метаболіти в основному виводяться нирками. Приблизно 87 % від дози венлафаксину виводиться із сечею протягом 48 годин у вигляді або венлафаксину в незміненому виді (5 %), некон’югованого ОДВ (29 %), кон’югованого ОДВ (26 %) або інших другорядних неактивних метаболітів (27 %). Середні значення ± СВ кліренсу венлафаксину та ОДВ в рівноважному стані в плазмі крові становлять 1,3±0,6 л/год/кг та 0,4±0,2 л/год/кг відповідно.

Особливі популяції

Вік та стать

Вік та стать пацієнта істотно не впливають на фармакокінетику венлафаксину та ОДВ.

Швидкі/повільні метаболізатори ізоферменту CYP2D6

Концентрації венлафаксину в плазмі крові у повільних метаболізаторів CYP2D6 вищі, ніж у швидких метаболізаторів. Оскільки загальна експозиція (AUC) венлафаксину та ОДВ аналогічна у повільних та швидких метаболізаторів, немає необхідності у різних режимах дозування венлафаксину для цих двох груп пацієнтів.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки класу А за класифікацією Чайлда-П’ю (порушення функції печінки легкого ступеня) та класу В за класифікацією Чайлда-П’ю (порушення функції печінки помірного ступеня) період напіввиведення венлафаксину та ОДВ був подовжений порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Кліренс венлафаксину та ОДВ при пероральному застосуванні препарату був знижений. Відзначався великий ступінь варіабельності цих показників у пацієнтів. Дані щодо застосування препарату пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня обмежені (див. розділ «Спосiб застосування та дози»).

Ниркова недостатність

У пацієнтів, які перебувають на діалізі, період напіввиведення венлафаксину був подовжений приблизно на 180 %, а кліренс скоротився приблизно на 57 % порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, тоді як період напіввиведення ОДВ був подовжений приблизно на 142 %, а кліренс скоротився приблизно на 56 %. Пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня та пацієнтам, яким потрібен гемодіаліз, необхідна корекція дози препарату (див. розділ «Спосiб застосування та дози»).

Клінічні характеристики.

Показання.

· Лікування великих депресивних епізодів.

· Профілактика рецидивів великих депресивних епізодів.

· Лікування генералізованих тривожних розладів.

· Лікування соціального тривожного розладу.

· Лікування панічного розладу, з або без агорафобії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Супутнє лікування незворотними інгібіторами моноамінооксидази (ІМАО) протипоказано через ризик розвитку серотонінового синдрому з такими симптомами, як збудження, тремор та гіпертермія. Прийом венлафаксину не можна розпочинати протягом принаймні 14 днів після припинення лікування незворотними ІМАО.

Лікування венлафаксином необхідно припинити щонайменше за 7 днів до початку терапії незворотними ІМАО (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори моноамінооксидази (ІМАО)

Незворотні неселективні ІМАО

Венлафаксин не можна застосовувати в комбінації з незворотними неселективними ІМАО. Прийом венлафаксину не можна розпочинати протягом принаймні 14 днів після припинення лікування незворотними неселективними ІМАО. Лікування венлафаксином необхідно припинити щонайменше за 7 днів до початку терапії незворотними неселективними ІМАО (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Зворотний селективний інгібітор МАО-А (моклобемід)

Через ризик розвитку серотонінового синдрому не рекомендується комбіноване застосування венлафаксину із зворотними селективними ІМАО, такими як моклобемід. Після завершення лікування зворотним інгібітором МАО може бути застосований більш короткий період відміни препарату (менше ніж 14 днів) до початку лікування венлафаксином. Рекомендується припинити застосування венлафаксину принаймні за 7 днів до початку лікування зворотним ІМАО (див. розділ «Особливості застосування»).

Зворотний неселективний ІМАО (лінезолід)

Антибіотик лінезолід — це слабкий зворотний неселективний ІМАО і його не слід призначати пацієнтам, які отримують венлафаксин (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про розвиток тяжких небажаних реакцій у пацієнтів, які недавно припинили застосування ІМАО та почали лікування венлафаксином, або у яких нещодавно припинили лікування венлафаксином до початку застосування ІМАО. Ці реакції включали тремор, міоклонію, інтенсивне потовиділення, нудоту, блювання, гіперемію, запаморочення та гіпертермію з ознаками, що нагадують злоякісний нейролептичний синдром, судоми та летальний наслідок.

Серотоніновий синдром

Як і при застосуванні інших серотонінергічних засобів, при лікуванні венлафаксином може виникнути серотоніновий синдром — потенційно небезпечний для життя стан, або реакції, подібні до нейролептичного злоякісного синдрому, особливо при одночасному застосуванні інших серотонінергічних засобів (включаючи триптани, СІЗЗС, ІЗЗНС, літій, сибутрамін, трамадол або звіробій звичайний [Hypericum perforatum], фентаніл та його аналоги, трамадол, декстрометорфан, тапентадол, петидин, метадон та пентазоцин) з препаратами, які порушують метаболізм серотоніну (такими як інгібітори МАО, наприклад, метиленовий синій) або з нейролептиками чи іншими антагоністами допаміну (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Якщо є клінічне показання для супутнього застосування венлафаксину з СІЗЗС та ІЗЗНС або агоністом серотонінових рецепторів (триптаном), рекомендується уважне спостереження за пацієнтом, особливо під час початку лікування та при підвищенні дози препарату. Одночасне застосування венлафаксину з попередниками серотоніну (такими як добавки триптофану) не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Активні речовини, що впливають на ЦНС

Ризик застосування венлафаксину в комбінації з іншими речовинами, активними відносно ЦНС, ще не досліджували систематично. Отже, рекомендується дотримуватися обережності при прийомі венлафаксину в комбінації з іншими активними речовинами, що впливають на ЦНС.

Етанол

Не було виявлено, що венлафаксин посилює порушення ментальних та рухових навичок, викликаних дією етанолу. Однак, як і при застосуванні всіх активних речовин, що вливають на ЦНС, пацієнтам слід рекомендувати уникати вживання алкогольних напоїв.

Лікарські засоби, які подовжують інтервал QT

Ризик пролонгації QT та/або розвитку шлуночкової аритмії (наприклад, TdP) підвищується при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами, які подовжують інтервал QT. Сумісного застосування таких лікарських препаратів слід уникати (див. розділ «Особливості застосування»).

До відповідних класів належать:

· протиаритмічні засоби класу Іа та ІІІ (наприклад, хінідин, аміодарон, соталол, дофетилід)

· деякі нейролептики (наприклад, тіоридазин)

деякі макроліди (наприклад, еритроміцин)

· деякі антигістамінні препарати

· деякі антибіотики хінолонового ряду (наприклад, моксифлоксацин)

Перелік лікарських засобів, наведений вище, не є вичерпним, і слід уникати застосування інших відомих окремих лікарських препаратів, які значно подовжують інтервал QT.

Вплив венлафаксину на інші лікарські засоби

Лікарські засоби, які метаболізуються цитохромом P450

Ізоферменти Дослідження in vivo вказують на те, що венлафаксин є відносно слабким інгібітором CYP2D6. Венлафаксин не інгібує CYP3A4 (альпразолам та карбамазепін), CYP1A2 (кофеїн) та CYP2C9 (толбутамід) або CYP2C19 (діазепам) in vivo.

Вплив інших лікарських засобів на венлафаксин

Кетоконазол (інгібітор CYP3A4)

Фармакокінетичне дослідження застосування кетоконазолу у швидких метаболізаторів (ШМ) та повільних метаболізаторів (ПМ) CYP2D6 призвело до підвищення показника AUC венлафаксину (70 % та 21 % у ПМ та ШМ суб'єктів CYP2D6, відповідно) та О-десметилвенлафаксину (33 % та 23 % у ПМ та ШМ суб'єктів CYP2D6, відповідно) після застосування кетоконазолу. Одночасне застосування інгібіторів CYP3A4 (наприклад, атазанавіру, кларитроміцину, індинавіру, ітраконазолу, вориконазолу, позаконазолу, кетоконазолу, нелфінавіру, ритонавіру, саквінавіру, телітроміцину) та венлафаксину може збільшити рівні венлафаксину та О-десметилвенлафаксину. Таким чином, рекомендується дотримуватися обережності, якщо терапія пацієнта включає одночасне застосування інгібітора CYP3A4 і венлафаксину.

Вплив венлафаксину на інші лікарські засоби

Літій. При одночасному застосуванні венлафаксину та літію може розвинутися серотоніновий синдром (див. пункт про серотоніновий синдром)

Діазепам

Венлафаксин не впливає на фармакокінетику та фармакодинаміку діазепаму та його активного метаболіту — десметилдіазепаму. Діазепам, схоже, не впливає на фармакокінетику ні венлафаксину, ні О-десметилвенлафаксину. Невідомо, чи існують фармакокінетичні та/або фармакодинамічні взаємодії з іншими бензодіазепінами.

Іміпрамін

Венлафаксин не впливав на фармакокінетику іміпраміну та 2-ОН-іміпраміну. Спостерігалося дозозалежне збільшення показника AUC 2-ОН-дезипраміну у 2,5–4,5 рази при застосуванні венлафаксину в дозах 75–150 мг один раз на день.

Іміпрамін не впливав на фармакокінетику венлафаксину та О-десметилвенлафаксину. Клінічна значущість цієї взаємодії невідома. При супутньому застосуванні венлафаксину та іміпраміну слід дотримуватися обережності.

Галоперидол

Результати фармакокінетичного дослідження застосування венлафаксину з галоперидолом показали 42 % зменшення загального кліренсу при пероральному прийомі, 70% збільшення показника AUC, 88 % збільшення показника C_max, але період напіввиведення галоперидолу залишився без змін. Це варто враховувати у пацієнтів, які отримують супутнє лікування препаратами галоперидол та венлафаксин. Клінічна значущість цієї взаємодії невідома.

Рисперидон

Венлафаксин збільшував показник AUC рисперидону на 50 %, але істотно не змінював фармакокінетичний профіль загального активного компонента (рисперидон плюс 9-гідроксирисперидон). Клінічна значущість цієї взаємодії невідома.

Метопролол

Одночасне застосування венлафаксину та метопрололу здоровим добровольцям у дослідженні фармакокінетичних взаємодій для обох лікарських засобів призвело до підвищення концентрацій метопрололу в плазмі крові приблизно на 30–40 % без зміни концентрацій в плазмі крові його активного метаболіту — α-гідроксиметопрололу. Клінічна значущість цих даних у пацієнтів з підвищеною чутливістю невідома. Метопролол не змінював фармакокінетичний профіль венлафаксину або його активного метаболіту — О-десметилвенлафаксину. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні венлафаксину та метопрололу.

Індинавір

Дані фармакокінетичного дослідження із застосуванням індинавіру показали 28 % зменшення показника AUC та 36 % зменшення показника C_max індинавіру. Індинавір не впливав на фармакокінетику венлафаксину та О-десметилвенлафаксину. Клінічна значущість цієї взаємодії невідома.

Пероральні контрацептиви

У пост-маркетинговому досвіді застосування препарату випадки ненавмисної вагітності були зареєстровані у осіб, які приймали оральні контрацептиви при лікуванні із застосуванням венлафаксину. Немає чітких доказів, що ці випадки вагітності були наслідком медикаментозної взаємодії з венлафаксином. Дослідження взаємодії з гормональними контрацептивами не проводилися.

Особливості застосування.

Суїцид/суїцидальні думки або клінічне погіршення

Депресію пов’язують з підвищеним ризиком виникнення думок про заподіяння собі каліцтв та про суїцид (суїцидальні прояви). Ризик зберігається до настання істотної ремісії. Оскільки поліпшення протягом перших декількох тижнів лікування або довше може не наступити, пацієнти повинні перебувати під пильним контролем до настання поліпшення. За даними загального клінічного досвіду відомо, що ризик суїциду може збільшитися на ранніх стадіях видужання.

Інші психічні розлади, для лікування яких показаний венлафаксин, також можуть бути пов'язані з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних проявів. Крім того, ці стани можуть супроводжувати великий депресивний розлад. Застережень, яких дотримуються при лікуванні пацієнтів з великим депресивним розладом, необхідно також дотримуватися при лікуванні пацієнтів з іншими психічними розладами.

Пацієнти з суїцидальними проявами в анамнезі або пацієнти, які демонструють значною мірою суїцидальне мислення до початку лікування, як відомо, мають підвищений ризик виникнення суїцидальних думок або спроб суїциду і під час лікування повинні знаходитись під пильним спостереженням. Мета-аналіз плацебо-контрольованих клінічних досліджень застосування антидепресантів у дорослих пацієнтів з порушеннями психіки показав підвищений ризик суїцидальної поведінки при застосуванні антидепресантів у порівнянні з плацебо у пацієнтів віком до 25 років.

Уважне спостереження за пацієнтами, особливо за тими, які належать до групи високого ризику, повинно проводитися разом з медикаментозним лікуванням, особливо на ранній стадії лікування та після зміни дози препарату. Пацієнти (та особи, які здійснюють догляд за пацієнтами) повинні бути попереджені про необхідність виявляти розвиток будь-якого клінічного погіршення, виникнення суїцидальної поведінки або думок та незвичайних змін у поведінці, а також про необхідність звернення за медичною допомогою відразу ж у випадку появи цих симптомів.

Серотоніновий синдром

Як і при застосуванні інших серотонінергічних засобів, при лікуванні венлафаксином може виникнути серотоніновий синдром — потенційно небезпечний для життя стан, або реакції, подібні до нейролептичного злоякісного синдрому, особливо при одночасному застосуванні інших серотонінергічних засобів (включаючи триптани, СІЗЗС, ІЗЗНС, літій, сибутрамін, звіробій звичайний [Hypericum perforatum], фентаніл та його аналоги, трамадол, декстрометорфан, тапентадол, петидин, метадон та пентазоцин) з препаратами, які порушують метаболізм серотоніну (такими як інгібітори МАО, наприклад, метиленовий синій) або з нейролептиками чи іншими антагоністами допаміну (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій»).

Симптоми серотонінового синдрому можуть включати зміни в психічному стані пацієнта (наприклад, збудження, галюцинації, кома), нестабільність вегетативної нервової системи (наприклад, тахікардія, «лабільний» артеріальний тиск, гіпертермія), відхилення з боку нервово-м’язової системи (наприклад, гіперрефлексія, відсутність координації) та/або симптоми з боку травного тракту (наприклад, нудота, блювання, діарея). Серотоніновий синдром в найбільш тяжкій формі може нагадувати НЗС, що включає в себе гіпертермію, ригідність м’язів, нестабільність з боку вегетативної нервової системи з можливими швидкими коливаннями життєвих показників організму і змінами психічного статусу.

Якщо супутнє лікування венлафаксином та іншими препаратами, які можуть вплинути на серотонінергічні та/або дофамінергічні нейромедіаторні системи, клінічно виправдано, у такому випадку рекомендується уважне спостереження за пацієнтами, особливо під час початку лікування та збільшення дози.

Одночасне застосування венлафаксину з попередниками серотоніну (такими як добавки триптофану) не рекомендується.

Вузькокутова глаукома

На фоні прийому венлафаксину може виникнути мідріаз. Рекомендується проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів з підвищеним внутрішньоочним тиском або з підвищеним ризиком розвитку гострої вузькокутової глаукоми (закритокутової глаукоми).

Артеріальний тиск

При застосуванні венлафаксину часто повідомлялося про дозозалежне підвищення артеріального тиску. Після реєстрації лікарського засобу в декількох випадках повідомлялося про появу підвищеного артеріального тиску тяжкого ступеня, що потребувало негайного лікування. Всі пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом медперсоналу щодо розвитку високого артеріального тиску, а до початку лікування необхідно контролювати перебіг вже існуючої артеріальної гіпертензії. Артеріальний тиск слід періодично перевіряти після початку лікування та після підвищення дози препарату. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, чиї фонові захворювання можуть бути спровоковані підвищенням артеріального тиску, наприклад, у пацієнтів з порушеною серцевою функцією.

Частота серцевих скорочень

Підвищення частоти серцевих скорочень може виникнути особливо при застосуванні більш високих доз препарату. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, чиї фонові стани можуть бути спровоковані підвищенням частоти серцевих скорочень.

Хвороба серця та ризик розвитку аритмії

Застосування венлафаксину пацієнтам з недавно перенесеним інфарктом міокарда або з нестабільною хворобою серця в анамнезі не вивчали. Таким чином, цей препарат необхідно з обережністю застосовувати у цих пацієнтів.

Після реєстрації венлафаксину повідомлялося про випадки подовження комплексу QT, Torsade de Pointes (TdP), шлуночкової тахікардії та виникнення серцевої аритмії з летальним наслідком при застосуванні венлафаксину, особливо при його передозуванні, або у пацієнтів з іншими факторами ризику подовження комплексу QT/TdP. Необхідно враховувати відношення ризику та користі до призначення венлафаксину пацієнтам з високим ризиком розвитку серйозної серцевої аритмії або подовження комплексу QT.

Судоми

При лікуванні венлафаксином можуть виникати судоми. Як і при застосуванні всіх антидепресантів, лікування венлафаксином необхідно обережно починати у пацієнтів із наявністю судом в анамнезі; ці пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом. Лікування будь-якого пацієнта, у якого виникають напади, необхідно припинити.

Гіпонатріємія

При застосуванні венлафаксину може розвинутися гіпонатріємія та/або синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНСАГ). Найбільш часто повідомлялося про виникнення цих явищ у зневоднених пацієнтів або у пацієнтів зі зменшеним обсягом міжклітинної рідини. Пацієнти літнього віку, пацієнти, які приймають сечогінні засоби, та пацієнти, у яких в інших випадках відбувається гіповолемія, мають більший ризик розвитку цих явищ.

Аномальна кровотеча

Лікарські засоби, що інгібують зворотне захоплення серотоніну, можуть призвести до зниження функції тромбоцитів. Випадки кровотечі, пов'язані із застосуванням СІЗЗС та ІЗЗНС, варіювалися від від екхімозів, гематом, епістаксису та петехії до шлунково-кишкових та небезпечних для життя крововиливів. У пацієнтів, які приймають венлафаксин, може підвищуватись ризик крововиливів. Як і при застосуванні інших інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, венлафаксин необхідно обережно застосовувати у пацієнтів, схильних до кровотечі, включаючи пацієнтів, які отримують антикоагулянти та інгібітори тромбоцитів.

Рівень холестерину в сироватці крові

Клінічно значуще підвищення рівнів холестерину в сироватці крові було зареєстровано у 5,3 % пацієнтів, які отримували лікування венлафаксином, та у 0,0 % пацієнтів, які отримували плацебо, протягом не менше 3 місяців під час участі в плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях. Під час тривалого лікування слід розглянути необхідність визначення рівня холестерину в сироватці крові.

Супутнє застосування із засобами для схуднення

Безпека та ефективність терапії венлафаксином в комбінації із засобами для схуднення, включаючи фентермін, встановлені не були. Супутнє застосування венлафаксину та засобів для схуднення не рекомендується. Венлафаксин не призначають для схуднення окремо або у комбінації із іншими препаратами.

Манія/гіпоманія

Манія/гіпоманія може виникнути у невеликого відсотка пацієнтів з розладами настрою, які отримували антидепресанти, в тому числі венлафаксин. Як і при застосуванні інших антидепресантів, венлафаксин слід обережно призначати пацієнтам з біполярним розладом в анамнезі або у сімейному анамнезі.

Агресія

Агресія може виникнути у невеликого числа пацієнтів, які отримували антидепресанти, в тому числі венлафаксин. Повідомлялося про появу цього явища після початку лікування, зміни дози препарату та після припинення лікування.

Як і при застосуванні інших антидепресантів, венлафаксин слід обережно призначати пацієнтам з агресією у анамнезі.

Припинення лікування

Після припинення лікування часто виникають симптоми відміни, особливо після раптового припинення лікування (див. розділ «Побiчнi реакцiї»). У клінічних дослідженнях небажані явища при припиненні лікування (поступове зниження дози та після поступового зниження дози) спостерігалися у приблизно 31 % пацієнтів, які одержували лікування із застосуванням венлафаксину, та у 17 % пацієнтів, які одержували плацебо.

Ризик виникнення симптомів відміни може залежати від декількох факторів, включаючи тривалість лікування та дозу препарату, а також швидкість зниження дози. Найчастіше повідомлялося про такі реакції: запаморочення, порушення чутливості (в тому числі парестезія), розлади сну (в тому числі безсоння та глибокий сон), збудження або тривога, нудота та/або блювання, тремор та головний біль. Як правило, ці симптоми мають легкий та середній ступені тяжкості; однак у деяких пацієнтів вони можуть бути тяжкими за інтенсивністю. Зазвичай ці явища виникають протягом перших декількох днів після припинення лікування, але надходили поодинокі повідомлення про виникнення таких симптомів у пацієнтів, які через неуважність пропускали прийом дози препарату.

В цілому, ці симптоми минають самостійно протягом 2 тижнів, хоча у деяких пацієнтів вони можуть тривати довше (2–3 місяці або довше). Отже, під час припинення лікування необхідно поступово знижувати дозу венлафаксину протягом декількох тижнів або місяців, залежно від потреб пацієнта (див. розділ «Спосiб застосування та дози»).

Акатизія/психомоторне збудження

Застосування венлафаксину було пов'язане з розвитком акатизії, що характеризується суб’єктивно неприємним або тривожним збудженням та необхідністю часто рухатися і супроводжувалась нездатністю сидіти або стояти на місці. Це явище більш імовірно відбувається протягом перших декількох тижнів лікування. У пацієнтів, у яких розвиваються ці симптоми, збільшення дози препарату може завдати шкоди здоров'ю.

Сухість у роті

Повідомлялося про випадки виникнення сухості в роті у 10 % пацієнтів, які отримували венлафаксин. Таке явище може збільшити ризик розвитку карієсу, тому слід звернути увагу пацієнтів на важливість дотримання гігієни порожнини рота.

Цукровий діабет

У пацієнтів з цукровим діабетом лікування СІЗЗС або венлафаксином може впливати на глікемічний контроль. Дози інсуліну та/або протидіабетичних лікарських засобів для перорального застосування, можливо, доведеться коригувати.

Взаємодії лікарського засобу та лабораторних досліджень

Повідомлялося про хибно-позитивні результати скринінгових імунологічних досліджень сечі на наявність фенциклідину (ФЦП) та амфетаміну у пацієнтів, які приймали венлафаксин. Це відбувається у зв'язку з недостатньою специфічністю скринінгових досліджень. Хибно-позитивні результати досліджень можна очікувати протягом кількох днів після прининення терапії із застосуванням венлафаксину. За допомогою підтверджувальних досліджень, таких як газова хроматографія/мас-спектрометрія, можна розрізнити венлафаксин від ФЦП та амфетаміну.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Відповідних даних щодо застосування венлафаксину у вагітних жінок немає.

Дослідження у тварин показали репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Венлафаксин слід призначати вагітним жінкам тільки якщо очікувана користь переважує можливий ризик.

Як і при застосуванні інших інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС/ІЗЗНС), у новонароджених дітей можуть виникнути симптоми відміни препарату, якщо венлафаксин застосовувався перед або незадовго до народження дитини. У деяких новонароджених дітей, які зазнавали впливу венлафаксину в кінці третього триместру, розвилися ускладнення, що потребували парентерального харчування, допоміжної штучної вентиляції легенів або тривалої госпіталізації. Такі ускладнення можуть виникнути відразу ж після народження дитини.

Епідеміологічні дані показали, що застосування СІЗЗС під час вагітності, особливо на пізніх термінах вагітності, може збільшити ризик розвитку персистуючої легеневої гіпертензії у новонароджених (ПЛГН). Хоча дослідження з вивчення зв'язку ПЛГН із застосуванням ІЗЗНС не проводилися, цей потенційний ризик при застосуванні венлафаксину виключати не можна, з урахуванням відповідного механізму дії (інгібування зворотного захоплення серотоніну).

У новонароджених дітей можуть спостерігатися наступні симптоми, якщо мати дитини застосовувала СІЗЗС/ІЗЗНС на пізніх термінах вагітності: дратівливість, тремор, гіпотензія, наполегливий плач та труднощі під час смоктання або труднощі із засинанням. Ці симптоми можуть виникнути на фоні серотонінергічних ефектів або симптомів впливу препарату. В більшості випадків ці ускладнення спостерігаються відразу або протягом 24 годин після пологів.

Годування груддю

Венлафаксин та його активний метаболіт О-десметилвенлафаксин виділяється в грудне молоко. У постмаркетинговий період застосування препарату повідомлялося про те, що у немовлят, які перебували на грудному вигодовуванні, спостерігалися плач, дратівливість та порушення сну. Симптоми, що узгоджувалися з припиненням застосування венлафаксину, також були зареєстровані після припинення годування груддю. Ризик для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, виключати не можна. Отже, рішення припинити/продовжити грудне вигодовування дитини або продовжити/припинити лікування препаратом Лафаксин® XR слід приймати, оцінивши користь від грудного вигодовування для дитини та користь від лікування препаратом Лафаксин® XR для жінки.

Репродуктивна функція

Зниження фертильності спостерігалось в дослідженні, в якому як самці, так і самиці щурів зазнавали впливу О-десметилвенлафаксину. Значення цього результату дослідження щодо застосування препарату у людини невідоме.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Будь-який психоактивний лікарський засіб може погіршити судження, мислення та рухові навички. Таким чином, пацієнтів, які отримують венлафаксин, необхідно попередити, про вплив препарату на керування автотранспортом та роботу з механізмами.

Спосiб застосування та дози.

Дози

Великі депресивні епізоди

Рекомендована початкова доза венлафаксину пролонгованого вивільнення становить 75 мг один раз на добу. У пацієнтів, які не відповідають на застосування початкової дози 75 мг/добу, можна розглядати збільшення дози до максимальної, яка становить 375 мг/добу. Дозу можна збільшувати з інтервалами в 2 тижні або більше. У разі клінічної необхідності у зв'язку з тяжкістю симптомів підвищення дози можна проводити частіше, але не раніше ніж через 4 дні.

Через ризик розвитку дозозалежних небажаних ефектів, дозу необхідно підвищувати тільки після проведення клінічної оцінки (див. розділ «Особливості застосування»). Необхідно підтримувати найнижчу ефективну дозу.

Пацієнти повинні отримувати лікування протягом достатнього часу, як правило декілька місяців або довше. Лікування необхідно регулярно переглядати в кожному конкретному випадку. Більш тривале лікування також може бути доцільним для профілактики рецидивів великих депресивних епізодів (ВДЕ). У більшості випадків рекомендована доза для профілактики рецидивів ВДЕ така сама, як і доза, що застосовується під час лікування поточного епізоду.

Антидепресанти слід продовжувати застосовувати протягом не менше шести місяців після настання ремісії.

Генералізовані тривожні розлади

Рекомендована початкова доза венлафаксину пролонгованого вивільнення становить 75 мг один раз на добу. У пацієнтів, які не відповідають на застосування початкової дози 75 мг/добу, можна розглядати збільшення дози до максимальної, яка становить 225 мг/добу. Дозу можна збільшувати з інтервалами в 2 тижні або більше.

Через ризик розвитку дозозалежних небажаних ефектів, дозу необхідно підвищувати тільки після проведення клінічної оцінки (див. розділ «Особливості застосування»). Необхідно підтримувати найнижчу ефективну дозу.

Пацієнти повинні отримувати лікування протягом достатнього часу, як правило декілька місяців або довше. Лікування необхідно регулярно переглядати в кожному конкретному випадку.

Соціальні тривожні розлади

Рекомендована доза венлафаксину пролонгованого вивільнення становить 75 мг один раз на добу. Доказів додаткових переваг при застосуванні більш високих доз немає. Однак для окремих пацієнтів, які не відповідають на застосування початкової дози 75 мг/добу, можна розглядати збільшення дози до максимальної, яка становить 225 мг/добу. Дозу можна збільшувати з інтервалами в 2 тижні або більше.

Через ризик розвитку дозозалежних небажаних ефектів, дозу необхідно підвищувати тільки після проведення клінічної оцінки (див. розділ «Особливості застосування»). Необхідно підтримувати найнижчу ефективну дозу.

Пацієнти повинні отримувати лікування протягом достатнього часу, як правило декілька місяців або довше. Лікування необхідно регулярно переглядати в кожному конкретному випадку.

Панічні розлади

Рекомендоване застосування дози 37,5 мг/добу венлафаксину пролонгованого вивільнення протягом 7 днів. Після цього дозу слід збільшити до 75 мг/добу. У пацієнтів, які не відповідають на застосування дози 75 мг/добу, можна розглядати збільшення дози до максимальної, яка становить 225 мг/добу. Дозу можна збільшувати з інтервалами в 2 тижні або більше.

Через ризик розвитку дозозалежних небажаних ефектів, дозу необхідно підвищувати тільки після проведення клінічної оцінки (див. розділ «Особливості застосування»). Необхідно підтримувати найнижчу ефективну дозу.

Пацієнти повинні отримувати лікування протягом достатнього часу, як правило декілька місяців або довше. Лікування необхідно регулярно переглядати в кожному конкретному випадку.

Пацієнти похилого віку

Немає необхідності в спеціальному коригуванні дози венлафаксину на підставі тільки віку пацієнта. Проте слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів похилого віку (наприклад, через можливе порушення функції нирок, можливість зміни чутливості до нейромедіаторів та схильність до розвитку цих явищ з віком). Необхідно завжди застосовувати найнижчу ефективну дозу препарату, а в разі необхідності збільшення дози препарату пацієнти повинні проходити ретельний контроль.

Діти

Венлафаксин не слід застосовувати для лікування дітей та підлітків.

У контрольованих клінічних дослідженнях за участі дітей та підлітків з великими депресивними розладами не була доведена ефективність і доцільність застосування венлафаксину у цих пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування» та «Побiчнi реакцiї»).

Ефективність та безпека застосування венлафаксину для інших показань у дітей та підлітків віком до 18 років не були встановлені.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості, в цілому, необхідно розглядати можливість 50 % зниження дози препарату. Проте через інтеріндивідуальну мінливість показників кліренсу у пацієнтів бажано індивідуально підходити до підбору дози препарату.

Існують обмежені дані щодо пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня. Рекомендується дотримуватися обережності та слід розглянути можливість зниження дози препарату більше ніж на 50 %. При лікуванні пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня необхідно оцінити потенційну користь і ризик застосування препарату.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Хоча немає необхідності змінювати дозування для пацієнтів зі швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) 30–70 мл/хв, при призначенні препарату рекомендується дотримуватися обережності. Для пацієнтів, які потребують проведення гемодіалізу, та для пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (ШКФ < 30 мл/хв) дозу необхідно зменшити на 50 %. Через варіабельність показників кліренсу у цих пацієнтів бажано індивідуально підходити до підбору дози препарату.

Симптоми відміни венлафаксину

Варто уникати раптового припинення застосування препарату. При припиненні лікування венлафаксином дозу необхідно поступово знижувати протягом принаймні 1–2 тижнів, щоб знизити ризик розвитку реакцій відміни (див. розділи «Особливості застосування» та «Побiчнi реакцiї»). У випадку розвитку нестерпних симптомів, що з’являються після зниження дози препарату або в результаті припинення лікування, можна поновити застосування раніше призначеної дози.

Згодом лікар може продовжити зменшувати дозу, але більш поступово.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Венлафаксин пролонгованого вивільнення рекомендується приймати з їжею приблизно в той самий час кожного дня. Таблетки необхідно ковтати цілими, запиваючи водою. Їх не можна ділити, роздавлювати, розжовувати або розчиняти.

Пацієнти, які отримували лікування венлафаксином у таблетках негайного вивільнення, можуть перейти на прийом венлафаксину в таблетках пролонгованого вивільнення в максимально еквівалентній добовій дозі. Наприклад, прийом таблеток венлафаксину негайного вивільнення в дозі 37,5 мг два рази на добу можна замінити на прийом таблеток венлафаксину пролонгованого вивільнення в дозі 75 мг один раз на добу. Може знадобитися індивідуальне коригування дози препарату.

Діти

Лафаксин® XR не слід застосовувати для лікування дітей та підлітків віком до 18 років. Суїцидальна поведінка (суїцидальні думки або спроби суїциду) та ворожість (головним чином агресія, опозиційна поведінка та злість) частіше спостерігалися у клінічних дослідженнях серед дітей та підлітків, які одержували лікування антидепресантами у порівнянні з тими, хто одержував плацебо. Якщо, у зв'язку із клінічною необхідністю, все одно приймається рішення про проведення лікування, пацієнти повинні проходити ретельний контроль щодо розвитку суїцидальних симптомів. Окрім того, бракує даних довгострокових досліджень щодо безпеки застосування препарату у дітей та підлітків стосовно росту, дозрівання та когнітивного і поведінкового розвитку.

Передозування.

Після реєстрації венлафаксину повідомлялося про передозування головним чином у поєднанні з алкоголем та/або іншими лікарськими препаратами. Найчастіше повідомлялося про такі явища передозування, як тахікардія, зміна рівня свідомості (від сонливості до коми), мідріаз, судоми та блювання. Інші явища, про які повідомлялося, включають зміни показників на електрокардіограмі (наприклад, подовження інтервалу QT, блокада ніжок пучка Гіса, подовження QRS на ЕКГ), шлуночкову тахікардію, брадикардію, артеріальну гіпотензію, вертиго, а також смерть.

У опублікованих ретроспективних дослідженнях повідомлялося, що передозування венлафаксину може бути пов'язаним з підвищеним ризиком летальних наслідків у порівнянні з тим, що спостерігається при застосуванні антидепресантними препаратами СІЗЗС, але цей ризик є нижчим у порівнянні з трициклічними антидепресантами.

Дані епідеміологічних досліджень показали, що у пацієнтів, які одержували лікування із застосуванням венлафаксину, профіль факторів ризику суїциду є більш обтяженим у порівнянні з пацієнтами, які одержували СІЗЗС. Ступінь зв'язку виявленого підвищеного ризику летальних наслідків та токсичності венлафаксину при передозування на відміну від деяких характеристик пацієнтів, які одержували венлафаксин, лишається незрозумілим. Призначення венлафаксину слід проводити у найменшій кількості лікарського препарату відповідно до належного контролю пацієнта з метою зменшення ризику передозування.

Рекомендоване лікування

Рекомендується проводити загальні підтримувальні та симптоматичні заходи; необхідно контролювати серцевий ритм та основні показники життєво важливих функцій. При наявності ризику аспірації викликати блювання не рекомендується. Може бути призначено промивання шлунка безпосередньо після прийому препарату або у пацієнтів з проявом симптомів. Прийом активованого вугілля також може обмежити абсорбцію активної речовини. Малоймовірно, що форсований діурез, діаліз, гемоперфузія та обмінне переливання крові принесуть користь пацієнту. Спеціальні антидоти венлафаксину невідомі.

Побiчнi реакцiї.

Короткий опис профілю безпеки

Найбільш часто (>1/10) небажаними реакціями, про які повідомлялось, були: нудота, сухість у роті, головний біль та інтенсивне потовиділення (включаючи нічне потіння).

Перелік небажаних явищ

Небажані явища наведені нижче відповідно до класу систем органів, частотою виникнення та у порядку зниження тяжкості в межах кожної частотної категорії.

Частота виникнення визначається наступним чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна визначити за наявними даними).

*Небажані явища, які були ідентифіковані протягом пост-маркетингового застосування препарату

a Про випадки виникнення суїцидального мислення та суїцидальної поведінки повідомлялося під час лікування венлафаксином або невдовзі після припинення лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

b Див. розділ «Особливості застосування».

c В об'єднаних результатах клінічних досліджень частота виникнення головного болю під час лікування венлафаксином та плацебо була схожою.

Припинення лікування

Припинення лікування венлафаксином (особливо раптове) часто призводить до виникнення симптомів відміни. Найчастіше повідомлялося про такі реакції: запаморочення, порушення чутливості (в тому числі парестезія), розлади сну (в тому числі безсоння та глибокий сон), збудження або тривога, нудота та/або блювання, тремор, вертиго, головний біль та грипоподібний синдром. Зазвичай ці явища були легкого чи помірного ступеня інтенсивності та минали самостійно; однак у деяких пацієнтів вони могли бути тяжкими та/або тривалими. Отже, якщо немає необхідності в подальшому лікуванні венлафаксином, рекомендується проводити поступове припинення лікування, знижуючи дозу препарату поступово (див. розділи «Спосiб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Діти

Загалом профіль небажаних реакцій венлафаксину (у плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях) у дітей та підлітків (віком від 6 до 17 років) був аналогічний тому, що спостерігався у дорослих. Як і у дорослих, спостерігалося зниження апетиту, схуднення, підвищення кров'яного тиску та підвищення рівнів холестерину в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях за участі дітей спостерігалася така небажана реакція як суїцидальне мислення. Також частіше повідомлялося про ворожість та, особливо при великих депресивних розладах, про заподіяння собі шкоди.

У пацієнтів дитячого віку зокрема спостерігалися такі небажані реакції: біль у животі, збудження, диспепсія, екхімоз, епістаксис та міалгія.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері з календарною шкалою, по 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептором.

Виробник.

Дексель Лтд.

Dexcel Ltd.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вул. Дексель, 1, Ор Аківа 3060000, Ізраїль

1 Dexcel St., Or Akiva 3060000, Israel

У разі виникнення побічних ефектів та запитань щодо безпеки застосування лікарського засобу просимо звертатися до відділу фармаконагляду ТОВ «Фарма Старт» за адресою:

бул. Івана Лепсе, 8, м. Київ, 03124, тел/факс:+38 044 281 2333.